ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ЧАСТЬ 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МИШЕНИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ)

Полный текст

Введение В патогенезе многих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) имеет место гипоксия клеток головного мозга, что в свою очередь часто связано с ишемическим поражением. Ишемия/гипоксия вызывает функциональные и структурные изменения в тканях мозга с различными клиническими проявлениями и нередко приводит к гибели нейронов [2, 17, 43, 66]. Проблема острой и хронической цереброваскулярной недостаточности остается актуальной во всем мире в связи с высокими показателями заболеваемости, смертности и инвалидизации. В РФ ежегодно развивается около 500 000 новых случаев острых нарушений мозгового кровообращения, из которых 80% составляет ишемический инсульт, в остром его периоде летальность достигает 35%, а в течение года - 50% [2]. На протяжении последних десятилетий ученые активно изучают патофизиологические механизмы и патохимические реакции, развивающиеся в головном мозге в условиях недостаточного кровоснабжения, и возможность защиты нервных клеток от воздействия ишемии [8, 13, 15, 25, 39]. Благодаря научным исследованиям, подходы к фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения периодически меняются. Нередко из-за низкой терапевтической эффективности при длительных клинических наблюдениях высказываются сомнения в целесообразности применения целых фармакотерапевтических групп препаратов. Так, эксперты ВОЗ, оценив эффективность различных фармакотерапевтических воздействий при ишемических поражениях мозга, признали недоказанной эффективность таких препаратов как стероидные гормоны, антиагреганты и антикоагулянты, вазоактивные препараты, ноотропы, барбитураты и некоторых других [50]. В результате многочисленных исследований и клинических наблюдений в настоящее время считается, что стратегическими направлениями специфической терапии ишемического инсульта являются системный тромболизис с реперфузией и нейропротекция [2, 49]. Для нейропротекции предлагаются различные подходы, включая гипотермию, ишемическое и фармакологическое прекондиционирование [11, 12]. Однако больше всего исследований посвящено изучению фармакологических соединений в качестве нейропротекторов [6, 14, 33, 45]. Нейропротекторная активность выявлена у большого количества лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп [4, 9, 10, 21, 40]. Таким образом, несмотря на скептическое отношение ряда ученых к возможностям фармакологической нейропротекции, сегодня эти вопросы перестали быть чисто теоретической концепцией, получили научно-экспериментальное обоснование и возможность клинического применения фармакологических средств в качестве нейропротекторов. Нейропротекторами называют лекарственные препараты, применение которых способствует выживаемости нейронов в условиях различных неблагоприятных воздействий (ишемия, гипоксия, травма, интоксикация и др.). В связи с наличием таких свойств нейропротекторы рекомендуются к применению при первичных церебральных заболеваниях и неврологических осложнениях соматических болезней. Нейропротекторные препараты, используемые сегодня в клинической практике, как правило, хорошо переносятся и отличаются безопасностью [4, 5, 7]. Однако доказательную базу эффективности большинства лекарственных средств с нейропротекторной активностью составляют, преимущественно, экспериментальные данные. Согласно научным исследованиям, эффективность фармакологической нейропретекции может различаться в зависимости от методических подходов и условий ее проведения. Нередко регистрируются существенные различия в эффективности нейропротекторов по результатам экспериментальных исследований и результатам клинического применения. Довольно часто успешные экспериментальные исследования потенциальных нейропротекторов не находят своего подтверждения в клинических условиях [47]. В связи с этим, следует отметить, что для многих нейропротекторных препаратов отсутствуют убедительные доказательства терапевтической эффективности при попытке экстраполировать результаты экспериментальных исследований на клиническую практику. Цель исследования - оценка эффективности фармакологической нейропротекции и перспектив ее клинического применения при ишемических поражениях головного мозга. В первой части работы проведен анализ возможных мишеней для успешной фармакологической нейропротекции при цереброваскулярной недостаточности. Физиологические механизмы нейропротекции Под нейропротекцией (церебропротекцией) понимают комплекс механизмов, препятствующих повреждающему действию различных экзогенных и эндогенных факторов на нервную клетку. Физиологические (эндогенные) механизмы нейропротекции генетически детерминированы и работают в постоянном режиме, обеспечивая адекватную функцию ЦНС в различных условиях обитания организма. Механизмы нейропротекции в естественных условиях (физиологическая нейропротекция) реализуются путем индукции ряда физиологических процессов и биохимических реакций, повышающих устойчивость нейронов к неблагоприятным факторам [29, 31, 32, 35]. С механизмами физиологической нейропротекции во многом связаны такие процессы в ЦНС как нейропластичность и нейротрофика. Нейропластичность - процесс постоянной структурной и функциональной перестройки (трансформации) нейрональных сетей в случае естественного или патологического повреждения, выражающийся в образовании новых синапсов, изменении синаптической передачи и других изменений, адаптирующий нервную клетку к новым функциональным условиям [57]. Нейротрофика - естественный физиологический процесс, подразумевающий пролиферацию, миграцию, дифференцировку нейрональных предшественников, обеспечивающий нормальное функционирование и выживание нервных клеток и всей ЦНС. Определены основные факторы, которые регулируют нейротрофические процессы. К ним относятся нейротрансмиттеры, нейротрофины и факторы роста, паракринные сигнальные молекулы, нейропептиды, факторы транскрипции, эндогенные психотропные системы, половые гормоны, цитокины и др. [55, 61]. Считается, что ведущими триггерами нейротрофики являются нейротрофические факторы. К настоящему времени выделено достаточно много нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическим действием: большое семейство нейротрофинов (фактор роста нейронов, нейротрофический фактор, выделяемый мозгом, нейротрофины NT-3, NT-4/5, NT-6, нейротрофические цитокины, фактор холинергической дифференциации, фактор промоции активности, онкостатин М, кардиотрофин-1, фактор некроза опухоли); нейрорегулины (фактор дифференциации херегулин, фактор индукции активности рецепторов к ацетилхолину, глиальные факторы роста); трансформирующие факторы роста (нейротрофический фактор клеток глии, нейротурин, персефин, остеогенный протеин, факторы роста/дифференциации); инсулиноподобные ростовые факторы; белки, участвующие в образовании синапсов; нейроиммунотрофины; ростовый фактор ангиогенеза и др. Нейропротекторное действие нейротрофических факторов подтверждено в экспериментах. Так, in vitro показано, что низкомолекулярный миметик фактора роста нервов (NGF) димерный замещенный дипептид ГК-2 увеличивает синтез белков эндогенной системы защиты клетки из семейства белков теплового шока, а также увеличивает фосфорилирование тирозинкиназы А - специфического нейротрофинового рецептора [1]. Вещество имитирует эффекты фактора роста нервов NGF, обладает нейропротекторным действием. Таким образом, физиологические механизмы нейропротекции обеспечиваются нейротрофикой и нейропластичностью - фундаментальными биологическими процессами, естественно и постоянно протекающими в нервной системе и поддерживающими ее гомеостаз. Вместе с тем в условиях массивного воздействия неблагоприятных факторов (ишемия, гипоксия, черепно-мозговая травма и др.) физиологические механизмы нейропротекции не компенсируют возникающие изменения, в результате развиваются те или иные патофизиологические процессы, приводящие к неврологическим заболеваниям. При этом молекулярные механизмы развития таких патологических состояний практически не отличаются, несмотря на разнообразие этиологических факторов и клинических проявлений неврологических нарушений. Разнородные этиологические агенты инициируют схожие патогенетические процессы, в конечном итоге приводящие к нарушению функционирования нервных клеток и их смерти в результате некроза или апоптоза. С помощью фармакологических средств возможно стимулировать физиологические механизмы нейропротекции, воздействуя на мишени, ассоциированные с процессами нейротрофики и нейропластичности - базовыми процессами физиологической нейропротекции. Например, такими мишенями могут выступать митохондриальные структуры, клеточные ферменты, ростовые факторы и др. [24, 26, 30, 42, 44]. В качестве стимуляторов физиологических механизмов нейропротекции рассматриваются препараты нейротрофических факторов, нейромедиаторы и нейропептиды, другие регуляторные пептиды и сигнальные молекулы, способные активировать эндогенные защитные системы и повышать устойчивость нейронов к неблагоприятным воздействиям [22, 37, 41]. Патофизиологические изменения в структурах мозга при ишемии В сложном патогенезе индуцированных ишемией функциональных и структурных нарушений в ЦНС задействованы многие нейромедиаторы, ферменты, нейропептиды, сигнальные молекулы и другие механизмы. Среди них выделены ключевые факторы, выполняющие роль индукторов последующих патофизиологических изменений в структурах мозга и развития нейротоксичности, и которые можно рассматривать в качестве патогенетических мишеней для фармакологической нейропротекции. К таким факторам, прежде всего, относятся глутаматная эксайтотоксичность и оксидантный стресс. Ведущая роль в патофизиологии ишемии головного мозга отводится эксайтотоксичности - патологическому процессу, обусловленному гиперактивностью NMDA и AMPA-рецепторов под воздействием возбуждающих аминокислот, главным образом глутамата [59, 64]. Глутамат (натриевая соль глутаминовой кислоты) как основной возбуждающий нейромедиатор выполняет важнейшую роль в функционировании ЦНС. Он регулирует пролиферацию эмбриональных клеток-предшественников и дифференцировку нейронов, модулирует процессы миграции нейронов и синаптической пластичности, обеспечивает формирование нейрональных сетей [54]. Иными словами, глутамат на всех этапах развития и функционирования организма необходим для таких физиологических процессов в ЦНС как нейротрофика, нейропластичность и нейрогенез. Однако при избыточном его выбросе из пресинаптических везикул происходит чрезмерная активация глутаматных рецепторов (явление эксайтотоксичности) и гибель нейронов [38]. Рис. 1. Ионотропный (слева) и метаботропный (справа) рецепторы глутамата Динамическая последовательность развития эксайтотоксичности при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) выглядит следующим образом. Процесс начинается с уменьшения кровотока. В течение первых 3-х часов в ишемизизованной зоне формируется выраженный энергетический дефицит. Резкое снижение концентрации энергетических субстратов ограничивает активность Na+, К+-АТФазы. Активность АТФ-зависимых ионных каналов нарушается, что приводит сначала к гиперполяризации мембран нейронов, затем из-за накопления К+ во внеклеточном пространстве и избыточного поступления Na+ и Ca2+ внутрь клеток нейроны утрачивают мембранный потенциал. Деполяризация приводит к выбросу глутамата из нервных окончаний, который стимулирует глутаматные рецепторы NMDA и АМРА, что дополнительно увеличивает поток натрия и кальция в клетки, а калия из них [3, 7]. Следует отметить, что существует 2 типа глутаматных рецепторов - метаботропные и ионотропные (рис. 1). Глутаминовая кислота является основным медиатором всей глутаматергической системы, которая объединяет несколько типов ионотропных и метаботропных рецепторов. Для всех этих рецепторов глутаминовая кислота является лигандом. Вместе с тем каждый тип глутаматных рецепторов имеет свой селективный лиганд (например, NMDА, АМРА, каинат и т.п.), по названию которого подразделяют рецепторы (рис. 2). Такая мультипотентность глутамата как нейротрансмиттера, вероятно, связана с высокой конформационной лабильностью молекулы глутаминовой кислоты. Рис. 2. Типы ионотропных рецепторов глутамата (NMDA - N-метил-D-аспартат, AMPA - амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота) Выделено 8 типов метаботропных рецепторов глутамата (mGluR1 - mGluR8), которые сопряжены с G-белками и регулируют метаболические процессы в нейронах, в частности, с их участием происходят пролиферация и дифференцировка нейронов, такие процессы как обучение и память. Ионотропные рецепторы представляют собой лиганд-управляемые катионные каналы и глутамат, связываясь с ними, регулирует трансмембранный поток ионов Na+, Ca2+ и K+ [38]. В формировании ишемических каскадов в результате эксайтотоксичности задействованы именно ионотропные рецепторы глутамата. Их подразделяют на три вида: NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота) и KA (каиновая кислота) - рецепторы. Они функционально между собой взаимосвязаны и могут оказывать влияние на активность друг друга. Так, воздействие на AMPA или KA-рецепторы изменяет мембранный потенциал в сторону деполяризации и активирует NMDA-рецепторы. Через NMDA-рецепторы глутамат обеспечивает регуляцию проводимости ионных каналов для кальция и поэтому при их гиперактивации (эксайтотоксичность) в нейроны устремляется поток Ca2+ и запускаются сигнальные механизмы многих патофизиологических процессов (рис. 3). В неактивной форме каналы для Ca2+ NMDA-рецепторов закрыты ионом магния. При деполяризации постсинаптической мембраны ион магния удаляется и канал открывается [38]. Глутаматная эксайтотоксичность развивается через 3-6 часов после ишемического воздействия и вызывает качественные функциональные нарушения в нейронах (прежде всего, недостаточность нейрональной электрической активности, недостаточность энергетически зависимых ионных насосов, нарушение гомеостаза внутренней среды нейронов с развитием каскада необратимых изменений), приводящие к гибели нейронов (рис. 3). При этом наблюдаются 2 основных пути гибели нейронов: некроз и апоптоз [18, 48]. Отдаленные последствия острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в виде оксидантного стресса и локального воспаления максимально формируются через 12-36 часов и сохраняются длительно. Рис. 3. Схема развития глутаматной эксайтотоксичности Таким образом, главной причиной гибели нейронов при ишемии мозга многие исследователи обоснованно считают глутаматный каскад (индуцированные глутаматом патофизиологические реакции). В условиях ишемии возбуждающий нейромедиатор глутамат высвобождается из окончаний ишемизированных нейронов вследствие деполяризации клеточных мембран в межклеточное пространство. Из-за дефицита энергии в нейронах и клетках глии обратной реабсорбции глутамата не происходит. Глутамат накапливается в большом количестве в межклеточном пространстве и взаимодействует с внесинаптическими (экстрасинаптическими) рецепторами соседних нейронов, расширяя зону поражения [50]. В отличие от синаптических рецепторов глутамата, которые способствуют нейропротекции и синаптической пластичности, внесинаптические NMDA-рецепторы ответственны за инициирование эксайтотоксичности и непосредственным образом вовлечены в развитие патофизиологических реакций ишемического каскада и в этиологию нейродегенеративных заболеваний. Выраженная стимуляция возбуждающими аминокислотами NMDA-рецепторов вызывает аномальный трансмембранный поток ионов кальция внутрь нейронов, запускает каскад патофизиологических процессов, приводящих к тяжелому повреждению нервных клеток [63]. Гиперактивация ионотропных рецепторов глутамата и высокая внутриклеточная концентрация Са2+ вызывают в нейронах нейротоксические процессы, такие как деполяризация митохондриальной мембраны и разобщение митохондриальной транспортной цепи, активацию фосфолипаз, протеаз и других ферментов [23, 67]. В цитоплазме клеток происходит индукция необратимых деструктивных реакций с образованием большого количества свободнорадикальных соединений. В результате таких изменений в ишемическом ядре (область мозга с выраженной олигемией, менее 10-15 мл) наступают необратимые повреждения и имеет место, главным образом, набухание и последующий лизис (некроз) нервных клеток. Менее сильная стимуляция NMDA-рецепторов вокруг ишемического ядра (зона пенумбры или ишемической полутени) повышает образование свободных радикалов и стимулирует другие механизмы повреждения, приводящие к апоптозу. В этой зоне имеются преимущественно функциональные изменения клеток и при адекватной нейропротективной терапии их функция может быть восстановлена. Некроз и апоптоз различаются патофизиологическими механизмами, несмотря на то что оба процесса ведут к гибели клеток. Некроз - процесс, при котором теряется целостность клеточных мембран, развивается внутриклеточный отек, что приводит к осмолизису и пассивной смерти клетки без затрат энергии. Высвобождающееся в зоне некроза клеточное содержимое является мощным индуктором воспаления, что проявляется повышением образования провоспалительных цитокинов (циклооксигеназы-2, интерлейкина-1 и др.). Роль воспаления установлена в патогенезе церебральной ишемии, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и других неврологических заболеваний [34, 36]. У некоторых препаратов с антигипоксантной и нейропротекторной активностью (гипоксен, мексидол, метапрот) выявлены противовоспалительные свойства, что свидетельствует о возможном участии этого компонента фармакодинамики препаратов в механизме их нейропротекторного действия [19, 20, 51]. В то же время существуют доказательства того, что медиаторы воспаления играют важную роль в нейрорепарации и восстановлении неврологических функций после ишемических и травматических поражений. Это объясняется тем, что воспалительная реакция стимулирует образование нейротрофических факторов (например, продукцию Т-лимфоцитами нейронального фактора роста), которые стимулируют пролиферацию и дифференциацию нервных клеток. Апоптоз - активный энергетически зависимый (АТФ) процесс, находящийся под жестким генетическим контролем и обычно связанный с активацией белков семейства каспаз (Bcl-2, Apaf-1) [68]. Как правило, он протекает без воспаления в отличие от некроза. Выделяют два пути активации апоптоза: внутренний и внешний. Внутренний путь инициируется повышением внутриклеточного содержания кальция, реактивных молекул кислорода, митохондриальной дисфункцией (например, апоптоз запускается высвобождением цитохрома С из митохондрий). Внешний путь связан с так называемыми «рецепторами клеточной смерти» (например, Fas-рецептор). Оба пути прямо или косвенно ведут к активации каспаз (группы цистеинзависимых и аспартатспецифических протеаз) [48]. В случае грубого повреждения клетки (особенно при повреждении ДНК) к ней прекращают поступать сигналы, поддерживающие ее жизнеспособность (нейротрофические факторы), что приводит к апоптозу. Эксайтотоксическая гибель нейронов в результате как апоптоза, так и некроза развивается при ишемических, гипоксических поражениях головного мозга и при ЧМТ. Часто эти процессы (некроз и апоптоз) протекают одновременно. Так, на экспериментальной модели ишемии мозга выявлены как цитотоксические (некроз нейронов), так и сосудистые (застой крови, эритропедез) изменения, способные привести к апоптозу [46]. Эксайтотоксичность наиболее выражена в первые часы от момента повреждения (острейший период). Фундаментальные механизмы NMDA-зависимой смерти клеток можно представить в виде последовательных этапов ишемического каскада: 1) Снижение мозгового кровотока; 2) Энергетический дефицит в ишемизированной зоне; 3) Нарушение функции АТФ-зависимых ионных каналов; 4) Электролитный дисбаланс (внутриклеточное накопление ионов Na+, Ca2+ и внеклеточное K+); 5) Деполяризация клеточных мембран нейронов; 6) Выброс глутамата из нервных окончаний и гиперстимуляция ионотропных NMDA-рецепторов (глутаматная эксайтотоксичность); 7) Массивный поток ионов кальция внутрь нейронов; 8) Митохондриальная дисфункция; 9) Активация внутриклеточных ферментов; 10) Гиперактивация Ca2+-зависимой нейрональной NO-синтетазы (nNOS), повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса; 11) Некроз и апоптоз; 12) Отдаленные последствия ишемии (локальная воспалительная реакция, микроциркуляторные нарушения, повреждение ГЭБ). Следует отметить, что в отличие от негативных эффектов избыточной стимуляции ионотропных NMDA-рецепторов, физиологическое воздействие на синаптические метаботропные NMDA-рецепторы способствует выживанию нейронов. Таким образом, каскад глутаматной эксайтотоксичности при ишемии головного мозга является важной патогенетической мишенью для фармакологической нейропротекции. Снижение выброса глутамата из пресинаптических окончаний нейронов в зоне ишемии и блокаду воспринимающих глутамат сайтов различных типов внесинаптических ионотропных рецепторов можно рассматривать как перспективную патогенетическую фармакотерапию при ишемических поражениях мозга. Наряду с глутаматной эксайтотоксичностью в патофизиологии индуцированных ишемией неврологических нарушений значительная роль отводится свободно-радикальному окислению (СРО). Свободные радикалы приводят к нарушению функции ГЭБ, эндотелиальной дисфункции, срыву ауторегуляции мозгового кровотока. Имеются данные о том, что различные прооксидантные вещества, в том числе вырабатываемые в митохондриях (активные формы кислорода), непосредственно участвуют в широком спектре биохимических процессов, включая реакции некроза и апоптоза [43, 65]. Нарушение баланса между образованием и элиминацией активных форм кислорода приводит к развитию оксидантного стресса (ОС). Инициированные ОС реакции способны вести как к острому повреждению клетки (некрозу), так и к ее отсроченной гибели вследствие активации механизмов апоптоза. Установлена существенная роль ОС в индукции апоптоза и гибели нейронов в условиях церебральной ишемии [62]. Выявлена определенная взаимосвязь повреждающего действия свободных радикалов и эксайтотоксичности в патогенезе индуцированных ишемией нарушений. Механизмы повреждающего действия свободных радикалов на клетки мозга при его ишемии реализуются через усиление экспрессии гемм-оксигеназ, циклооксигеназы 2-го типа, индуцибельной синтазы оксида азота, молекул клеточной адгезии-1 и массы других биологически активных молекул, способных инициировать сложные механизмы повреждения вещества мозга [31, 56]. В клинических исследованиях установлена зависимость между уровнем циркулирующих в крови гидроперекисей - продуктов ПОЛ, концентрацией и активностью естественных антиоксидантов, и характером течения и клинического исхода острого ишемического инсульта [53, 58]. Правда эта зависимость не всегда линейна и определяется рядом конкретных условий на уровне целостного организма. Активация процессов ПОЛ и развитие ОС при остром нарушении мозгового кровообращения есть следствие не только непосредственного поражения мозговой ткани, но и системной реакции организма на повреждающее воздействие. Снижение образования свободных радикалов и активности СРО предупреждает развитие ОС, уменьшает нейротоксические нарушения в клетках мозга в условиях ишемии и гипоксии. Поэтому процессы, связанные с активацией СРО и развитием ОС, являются мишенями для фармакологического воздействия, а препараты с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами потенциально могут проявлять нейропротекторное действие [16, 27, 28] Необходимо отметить, что активация СРО при ишемии мозга имеет и положительную сторону, так как эти реакции принимают участие в процессах элиминации продуктов распада клеток мозга из зоны инфаркта, в активации нейтрофилов и др. [52, 60]. Данный факт свидетельствует о возможности трансформации компенсаторных механизмов в патогенные факторы, когда приведенные в действие защитные по своей сути реакции адаптации, превышая физиологические (гомеостатические) границы, трансформируются в мощные факторы патологии с неблагоприятным влиянием на метаболические и функциональные параметры мозга [43, 50]. Заключение Проведенный анализ результатов многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что нейропротективный эффект при ишемических поражениях головного мозга может быть достигнут путем фармакологического воздействия на конкретные физиологические и патогенетические мишени. Потенциальными патогенетическими мишенями для фармакологической регуляции при ишемии головного мозга могут выступать структурные и функциональные компоненты, связанные с развитием процессов глутаматной эксайтотоксичности и оксидантного стресса. Так, мишенями для блокады эксайтотоксичности могут быть ионотропные рецепторы глутамата, сам глутамат и опосредованные им патохимические реакции. В качестве мишеней для предупреждения оксидантного стресса следует рассматривать ферменты антирадикальной защиты, реакции СРО и ПОЛ. Глутаматная эксайтотоксичность и оксидантный стресс - это ключевые факторы ишемического каскада, выполняющие роль индукторов последующих патофизиологических изменений в структурах мозга и развития нейротоксичности. При этом ведущая патогенетическая роль отводится глутаматной эксайтотоксичности, она является главной причиной гибели нейронов при ишемии мозга в результате некроза и апоптоза. С учетом представленных патогенетических путей ишемического каскада успешная фармакологическая нейропротекция должна включать блокаду процессов эксайтотоксичности и оксидантного стресса и ассоциированных с ними патофизиологических нарушений (гипоксия, митохондриальная дисфункция, электролитный дисбаланс и др.). Механизмы физиологической нейропротекции реализуются путем индукции таких процессов как нейропластичность и нейротрофика, ведущими триггерами которых являются нейротрофические факторы. Процессы нейропластичности и нейротрофики, как фундаментальные биологические процессы, постоянно протекающие в ЦНС, можно рассматривать в качестве физиологических мишеней для фармакологической нейропротекции. Воздействуя на мишени, ассоциированные с процессами нейротрофики и нейропластичности, возможно активировать эндогенные механизмы адаптации. В качестве стимуляторов физиологических механизмов нейропротекции рассматриваются препараты нейротрофических факторов, нейромедиаторы и нейропептиды, другие сигнальные молекулы, способные активировать эндогенные защитные системы и повышать устойчивость нейронов к неблагоприятным факторам. Рациональный выбор физиологических и патогенетических мишеней для фармакологической нейропротекции является перспективным направлением в разработке стратегий фармакотерапии ишемических поражений головного мозга.

Об авторах

Василий Егорович Новиков

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Список литературы

Дополнительные файлы