Характер и частота поражения суставов у детей с различными формами ограниченной склеродермии

Полный текст

Введение Ювенильная ограниченная склеродермия (ЮОСД) встречается в 4-10 раз чаще, чем ювенильная системная склеродермия [3]. При ЮОСД поражение затрагивает преимущественно кожу, подкожно-жировую клетчатку, приводя их к атрофии и фиброзу, вместе с тем вовлечение в патологический процесс суставов и костной ткани существенно меняют прогноз болезни, приводят к калечащим, инвалидизирующим поражениям [1]. По данным F. Zuian [18] вовлечение в процесс суставов выявлено у 47,2% из 750 детей, вошедших в многоцентровое исследование. Другие авторы называют поражение суставов в качестве самого частого из внекожных проявлений при ЮОСД [11]. Артрит при склеродермии (СД) встречается чаще у детей и подростков, чем у взрослых. Пик дебюта ЮОСД приходится на 8 год жизни, который характеризуется быстрым ростом ребенка, в связи с этим, поражение опорно-двигательного аппарата может приводить к задержке роста конечностей, развитие контрактур суставов снижает функциональные возможности конечностей. Патогенез склеродермии сложен и до конца не изучен. Основными путями патогенеза являются повреждение сосудов, аутоиммунная дисфункция и ремоделирование соединительной ткани с избыточной выработкой коллагена, что приводит к поражению в том числе околосуставных тканей за счет индуративно-фиброзных поражений кожи и собственно сустава, его синовиальной оболочки, реже - аваскулярному некрозу кости. Хорошо известно, что при СД образуются специфические антинуклеарные аутоантитела (антицентромерные (АЦА), антитопоизомеразные (АТА), антиэндотелиальные) и антитела к различным компонентам соединительной ткани. Имеются сведения, что антинуклеарный фактор (АНФ) напрямую коррелирует с поражением суставов [9], обнаружение аутоантител позволяет использовать их в качестве маркеров при оценке вовлечения суставов в патологический процесс [8, 17]. Внеклеточный матрикс кожи, сухожилий и костной ткани состоит преимущественно из коллагена I типа и в меньшей степени из коллагена III типа. Коллаген типа II - составляет основу суставного хряща, коллаген типа III присутствует в ретикулярных волокнах стромы многих внутренних органов, коллаген типа IV входит в состав базальных мембран. Ряд авторов обнаруживают аутоантитела к молекулам коллагена I и IV типов при системной склеродермии [13, 19]. В результате повышенного производства моноцитов стимулируется интенсивная секреция монокинов, таких как фибронектин (ФН) и интерлейкин-1 [14]. ФН обладает высоким сродством к нативному и денатурированному коллагену. Установлено, что при СД уровень ФН и гиалуроновой кислоты повышен, и их можно использовать в качестве биомаркеров фиброза [4, 16]. Таким образом, сведения литературы указывают на частое поражение суставов при СД у детей. Вместе с тем, описание суставного синдрома основаны на небольшой группе пациентов, либо собраны с помощью опросника в моногоцентровом исследовании, что делает актуальным представление настоящего исследования на большой группе пациентов из одного ревматологического центра. Цель исследования - оценка характера и частоты поражения суставов у детей с ограниченной склеродермией. Методика В ретроспективное исследование вошли 190 детей с ЮОСД, находившихся под наблюдением в специализированном ревматологическом отделении ПМГМУ им И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). Возраст детей составил от 3 до 17 лет (M: 8±0,6 лет), из них 128 девочек и 62 мальчика (соотношение Д/М 2:1). Диагноз ЮОСД и клиническая форма установлены в соответствии с Предварительными диагностическими критериями ЮОСД [10]. На момент обследования пациенты имели неодинаковую длительность и активность заболевания. Обследование больных включало физикальный осмотр, клиническую оценку суставов, принятую в ревматологической практике; УЗИ, МРТ, рентгенографию пораженных суставов, определение спектра аутоанител и маркеров фиброза, включая антинуклеарные антитела (АНФ), ревматоидный фактор (РФ), АТА, АЦА, антитела к ДНК (анти-ДНК), аутоантитела к коллагену (АтК) типов I-IV, криоглобулинов (КГл), сывороточного фибронектина (ФН) и гиалуроновой кислоты (ГК). Уровни Scl-70 и антицентромерных антител измеряли методом иммуноферментного анализа с использованием набора «Anti-Scl-70 Orgentec» (Германия). АНФ определяли методом непрямой иммунофлуоресценции. РФ определяли методом ИФА с нормальными значениями <20 МЕ/мл, анти-ДНК определяли методом ИФА с референсным значением <20 МЕ/мл. Концентрацию неконъюгированного ФН измеряли методом ИФА («Fibronectin Technoclone», Австрия). Нормальные значения неконъюгированного ФН составляют от 70 до 148 мг/мл согласно рекомендациям производителя. Концентрацию ГК в сыворотке крови измеряли методом ИФА с использованием наборов «HA Testkit Corgenix» (США). Уровень ГК у детей считали повышенным при концентрации более 30 нг/мл в соответствии с рекомендациями производителя. Наличие КГл в сыворотке крови определяли на спектрофотометре «Солар» ПВ 1251С («Солар», Беларусь) на длине волны 500 нм по разности оптической плотности жидкости в буферном растворе (рН 8,6), инкубированном в течение 1 часа при температуре 4 °С, а затем при 37 °С (нормальные значения - до 0,06 оптической плотности). Определение антител к коллагену I-IV типов в сыворотке крови проводили методом ИФА (тест считали положительным, если результат превышал значение отрицательного контроля). При интерпретации результатов исследования «позитивными» считали наличие Scl-70 и антицентромерных антител в сыворотке крови, титр антинуклеарного фактора 1:160 и выше. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Количественные показатели были представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение и диапазона значений. Показатели качества были представлены в виде абсолютного количества наблюдений и доли (в %) от общего числа. Достоверность различий сравниваемых значений определяли с помощью t-критерия Стьюдента для интервальных переменных. Различия считали статистически значимыми при р<0,01. Результаты исследования Выявлено следующее распределение пациентов по клиническим формам ЮОСД: 14 больных имели бляшечную (очагоаую) склеродермию, 89 - линейную склеродермию; у 77 - адиагностирована генерализованная склеродермия (в том числе у 31 - гемитип поражения туловища и конечностей); пансклеротическая - у 3 больных, смешанная форма - у 7 больных. Частота поражения суставов оценена отдельно при каждой клинической форме ЮОСД (табл. 1). Таблица 1. Поражение суставов при различных клинических формах ЮОСД (n=190) Клинические формы ЮОСД Кол-во пациентов Поражение суставов (абс., %) ЮОСД (n=190) жен. - 128 муж. - 62 1. (N=32) Очаговая склеродермия: 14 1 (7,1 %) поверхностная 4 0 (0 %) глубокая 10 1 (10 %) Линейная склеродермия: 89 58 (65,2 %) Туловище/конечности 58 57 (98,3 %) голова 31 1 (3,2 %) Генерализованная склеродермия (гемисклеродермия туловища и конечностей*) 77 (31*) 57 (74 %) Пансклеротическая склеродермия 3 3 (100 %) Смешанная склеродермия 7 2 (28,6 %) Подавляющее большинство обследованных больных составили дети с тяжелыми формами ЮОСД - линейной склеродермией конечностей, генерализованной и пансклеротической склеродермией. Поражение суставов было отмечено у 125 больных (65,8%), из них 96,8% составили дети с линейной, генерализованной и пансклеротической формами болезни (табл. 1). На рис. 1 представлена характеристика поражения суставов. Артралгии отмечались у 52% пациентов, чаще носили постоянный характер в течение суток. Ограничение движений в суставах выявлено у 60% пациентов, что было связано как с уплотнением периартикулярных тканей в результате индурации в начальную фазу болезни, так и с фиброзно-склеротическим поражением кожи вокруг суставов, что ограничивало объем движений (рис. 2). Значительно чаще поражались суставы при линейной склеродермии конечностей и гемисклеродермии. Отмечено в равной степени поражение крупных и мелких суставов конечностей, соответственно локусам поражения кожи, у 88% детей над пораженным суставом имелось изменение кожи характерное для СД. При линейной склеродермии головы контрактура височно-нижнечелюстного сустава наблюдалась в 1 случае (при течении заболевания более 10 лет). Рис. 1. Характеристика поражения суставов у больных ЮОСД (n=125) Рис. 2. Линейная склеродермия с поражением кожи над голеностопным суставом (кожа наружной лодыжки и стопы с индурацией, фиброзом, венчиком эритемы по периферии; движения в голеностопном суставе ограничены) По данным УЗИ синовит и теносиновит выявлены у 45% детей с поражением суставов; выпот в суставе обнаружен еще у меньшего числа пациентов (16%). Рентгенография суставов проведена 15 пациентам, из них: у 10 пациентов выявлено сужение суставной щели, у 2 - эрозии хряща. МРТ суставов проведена у 50 пациентов (в большинстве случаев у пациентов при длительности ЮОСД более 5 лет и выявлении стойкого ограничения подвижности в суставе). При этом у 45 детей по данным МРТ обнаружены дистрофические изменения в виде истончения хряща, у 15 - асужение суставной щели. При МРТ с контрастированием у 1 ребенка обнаружен аваскулярный некроз большеберцовой кости. Оценка результатов иммунологического профиля и маркеров фиброза представлена в табл. 2. В обеих группах пациентов выявлены аутоантитела (за исключением склеродермоспецифических антител) и маркеры фиброза. При этом в группе детей с поражением суставов частота встречаемости положительных значений указанных показателей был выше (p<0,05), чем в группе без поражения суставов (табл. 2). У пациентов с поражением суставов АНФ выявлен в 56% случаев, а РФ - у 28,4% больных. Склеродермоспецифические антитела и Ат к ДНК были обнаружены у небольшого процента пациентов с поражением суставов и не определялись у пациентов без поражения суставов. Таблица 2. Профиль аутоантител и маркеров фиброза у пациентов с ЮОСД с поражением суставов (ПС) и без поражения суставов. Параметр Диапазон абсолютных значений Средние значения (М+m) при ЮОСД (n=190) % позитивных больных в группе I - с ПС (n=125) % позитивных больных в группе II - без ПС (n=65) Антинуклеарные антитела (титр) 1:160 -1:640 - 56* 3,2 Ревматоидный фактор (IU/ml) 11-125 82,4+60,3 28,4* 2,1 ds-DNA (IU/ml) 0-62 34,5+36,2 2,5 - АТА (МЕ\мл) - - 8,5 - АЦА (МЕ\мл) - - 0,5 - Криоглобулины (единица оптической плотности) 0,037-0,216 0,051+0,037 27,6* 5,2 Антитела к колагену (мкг/мл) I тип 0,297-0,893 0,405+0,112 71* 11,5 II тип 0,330-1,129 0,551+0,161 62* 12 III тип 0,287-0,681 0,370+0,108 58* 8 IV тип 0,151-0,577 0,300+0,085 51 5 Сывороточный фибронектин (мг/мл) 68-264 124,8+41,9 46,5* 14 Гиалуроновая кислота (нг/мл) 5,4 -68,4 15,7+16,7 23,7* 8,5 Примечание: * - разница между группами статистически достоверна (р<0,01) У пациентов с поражением суставов достоверно чаще отмечалось повышение криоглобулинов, уровня сывороточного ФН, гиалуроновой кислоты. Анализ обнаружения антител к коллагену (АтК) четырех типов показал, что в группе ЮОСД с поражением суставов АтК выявлялись достоверно чаще, чем в группе без поражения суставов (табл. 2, рис. 3). Рис. 3. Частота обнаружения антител к коллагенам I-IV типов у пациентов с ПС и без ПС АтК I и II типа обнаруживались у 71% и 62% больных соответственно, это закономерно, поскольку именно коллагены I и II типа участвует в построении кожи, сухожилий, суставного хряща. Таким образом, уровень аутоантител и маркеров фиброза был достоверно выше у пациентов с поражением суставов. Обсуждение результатов исследования У обследованных 190 детей с ЮОСД поражение суставов диагностировано в 65,8% случаев. При этом только 14 детей имели бляшечную (очаговую) СД, остальные - тяжелые формы СД с поражением конечностей (что, по-видимому, определило высокую частоту поражения суставов в данной группе). Несмотря на высокий процент поражения суставов, жалобы на артралгии отмечены только у половины детей, в то время как ограничение подвижности суставов имелось у 60% больных. В многоцентровом исследовании ЮОСД [1] поражение суставов установлено у 47,2% детей, из них: у 12% отмечены контрактуры, уменьшение длины конечности; у 25% детей артрит не был связан с частью тела пораженной СД. Преобладающей формой ЮОСД с поражением суставов [3] оказалась линейная (у 69%), что сопоставимо с нашими данными. По другим данным [15] до 50% детей с линейной СД имеют ортопедические дефекты, что в 14% случаев требует хирургической коррекции. Любопытная трактовка поражения суставов у 8 детей представлена Reiff D. с соавторами [12], где артрит трактовался как ювенильный идиопатический в сочетании с ЮОСД, при этом у половины больных над пораженным суставом имелось изменение кожи характерное для склеродермии. Терапия метотрексатом и ингибиторами ФНО была малоэффективна, в связи с чем авторы делают вывод о торпидности артрита к лечению вследствие его сочетания с СД. Ограничение движений в суставе было преимущественно (в 68% случаев) обусловлено уплотнением мягких тканей и кожи вокруг сустава и было обратимым на фоне терапии. При УЗИ пораженных суставов синовиты и теносиновиты выявлены у 45% больных, выпот в суставе - у 16%, что отражает преимущественное вовлечение в процесс околосуставных тканей. Рентгенография и МРТ суставов проведены небольшому числу пациентов (15 и 50 соответственно) с целью оценки характера поражения (в случаях многолетнего нарушения подвижности суставов). При исследовании выявились преимущественно дистрофические изменения и эрозии хряща, а также сужение суставной щели. У 1-й девочки с односторонней склеродермией на МРТ с контрастированием выявлен аваскулярный асептический некроз большеберцовой кости. Таким образом, установлено, что результатом длительного поражения суставов при ЮОСД является деструкция суставных поверхностей, визуализация которой проводится с помощью УЗИ, МРТ, рентгенографии суставов. Актуальность названных методов визуализации поражения суставов при ЮОСД отмечена и в работах ряда авторов [2, 6]. РФ в нашем исследовании был выявлен у 28,4% детей с поражением суставов, что совпадает с данными Zulian F. [18], где 30% детей с ЮОСД и поражением суставов имели положительный РФ. АНФ, AтК, Кг, фибронектин, гиалуроновая кислота у наших пациентов с поражением суставов встречались достоверно чаще, чем в группе детей без поражения суставов, что отражает активность воспаления и возможно свидетельствует о необходимости назначения им иммуносупрессивной терапии. В исследовании Sakeen W. Kashem с соавторами [7] у 53 детей с ЮОСД артрит выявлен в 20,8% случаев. При этом у данных пациентов ими отмечено повышение АНФ, также как и в нашем исследовании в группе детей с ЮОСД и поражением суставов. По данным литературы, связи между выявлением антинуклеарного фактора и какой-либо клинической формой ювенильной ограниченной склеродермии отмечено не было [5]. Заключение При ЮОСД поражение суставов выявлено по результатам исследования у 65,8% детей, в основном при линейной и генерализованной формах болезни. Поражение суставов часто приводит к ограничению их подвижности, преимущественно за счет индуративно-фиброзного поражения периартикулярных тканей, а также часто завершается развитием эрозивно-дистрофических изменений хряща и сужением суставной щели при длительности болезни более 5 лет. Достоверное повышение аутоантител и маркеров фиброза у больных ЮОСД с поражением суставов отражает активность иммунного воспаления, обуславливает назначение базисной иммуносупрессивной терапии. Таким образом, вовлечение в процесс суставов при ЮОСД является частым, требует своевременной инструментальной диагностики и проведения активной терапии иммунодепрессантами, которая препятствует формированию деструктивных изменений опорно-двигательного аппарата.

Об авторах

Мария Кирилловна Осминина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Надежда Степановна Подчерняева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры детских болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Наталья Владимировна Алексакова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Елена Юрьевна Афонина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Мария Николаевна Николаева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
врач Сеченовского центра материнства и детства Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Надежда Константиновна Зискина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: email@example.com
клинический ординатор, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2

Список литературы

Дополнительные файлы