КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЕВОЧКИ 6 ЛЕТ С СИНДРОМОМ АРБАЛЕДЫ-ТАМ

Полный текст

Введение Синдром Арбаледы-Там - это спорадичное генетически детерминированное заболевание, вызванное мутацией гена КАТ6А. Данный ген имеет расположение в 8 хромосоме и упорядочивает синтез белка другими генами. Впервые синдром КАТ6А был описан в 2015 г. и первоначальные описания включали 10 клинических случаев [3, 4]. Данное заболевание может быть вызвано такими генетическими изменениями, как «мутация сдвига рамки считывания» (спонтанная мутация, при которой происходит вставка или делеция нуклеотидов, в количестве не кратном трём) и «миссенс» мутацией (точечная мутация с изменённым кодоном, который кодирует другую аминокислоту) [5, 9]. Вариации в гене KAT6A потенциально могут вызывать широкий спектр симптомов. Общие симптомы включают различную степень умственной отсталости, задержки психомоторного, речевого развития и схоластических достижений, снижение мышечного тонуса (гипотония) [10]. Также могут возникать дополнительные симптомы, включая патологию сердечно-сосудистой системы, глаз и желудочно-кишечного тракта. В большая часть вариации в гене KAT6A возникают стихийно, и в семейном анамнезе нарушений нет (вариации de novo) [3, 6]. Нами представлен клинический случай ребенка 6 лет с синдромом Арбаледы-Там. Проведен анализ амбулаторной (ф.112/у) и стационарной карты больного, результатов клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных методов обследования. Проанализированы зарубежные источники литературы (базы UpToDate, PubMed, ResearchGate), проведен сравнительный анализ клинико-лабораторных данных, особенностей выявления и диагностики в описанных ранее клинических случаях данной редкой патологии с полученными результатами в ходе представленного наблюдения. Цель исследования - изучить этиологию, патогенез, клиническую симптоматику, диагностику и лечение редкого генетического синдрома - синдрома Арбаледы-Там. Описание клинического случая Девочка от 3-й беременности, проходила на фоне токсикоза, угрозы прерывания, угрозы преждевременных родов, ротавирусной инфекции. Роды 2-е срочные, патологические (тазовое предлежание, острая гипоксия плода) путем экстренного кесарева сечения. Масса тела при рождении 3060 г., длина тела - 52 см. Оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. Закричала сразу, в первые сутки была приложена к груди, в дальнейшем ребёнок от груди отказался. Из роддома ребёнок был переведён в отделение патологии новорожденных, где был установлен диагноз: Церебральная ишемия II степени, синдром угнетения. Открытое овальное окно (дефект межпредсердной перегородки?). НК 0 степени. Дисплазия тазобедренных суставов. Носительство антител к HCV. Анемия I степени, смешанного генеза, с чем наблюдалась у невролога и регулярно госпитализировалась. У девочки отмечалось отставание в психомоторном развитии: с 8,5 месяцев - самостоятельно сидит, с 1,3 месяцев - ходит, говорит одно слово, в лексиконе отдельные слоги. Вакцинация не проводилась в связи с медицинским отводом. В марте 2018 г. после перенесённой острой внебольничной правосторонней долевой пневмонии, вызванной вирусом гриппа А, была госпитализирована в стационар. В этом же месяце вновь поступила в инфекционный стационар с жалобами на лихорадку, кашель, насморк, одышку, выраженную общую слабость, резко сниженный аппетит. В общем анализе крови в динамике отмечалось снижение уровня тромбоцитов до 35×109/л, лейкопения до 1,7×109/л, нейтропения до 0,3×109/л. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение ЛДГ до 798 ммоль/л. Девочка была переведена в онкогематологическое отделение химиотерапии для дообследования и лечения. В июле 2018 года ребёнку было проведено полноэкзомное секвенирование экзема («Геномед»): выявлена ранее не описанная гетерозиготная мутация в 17 экзогене гена КАТ6А (chr8:41790988G>A), приводящая к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 1584 кодоне (p.Gln1584Ter, NM_006766.3). Гетерозиготные мутации в гене КАТ6А, приводящие к нарушению синтеза полноразмерного белка, описаны у пациентов с умственной отсталостью, тип 32 (OMIM: 616268). Мутация не зарегистрирована в контрольных выборках «1000 геномов», ESP6500 и ExAC. Поскольку мутация нарушает синтез полноразмерного белка, её следует расценивать как вероятно патогенную. Результат требует тщательного сопоставления с клиническими признаками и анализа происхождения мутации. Также была выявлена мутация в гене NF1. Дополнительно девочку консультировали узкие специалисты, в 2019 г. были выставлены диагнозы: гастроэзофагеальный рефлюкс с терминальным эзофагитом, поверхностный антральный гастрит; ларинготрахеомаляция, дисфагия, дизартрия; атаксический синдром; вторичный нервно-мышечный синдром. У ребенка была выявлена тяжелая врожденная трехростковая аплазия кроветворения в рамках генетического синдрома (КАТ6А). В отделении проводилась стимуляция лейкопоэза - без эффекта, зависимость от трансфузий тромбоконцентрата в динамике возрастает. За время наблюдения проведено 19 гемотрансфузий фильтрованной эритроцитарной взвеси 0(I)Rh(+), подобранной по фенотипу ccDEekk. В динамике, несмотря на проводимую гемостатическую и заместительную терапию, отмечалось нарастание геморрагического синдрома. Пациентка стояла в очереди на ТГСК. В сентябре 2019 г. девочке была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от неродственного HLA-совместимого донора с процессингом трансплантат TCRab/CD19 деплецией. Функция трансплантата оставалась удовлетворительной, в стимуляции ГКСФ, заместительных гемотрансфузиях не нуждалась, иммунореконструкция достаточная. В декабре 2019 г. у ребёнка были отмечены: субклинический гипотиреоз, вторичный гипопаратиреоз; миопатический астигматизм обоих глаз, альтернирующее сходящееся косоглазие; органическое эмоционально-лабильное расстройство, задержка речевого развития. Ежегодно пациентка проходит стационарное обследование и лечение. На момент осмотра девочке 6 лет. Отмечается задержка психоречевого развития. Выражены стигмы дизэмбриогенеза - асимметрия лица, готическое небо, уплощенный кончик носа, низко расположенные ушные раковины, гипогелоризм, эпикант, пигментные пятна кофейного цвета на туловище, макроскопия, отстоящие большие пальцы рук, длинный большой палец стоп. Физическое развитие среднее гармоничное. Беспокоят жалобы на задержку в психомотоном развитии, косоглазие. На настоящий момент ребёнок состоит на диспансерном учете у ряда специалистов: невролога (Атаксический синдром, алалия. Нейрофиброматоз I типа); офтальмолога (OU-сходящееся содружественное косоглазие. OD-частичная атрофия зрительного нерва. OU-миопия средней степени); ортопеда (Нарушение осанки. Деформация грудной клетки. Вальгусная деформация коленных суставов. Плосковальгусная установка стоп. Гипермобильность суставов); гастроэнтеролога (Функциональное нарушение кишечника. Аномалия формы желчного пузыря. Панкреатопатия). Пациентка по жизненным показаниям принимает бициллин-5 по 600 тыс ЕД 1 раз в 3-4 недели, глубоко внутримышечно, длительно; сопроводительную терапию холекальциферолом по 2 капли 1 раз в день внутрь длительно. Обсуждение клинического случая Представленный нами клинический случай демонстрирует трудности выявления и диагностики синдрома Арбаледы-Там При написании статьи и изучении дополнительной литературы, синдром Арбаледы-Там проявил себя как малоизученная и многогранная патология. Ацетилтрансфераы KAT6 играют ключевую роль в регуляции транскрипции, различных процессах развития, поддержании гемопоэтических и нервных стволовых клеток, регуляции дифференцировки гемопоэтических клеток и митоза. Исследования демонстрируют, что у 51% пациентов с синдромом Арбаледы-Там имеются пороки развития сердца [2, 12]. В описанном нами клиническом случае у девочки наблюдался дефект межпредсердной перегородки. Клинические проявления синдрома Арбаледы-Там достаточно полиморфны: в одном случае у пациента наблюдались - дисфагия, гипоплазия хряща, задержка нервно-психического и физического развития, микроцефалия, «готическое» нёбо, дефект межпредсердной перегородки [12]. Важно отметить сходства с описанным нами клиническим случаем: оба ребенка имели удовлетворительные параметры физического развития при рождении, а также хорошие показатели согласно оцениванию по шкале Апгар. У нашего пациента также были выражены стигмы дизэмбриогенеза - асимметрия лица, готическое небо, уплощенный кончик носа, низко расположенные ушные раковины, гипогелоризм, эпикант, пигментные пятна кофейного цвета на туловище, макроскопия, отстоящие большие пальцы рук, длинный большой палец стоп. В другом описанном случае наблюдалась «панцитопения длительностью более 4 лет», ограничение лексикона одним словом, но с сохранением возрастного развития общей и мелкой моторики [2]. В нашем клиническом случае у девочки также отмечались отставание в психомоторном развитии, частые рецидивы инфекционных заболеваний, как вирусной, так и бактериальной этиологии, наблюдались изменения в общем анализе крови (тромбоцитопения 35×109/л, лейкопения до 1,7×109/л, нейтропения до 0,3×109/л) и в биохимическом анализе крови (ЛДГ до 798 ммоль/л). При изучении литературы в описанном клиническом случае (Китай) у ребенка не было выявлено никаких признаков эпилепсии, нарушения зрения, нарушений сна, желудочно-кишечных проблем, гематологических и иммунологических нарушений в отличии от нашего пациента [12]. В клиническом случае, описанном в Китае, у пациента не наблюдалось отягощенного наследственного анамнеза. Ни у одного из его родителей не было выявлено мутации [12]. То, что мутация возникает de novo, подтверждается данными литературы и проведенным нами наблюдением. Как и в большей массе пациентов, мутация в гене КАТ6А в нашем клиническом случае также возникла de novo, то есть генотип родителей не имеет эту мутацию. Этот факт затрудняет выявление такой редкой патологии. Большинство диагнозов подтверждается методом экзомного секвестрирования. КАТ6А и КАТ6В всего в мире 500 случаев, подсчет ведется на международном сообществе КАТ6Foundation, которое также осуществляет поддержку пациентов и их родителей, ведется группа в социальных сетях, созданная Джорданом Мюллером, отцом ребенка с синдромом Арбаледы-Там. Также в помощь не только родителям, но и лечащим врачам существует брошюра - «Синдром КАТ6А» от Unique. Заключение Таким образом, Синдром Арболеды-Там является редким аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным различными миссенс- и нонсенс-мутациями со сдвигом рамки в гене KAT6A. Практически во всех случаях синдром Арболеды-Там возникает в результате случайной «ошибки в коде» КАТ6А. Это означает, что данный синдром невозможно предотвратить. Поскольку «ошибка кода» случайна, риск того, что следующий ребенок родится с этим же отклонением, очень низкий. В настоящее время все функции гена КАТ6А пока неизвестны. KAT6A не только контролирует активность других генов, но и может изменять образовавшиеся белки, влияя на их работу. Достаточно трудно описать типичного ребёнка с КАТ6А. Однако общие симптомы для большинства пациентов часто включают: задержку нервно-психического развития, оромоторную дисфункцию, маленький размер головы (за счет ускоренного сращения костей черепа), микроцефалию, судорожный синдром, пороки развития сердца (открытый артериальный проток, дефект межпредсердной перегородки), характерные черты лица (тонкая верхняя губа, выступающий кончик носа), нарушения зрения (птоз, косоглазие,снижение остроты зрения), частые инфекционные заболевания (отиты, пневмонии, бронхиты, инфекции мочевыводящих путей), поведенческие трудности, нарушения сна, проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (срыгивания, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запоры) [2, 5, 8]. Широкая вариабельность клинических проявлений диктует необходимость мультидисциплинарного подхода к диагностике и коррекции нарушений синдрома Арбаледы-Там. К настоящему времени синдром Арбаледы-Там можно диагностировать только после полногеномного тестирования и наблюдения за конкретными неврологическими проявлениями. Важным компонентом в исследовании патологии является накопление клинических данных пациентов, которые могут предоставить полезную информацию о диагнозе, прогнозе и будущих стратегиях лечения заболевания. К настоящему времени больных с синдромом Арболеды-Там насчитывается 350 человек по всему миру (2022 г.), по сравнению с 2016 г., где было описано всего 18 случаев этого редкого заболевания [11]. Медицина и иные исследовательские отрасли яростно пытаются способствовать лучшему пониманию этого синдрома. Текущие варианты лечения ограничены лишь устранением симптомов (физиотерапия, эрготерапия и т.д.), но в различных медицинских учреждениях проводятся исследования, чтобы лучше понять эту патологию. Из года в год совершенствуются методы диагностики и исследования определения фенотипической характеристики гена КАТ6А [8].

Об авторах

Екатерина Анатольевна Филатова

Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Email: email@example.com
ординатор второго года кафедры факультетсткой и паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России Россия, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Юлия Юрьевна Разуваева

Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Email: email@example.com
ассистент кафедры факультетской и паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России Россия, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Вера Сергеевна Леднева

Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой факультетской и паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России Россия, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Людмила Владимировна Ульянова

Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской и паллиативной педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России Россия, 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Список литературы

Дополнительные файлы