КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СЕМЕЙНОГО СЛУЧАЯ СИНДРОМА NAIL-PATELLA

Полный текст

Введение Синдром nail-patella (ногтей-надколенника) или остеоониходисплазия (болезнь Фонга) - редкое аутосомно-доминантное заболевание мезенхимальных тканей, связанное с мутацией гена LMX1B, характеризующееся аномалиями костей, суставов, ногтей и почек. Заболевание встречается с частотой 1:50000 [1, 3]. Генетическая основа этого синдрома приводит к значительной вариабельности клинических проявлений, в связи с чем синдром может оставаться нераспознанным на протяжении многих поколений. Системные проявления заболевания могут маскироваться под другие заболевания и, как следствие, приводить к неправильной терапии. В литературе имеются лишь единичные сведения о данном заболевании, особенностях его течения и диагностики [2]. Проявления данного синдрома весьма неоднородны и индивидуальны [4, 5].Как правило, присутствует двусторонняя гипоплазия или отсутствие надколенников, подвывих головки лучевой кости в локтевых суставах, двусторонние добавочные подвздошные ости, отмечается недоразвитие или отсутствие ногтевых пластин. Синдром может сочетаться с почечной дисфункцией. Отмечается протеинурия, гематурия за счет отложения в клубочках IgM. Данные проявления сопровождаются артериальной гипертензией. У 30% заболевание приводит к возникновению терминальной почечной недостаточности. Также в иностранной литературе имеются указания на сочетание данного заболевания с глазной (открытоугольная глаукома), неврологической патологией, нарушением функций желудочно-кишечного тракта [6, 7]. Наличие сопутствующих проявлений со стороны мочевыделительной, мышечно-костной, гастро-интестинальной системы, глаз требует особого внимания со стороны специалистов различного профиля с целью профилактики и своевременной коррекции тяжелых осложнений. Таким образом, клиническое наблюдение за особенностями течения синдрома nail-patella у ребенка является весьма актуальным. Целью настоящей работы являлся анализ особенностей течения синдрома nail-patella у ребенка 4-х лет, принципов диагностики, оценки генеалогического анамнеза. Результаты Приводим клиническое наблюдение синдрома ногтя-надколенника (семейный случай) аутосомно-доминантный тип наследования, молекулярно-генетически подтвержденный (патогенный вариант с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B 5 экзон у девочки 4 лет. Ребенок находился на обследовании и лечении в Санкт-Петербургском государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Детская городская больница №22». В условиях стационара проводилось комплексное клинико-лабораторное исследование, оценка соматического, неврологического статусов, электронейромиографии, миографии, рентгенографии локтевых и коленных суставов. Проводилась подробная оценка генеалогического анамнеза с выявлением особенностей течения синдрома в каждом конкретном случае. Девочка поступила на обследование и лечение с жалобами на невозможность подниматься по лестнице и спускаться, встает только из положения сидя на полу, используя приемы Говерса, мышечную слабость ног и рук, моторную неловкость, затруднения при рисовании, ограничение разгибания в локтях с 2х сторон с рождения больше слева, не правильная форма постановка стоп, более выражено справа, ходьбу с быстрым утомлением на широко расставленные ноги, запоры, неправильную форму черепа. Наследственность отягощена по линии матери (старший брат, двоюродный брат, дедушка имеют подтвержденную мутацию с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B. У всех носителей мутации отмечаются аплазия надколенника, гипоплазия головок локтевой и плечевой костей со снижением мышечной силы в конечностях различной степени выраженности (табл. 1 , рис. 1, рис. 2). Рис. 1. Ониходисплазия, гипоплазия головок локтевых костей у брата девочки с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B Рис. 2. А - Ониходисплазия, Б, В - гипоплазия головок локтевых костей у двоюродного брата девочки по материнской линии, гипоплазия головок локтевых костей у деда девочки по материнской линии с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B Известно, что девочка родилась от 6 беременности, 3 родов. Роды путем кесарева сечения на 42 неделе беременности, с массой тела 2440 гр., ростом 48 см. Перинатальный период без особенностей. Моторное развитие происходило с задержкой. Голову стала держать с 3,5 месяца, самостоятельно садиться с 11 месяцев, ходьба с 1 года 3,5 месяцев, не прыгает, ходьба по лестнице с поддержкой с 2,5 лет. Девочка с раннего возраста наблюдалась у невролога по месту жительства с диагнозом последствия перинатального поражения головного мозга в связи с задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, слабостью. Неоднократно проходила обследование и лечение в условиях стационара с подозрением на множественные пороки развития. Наблюдалось периодические транзиторные подъемы уровня КФК. При выполнении электромиографии диагностировались признаки миопатии. В 2021 году путем прямого секвенирования по Сенгеру был выявлен патогенный вариант с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B, был выставлен диагноз синдром nail-patella с миопатическим компонентом. При этом изменений со стороны мочевыделительной системы выявлено не было, общий анализ мочи на протяжении всего периода наблюдений- без патологии. Таблица 1. Вариабельность клинических данных при семейной форме болезни Фонга Клинические признаки Девочка, 4 лет Родной брат, 13 лет Мать, 41 год Дедушка, 69 лет Двоюродный брат, 22 года Ониходисплазия 1 пальцы обеих рук 1 и 2 пальцы обеих рук 1 пальцы обеих рук - + Аплазия надколенника + + + + + Сгибательная контрактура локтевого сустава С рождения С 14 лет С 14 лет С рождения С 14 лет Гипоплазия головок локтевой и лучевой костей + + + + + Нефропатия - - - - - Мышечная сила Снижена до 3-х баллов в разгибателях конечностей, до 4-х баллов в сгибателях Снижена до 4-х баллов в разгибателях конечностей Незначитель-ная общая слабость мышц Незначитель-ная общая слабость мышц Незначитель-ная общая слабость мышц Открытоугольная глаукома - - - - - Склонность к запорам + + + + + В соматическом статусе обращало на себя внимание: неправильная форма черепа. Нарушение дерматоглифики ладоней. Умеренная гепатомегалия. Тазовые функции контролировала, отмечалась задержка стула до 4-х дней. В неврологическом статусе: походка с патологической установкой стоп - на носочках и разворотом правой стопы (ротация наружу в тазобедренном суставе). Контрактуры локтевых суставов. Из положения сидя на полу встает, используя приемы Говерса. Сила мышц в ногах снижена до 3 баллов, хуже дистально, больше в разгибателях более выражено справа. Ограничено разгибание в локтевых суставах (контрактуры). Ходьба на пятках невозможна. Может ходить, опираясь на полную стопу правильно, но быстро устает. Прыжки на 2-х ногах затруднены, на 1 ноге невозможны. Мелкая моторика рук неловкая, слабость разгибателей (до 3 баллов). Ониходистрофия 1 пальцев. Мышечный тонус значительно снижен акцент дистально больше ноги S=D, Глубокие рефлексы S=D вызываются резко снижены, истощаемы (рис. 3, 4). На УЗИ коленных суставов - эхоструктура надколенников не определяется, при рентгенографии коленных суставов ядра окостенения надколенника не визуализируются; плечевых и локтевых суставов- гипоплазия головок локтевой и плечевой костей. УЗИ сердца - признаки кардиомиопатии. УЗИ брюшной полости- умеренные признаки гепатомегалии. УЗИ почек - без патологических изменений, общий анализ мочи - норма. В биохимическом анализе крови отмечался подъем уровня КФК в 2 раза. Эндокринной патологии не выявлено. При выполнении электронейромиографии скоростные показатели по двигательным и чувствительным волокнам в пределах возрастной нормы. При выполнении электромиографии был выявлен миопатический паттерн. Таким образом, у девочки было диагностировано редкое генетическое заболевание синдром nail-patella, семейная форма. Заболевание наследовалось по линии матери. У родственников первой и второй линии со стороны матери отмечался дефект с.767С>А (р.Thr256Lys) в гетерозиготном состоянии в гене LMX1B. Все родственники проходили детальное обследование в связи с наличием мутантного гена, патологии со стороны моче-выделительной системы выявлено не было, отмечались только признаки патологии опорно-двигательного аппарата, не нарушающие повседневную активность и не влияющие на качество жизни. Рис. 3. Контрактуры локтевых суставов с ограничением разгибания у девочки Рис .4. Патологическая установка стоп, отсутствие надколенников у девочки Моторное развитие у всех родственников происходило без особенностей. Однако, у девочки заболевание имело наибольшую манифестность, в связи с ассоциированием его с синдромом диффузной мышечной слабости, развитием контрактур, задержкой формирования моторных навыков. Важно отметить, что пациенты, имеющие данный синдром нуждаются в динамическом наблюдении врача нефролога, с регулярной оценкой состояния почек, выявления возможной протеинурии, почечной артериальной гипертензии. По данным литературы, имеются данные, что протеинурия может дебютировать в более позднем, как правило, юношеском возрасте. Важно динамическое наблюдение офтальмолога с динамической оценкой внутриглазного давления. Обсуждение семейного клинического случая Патофизиологической основой данного заболевания является белок LMX1B, который участвует в правильном эмбриологическом развитии. За правильное развитие роговицы, глубину передней камеры глаза, точную миграцию моторных аксонов, строение подоцитов (без щелевых диафрагм) и гломерул (без эндотелиальных пенетраций) отвечает LMX1B [8]. Этим можно объяснить развитие множественных аномалий при данном синдроме. По-видимому, именно дисфункция данного белка приводит к неправильной эмбриональной закладке и дальнейшему развитию моторных нейронов и, как следствие, появлению выраженных клинических проявлений гипотонии, задержке моторного развития, моторной неловкости, нарушению тонких дифференцированных двигательных актов, чувствительными и двигательными нарушениями различной степени выраженности [13]. В иностранной литературе имеются единичные наблюдения сочетания данного заболевания с гепатопатией, ранним развитием тяжелой сердечной недостаточности диффузной мышечной слабости. Ufuk ö. Mete et al. (1992) рассматривают данное заболевание как системное с нарушением обмена веществ [14]. Таким образом, в нашем клиническом наблюдении семейного случая аутосомно-доминантного заболевания болезни Фонга наибольшая манифестность клинических проявлений была выявлена у девочки 4-х лет. В данном случае целесообразно рекомендовать динамическое наблюдение у невролога, офтальмолога, кардиолога, ортопеда, нефролога, педиатра для профилактики возникновения и прогрессирования тяжелых мультисистемных осложнений. Динамический контроль КФК, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ежегодная электромиография, общий анализ мочи. Рекомендована биопсия мышц с последующим гистологическим исследованием. Заключение Представленный нами клинический случай имеет большое значение для специалистов различного профиля, так как описано редкое сочетание ортопедической патологии с системными проявлениями, развитием миопатического синдрома. Пациенты с синдромом nail-patella имеют множественные отклонения от нормы, что может затруднять понимание этиологии различных клинических проявлений их состояния. По-видимому, для наибольшей результативности проводимых реабилитационных мероприятий важно использовать мультидисциплинарный подход. Обязательно должно рекомендоваться генетическое консультирование всем пациентам с подозрением на данный синдром, важен скрининг серьезных осложнений. В алгоритм обследования пациентов с подтвержденным диагнозом должны быть включены осмотр невролога, офтальмолога, кардиолога, ортопеда, нефролога, педиатра, с выполнением УЗИ почек, брюшной полости, сердца, динамическое выполнение биохимического анализа крови, общего анализа мочи.

Об авторах

Юлия Александровна Колчева

Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации им. Г.А. Альбрехта

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии ФГБУ «Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации имени им. Г.А. Альбрехта» Россия, 195067, Санкт-Петербург, ул. Бестужевская, 50

Надежда Владимировна Лебедева

Санкт-Петербургская государственная детская клиническая больница №22

Email: email@example.com
врач-невролог Санкт-Петербургской государственной детской клинической больницы №22 Россия, 196657, Санкт-Петербург, Колпино, Заводской пр., 1

Анастасия Олеговна Аринкина

Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации им. Г.А. Альбрехта

Email: email@example.com
клинический ординатор кафедры педиатрии ФГБУ «Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации имени им. Г.А. Альбрехта» Россия, 195067, Санкт-Петербург, ул. Бестужевская, 50

Татьяна Александровна Евсюкова

Санкт-Петербургская государственная детская клиническая больница №22

Email: email@example.com
врач-невролог Санкт-Петербургской государственной детской клинической больницы №22 Россия, 196657, Санкт-Петербург, Колпино, Заводской пр., 1

Андрей Викторович Адрианов

Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации им. Г.А. Альбрехта

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой педиатрии ФГБУ «Федеральный научно-образовательный центр медико-социальной экспертизы и реабилитации имени им. Г.А. Альбрехта» Россия, 195067, Санкт-Петербург, ул. Бестужевская, 50

Список литературы

Дополнительные файлы