ОФТАЛЬМОГИПОТЕНЗИВНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ КАРБОАНГИДРАЗЫ ИЗ КЛАССА ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛАМИДОВ

Полный текст

Введение Глаукома - одна из наиболее важных причин нарушения функций органа зрения и необратимой слепоты. Глобальная распространённость глаукомы среди населения в возрасте 40-80 лет составляет 3,54%. Важное звено патогенеза глаукомы и ведущий симптом заболевания - повышение внутриглазного давления (ВГД). С точки зрения терапии глаукомы воздействие на уровень ВГД является единственным модифицируемым фактором риска развития глаукомной оптиконейропатии [2, 11]. Поскольку ВГД при открытоугольной глаукоме повышается медленно и постепенно по мере нарастания сопротивлению оттоку внутриглазной жидкости (ВГЖ) и на начальном этапе болезни носит непостоянный характер, то это открывает терапевтические перспективы к его регулированию и возможной нормализации [6]. Ведущим направлением в терапии открытоугольной глаукомы является использование лекарственных средств, которые можно классифицировать как препараты первой и второй линии. Именно с препаратов первой линии (аналоги простагландинов и бета-блокаторы) и начинается лечение заболевания [7]. Препараты второй линии также могут иметь самостоятельное значение, но чаще всего их используют в качестве дополнительной терапии. Одной из наиболее активной и безопасной группой лекарственных средств второй линии являются ингибиторы карбоангидразы, которые снижают ВГД за счёт снижения секреции внутриглазной жидкости в отростках цилиарного тела. Различают системные (ацетазоламид и метазоламид) и несистемные (дорзоламид и бринзоламид) препараты [1]. Первые более эффективны, но обладают выраженными побочными эффектами, вторые - более безопасны, но обладают меньшим терапевтическим действием, но и те и другие не имеют селективности по отношению к изоформам карбоангидразы, ответственным за образование ВГЖ. Прежде всего это карбоангидраза II типа (КА II), которой принадлежит наиболее важная роль в образовании ВГЖ [10]. Учитывая это, можно предположить, что селективные ингибиторы КА II могут быть и эффективными и, в то же время, безопасными лекарственными средствами. Целью исследования явился поиск антиглаукоматозных средств среди селективных ингибиторов карбоангидразы II из класса производных сульфаниламидов с использованием экспериментальных моделей глаукомы. Методика Синтез четырех селективных ингибиторов КА II типа был осуществлен в Центре трансфера фармацевтических технологий (ЦТФТ) им. М. В. Дорогова при Ярославском государственном педагогическом университете им. К. Д. Ушинского под руководством проф. М. К. Корсакова. Там же методами in vitro была определена фермент-блокирующая активность полученных соединений [8]. Структура синтезированных соединений представлена в табл. 1. Ингибирующая активность исследуемых вновь синтезированных ингибиторов карбоангидразы по отношению к КА II типа (исследование in vitro) в сравнении с ацетазоламидом представлена в табл. 2 [9], из которой видно, что у всех исследуемых веществ активность ингибирования КА II в 150-520 раз выше, чем у препарата сравнения. Таблица 1. Структурная формула исследуемых селективных ингибиторов КАII Лабораторное обозначение Структурная формула Наименование по ИЮПАК R1-4 4-(3-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl) benzenesulfonamide R1-5 4-(4-methyl-1-oxophthalazin-2(1H)-yl) benzenesulfonamide R1-10 4-(3-methyl-6-oxo-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl) benzenesulfonamide R1-11 4-(1-oxophthalazin-2(1H)-yl) benzenesulfonamide Таблица 2. Ингибирующая активность исследуемых вновь синтезированных ингибиторов карбоангидразы по отношению к КА II типа (исследования in vitro) Соединения Константа ингибирования Ki, нмоль R1-4 0,081 R1-5 0,033 R1-10 0,44 R1-11 0,23 Ацетазоламид 12,0 В экспериментах по исследованию влияния четырех селективных ИКА было использовано 72 кроликов-самцов породы советская шиншилла массой тела 3,0-3,3 кг и 48 белых беспородных крыс массой тела 220-250 г содержащихся при температуре 22±2оC, влажности 55±5% и 12/12 часовом световом цикле, доступ к пище и воде был предоставлен без ограничений. Все манипуляции на глазу кроликов проводились врачом-офтальмологом под общей анестезией телазолом. ВГД кроликов определялось с помощью ветеринарного тонометра «TonoVet» (Icare, Финляндия) предназначенного для работы с мелкими домашними животными. Исследование одобрено независимым этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, протокол №6 от 14.09.2023 г. Все кролики были подразделены на 2 группы по 36 животных: первая группа - интактные кролики, вторая группа - с моделируемой «каолиновой глаукомой»: введение 0,1 мл 2% взвеси мелкодисперсного каолина в переднюю камеру глаза. В данном случае механизм воспроизведения глаукомы основан на нарушении оттока из нее ВГЖ [5]. После введения каолина уровень ВГД у кроликов достоверно и устойчиво повышался в опытном глазе с 3-их по 30-е сутки с 12-15 до 25-54 мм рт.ст.. Каждая группа подразделялись на 6 малых подгрупп по 6 животных в каждой: 1-я - интактные животные или животные с моделируемой глаукомой без лечения (в глаз закапывали физиологический раствор), 2-я - контрольная (в глаз закапывали 2% дорзоламид - дорзоламид-оптик, ЗАО «Лекко», РФ), с 3-й по 6-ю группу - опытные (в глаз закапывали 1% суспензию испытуемых препаратов). Правый глаз животных был опытный, левый - контрольный. Все препараты вводили по 1 капле в правый глаз кроликов. Продолжительность эксперимента 24 часа. У белых крыс воспроизводилась адреналиновая модель глаукомы. Экспериментальная модель глаукомы создавалась при помощи внутрибрюшинного введения 0,1% раствора адреналина гидрохлорида трижды в неделю, начиная с в дозы 0,2 мг/кг и повышая ее на 0,1 мг/кг каждую последующую неделю до конца эксперимента. Стойкое повышение ВГД начиналось с 8-10 дня эксперимента. Выбор модели адреналин-индуцированной глаукомы обусловлен общим подходом к биологическим исследованиям в эксперименте, так как формируется характерный симптомокомплекс глаукомного процесса: повышение ВГД, дистрофические изменения трабекулярной зоны угла передней камеры, дегенерация ганглионарных клеток сетчатки, специфическая атрофия зрительного нерва [4]. Все животные были подразделены на 6 групп по 8 крыс в каждой: первая группа - контрольная (крысам в правый глаз закапывали физиологический раствор); крысам второй группы в правый глаз закапывали 2% суспензию дорзоламида; крысам с третьей по шестую группы в правый глаз закапывали 1% суспензию исследуемых соединений. Правый глаз животных был опытный, левый - контрольный. Все препараты вводили по 1 капле в правый глаз крыс. Продолжительность эксперимента 24 часа. И у крыс и у кроликов ВГД измерялось через 30 минут, 1 час, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часов после закапывания препаратов. Результаты подвергались статистической обработке при помощи программы БИОСТАТИСТИКА. Количество определений каждого показателя в различных опытах составляло 6-10. Для межгрупповых сравнений использовался критерий t Стьюдента (при наличии нормального распределения) и непараметрический критерий Уилкоксона (при его отсутствии), для множественных сравнений использовался критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Достоверность внутригрупповых различий определялась по парному критерию t Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05 [2]. Результаты исследования В ходе проводимого эксперимента все испытуемые соединения вводились как интактным кроликам, так и животным с моделируемой глаукомой (у кроликов воспроизводилась «каолиновая» модель, а у крыс - «адреналиновая»). Сравнение офтальмогипотензивной активности новых ИКА проводилось как друг с другом, так и с группами плацебо и теми животными, которым вводили дорзоламид. Как видно из таблиц 3-5, во всех группах плацебо (животным в правый глаз закапывали физиологический раствор) на протяжении всего 24-часового эксперимента уровень ВГД как в опытном, так и контрольном глазе существенно не отличался от исходного фона. При закапывании в глаз интактных кроликов дорзоламида достоверное падение ВГД в опытном глазе происходило в течение 60 минут и продолжалось не менее 8 часов с максимумом эффекта через 4 часа после закапывания. За это время сила офтальмогипотензивного действия колебалась между 6 и 24% от исходного фона ВГД животных. Поскольку системный эффект у дорзоламида отсутствует, то достоверных изменений ВГД в контрольном глазе не регистрировалось. При использовании у интактных кроликов изучаемых соединений были получены следующие данные (табл. 3): достоверное снижение ВГД в опытном глазе при закапывании соединения R1-10 происходило в течение 30 минут, а R1-4 и R1-5 - в течение часа. Продолжительность офтальмогипотензивного эффекта всех трех соединений R1-4, R1-5 и R1-10 наблюдалась на протяжении 6 часов соответственно с максимумом эффекта через 2-4 часа после закапывания R1-4 и R1-5 и 0,5-3 часа при ведении R1-10. За это время сила офтальмогипотензивного действия колебалась между 9 и 21% у соединения R1-4, 11-15% у соединения R1-5 и 9-13% у соединения R1-10. Соединения R1-11 на уровень ВГД у интактных кроликов достоверного влияния не оказывало. Таблица 3. Влияние соединений В14-16 на уровень ВГД у интактных кроликов (n=6) Препарат Глаз Регистрация ВГД у кроликов М±m мм рт.ст. исходное 60 мин. 2 ч. 4 ч. 6 ч. 8 ч. 24 ч. Контроль контроль 13,4±0,8 13,0±0,5 13,4±0,8 12,5±0,6 13,2±0,6 13,8±0,8 13,0±0,4 опыт 12,2±0,2 11,9±0,5 11,0±1,0 11,0±0,6 11,8±0,2 12,2±0,2 11,8±0,6 Дорзоламид 2% контроль 13,6±0,6 12,5±0,7 12,0±0,9 11,8±1,2 13,0±0,6 13,0±0,8 14,0±0,7 опыт 12,4±0,2 10,3±0,7* 10,1±0,7* 9,5±0,8* 11,7±0,6* 12,0±0,6 12,5±0,3 R1-4 контроль 14,6±0,5 14,3±0,5 14,0±0,5 13,5±0,7* 13,4±0,7* 13,7±0,6* 14,2±0,7 опыт 13,6±0,6 12,5±0,7*/** 11,2±0,2*/** 10,8±0,5*/** 11,9±0,5*/** 13,6±0,5 13,7±0,7 R1-5 контроль 13,8±0,7 14,2±1,1 14,5±0,9 14,5±0,9 14,1±0,4 14,1±0,3 14,4±0,8 опыт 13,5±0,5 11,8±0,7* 11,7±0,5*/** 11,5±0,7*/** 12,3±0,8* 12,7±0,8 13,2±0,8 R1-10 контроль 14,3±0,4 14,3±0,6 14,2±0,7 14,2±0,9 13,2±0,6 14,7±0,6 14,5±0,8 опыт 13,8±0,8 12,0±0,8*/** 13,2±0,8 12,5±0,7* 12,7±0,8* 13,3±0,8 14,5±0,8 R1-11 контроль 15,5±0,6 15,3±0,8 15,0±0,4 15,0±0,8 15,2±0,8 15,3±0,4 13,0±0,4 опыт 15,2±0,6 15,0±1,1 14,7±1,1 14,8±0,6 14,8±0,6 15,3±0,4 15,2±0,6 Примечание: * - достоверные отличия ВГД с исходными данными при р<0,05 в динамике на одной групп; ** - достоверные отличия ВГД при р<0,05 между опытным и контрольным глазом При коррекции у кроликов повышенного ВГД (вследствие введения в переднюю камеру глаза каолина) достоверное его снижение в опытном глазе при введении дорзоламида происходило в течение 2 ч. и продолжалось до 8 ч. с максимумом эффекта через 6 ч. после закапывания. За это время сила офтальмогипотензивного действия колебалась между 5 и 21% от исходного фона ВГД животных. Достоверных изменений уровня ВГД на контрольном глазе не наблюдалось (табл. 4). При введении соединения R1-4 достоверное снижение ВГД в опытном глазе происходило в течение 30 минут и продолжалось не более суток с максимумом эффекта на 8 ч. после закапывания. За это время сила офтальмогипотензивного действия колебалась между 9 и 22% от исходного фона ВГД животных. На фоне терапии «каолиновой глаукомы» соединение R1-5 вызывало достоверное офтальмогипотензивное действие в течение 30 минут и продолжительностью более 24 ч. с максимум эффекта на 8 час, сила снижения ВГД была 11-24%. Соединение R1-10 начинало действовать также в течение получаса и с продолжительностью действия более 24 ч. Максимум офтальмогипотензивного эффекта наблюдалась к 8 часу, а его сила на протяжении всего действия колебалась в районе 9-23%. При закапывании в больной глаз соединения R1-11 начало снижения ВГД наступало в течение 2 часов и длительностью терапевтического эффекта не менее 8 часов и его максимумом на 3-6 ч. после применения R1-11. Сила его офтальмогипотензивного действия была 24-28% (табл. 4). Таблица 4. Влияние соединений В14-16 на уровень ВГД (М±m мм рт.ст.) у кроликов (n=6) в условиях «каолиновой» глаукомы. Препарат Глаз Регистрация ВГД у кроликов М±m мм рт.ст. Исходное 60 мин. 2 ч. 4 ч. 6 ч. 8 ч. 24 ч. Контроль Контроль 14,4±0,6 13,7±0,9 13,6±0,6 14,3±0,4 14,6±0,8 14,9±0,7 13,5±0,9 Опыт 27,4±2,4 27,0±2,6 26,0±2,4 23,9±3,5 24,0±4,0 24,1±3,2 25,2±2,1 Дорзоламид 2% Контроль 13,2±0,8 13,3±0,8 13,8±0,7 13,2±0,6 13,2±0,8 13,8±0,9 12,2±0,8 Опыт 15,1±1,1 15,4±1,0 14,9±1,2 14,6±1,0 13,3±0,8 14,3±1,0 13,7±0,9 R1-4 Контроль 39,0±6,4 35,4±5,2* 34,0±6,5* 32,1±6,7* 31,3±6,2* 30,3±5,5* 34,0±6,9 Опыт 14,3±0,6 14,0±0,6 13,3±1,0 13,0±0,9 13,1±0,8 13,6±1,2 14,3±1,4 R1-5 Контроль 30,0±4,4 26,1±4,4* 24,8±4,9 25,4±4,9* 25,6±4,2* 22,7±4,1* 24,1±4,8* Опыт 13,7±0,8 14,4±0,9 12,9±0,9 13,0±0,9 12,7±0,9 12,7±0,9 13,4±1,1 R1-10 Контроль 34,1±6,1 30,3±7,9* 28,4±6,6* 27,1±7,5* 26,7±6,6* 26,3±5,8* 27,9±6,6* Опыт 13,5±0,9 13,3±1,2 12,8±1,1 13,8±1,6 14,0±1,7 13,5±0,9 15,8±1,2* R1-11 Контроль 32,5±4,5 27,2±5,0 24,6±6,0* 24,0±3,6* 23,3±5,0* 25,3±4,5* 30,0±5,8 Опыт 35,5±5,5 30,5±7,5* 27,5±6.9* 27,4±7.9* 26,2±5.9* 25,0±6.4* 31,8±5,8 Примечание: * - достоверные отличия ВГД с исходными данными при р<0,05 в динамике на одной группе При развитии «адреналиновой глаукомы» у крыс в подгруппе дорзоламида ВГД достоверно повысилось в левом глазе на 38%, а в правом - на 47%, в подгруппах соединений R1-4, R1-5, R1-10 и R1-11 соответственно 39% и 47%, 27% и 26%, 27% и 39%, 43% и 27% (разница внутри подгруппы и между подгруппами не достоверна). Все препараты закапывались в правый (опытный) глаз. При введении дорзоламида начало его достоверного офтальмогипотензивного эффекта наблюдалось в течение первых 60 минут с длительностью более 8 часов при максимуме снижения на 3-4 час опыта; сила снижения ВГД составляла 17-22%. Однако на протяжении всего эксперимента регистрировалась достоверная разница в показателях ВГД по сравнению с периодом до введения адреналина. В контрольном глазе офтальмогипотензивный эффект отсутствовал (табл. 5). При использовании соединения R1-4 начало эффекта на опытном глазе у крыс развивалось в течение 30 минут с продолжительностью более 24 часов и максимумом действия через 6 часов; сила снижения ВГД составляла 8-27%. На 6 часу эксперимента ВГД на опытном глазе достоверно не отличалось от интактного (до начала введения адреналина), то есть в течение 2-3 часов развивалась нормотензия. В контрольном глазе развитие офтальмогипотензивного эффекта наблюдалось в течение 3 часов с длительностью до суток и, максимумом снижения на 6 час; сила снижения ВГД была 12-23%; время нормотензии как на опытном глазе (табл. 5). На фоне применения R1-5 начало эффекта на опытном глазе у крыс развивалось в течение 2 часов с продолжительностью не менее 8 часов и с максимумом действия на 6 час; сила снижения ВГД составляла 6-28%. Нормотензия наблюдалась в течение 2-6 часов. На контрольном глазе развитие офтальмогипотензивного эффекта не наблюдалось. Соединение R1-10 способствовало снижению ВГД у крыс с «адреналиновой глаукомой» в течение 2 часов после приема. Длительность офтальмогипотензивного эффекта - более 24 часов с его максимумом на 4-8 часы опыта и с его силой снижения на 16-27%; время нормотензии с 2-х часов и до конца эксперимента. В контрольном глазе развитие офтальмогипотензивного эффекта наблюдалось через 4 часа после закапывания препарата с длительностью до 24 часов, максимумом снижения на 4-8 часы; сила эффекта 15-26%; нормотензия на контрольном наблюдалась с 4 часов и до конца эксперимента. При введении соединения R1-11 ВГД у крыс достоверно снижалось в течение 4 часов. Длительность терапевтического эффекта была не менее 24 часов с его максимумом на 6 часов и с его силой снижения на 14-30%; время нормотензии с 6 часов и до конца эксперимента. В контрольном глазе развитие офтальмогипотензивного эффекта наблюдалось также через 4 часа с длительностью до 24 часов, с максимумом снижения на 6 часов и с силой эффекта 9-26%; нормотензия регистрировалась на 6 час эксперимента. Таблица 5. Влияние соединений В14-16 на уровень ВГД (М±m мм рт.ст.) у белых крыс в условиях адреналин-индуцированной глаукомы при n=8 Препарат Глаз Исходное До лечения 30 мин. 2 ч. 4 ч. 8 ч. 24 ч. Контроль Контроль 6,5±0,2 9,8±0,6* 9,5±0,9* 9,3±0,7* 9,2±0,5* 9,3±0,7* 9,3±0,7* Опыт 6,8±0,4 8,7±0,5* 9,7±0,6* 9,2±0,4* 9,0±0,4* 9,0±0,9* 8,9±0,9* Дорзоламид 2% Контроль 7,2±0,5 9,9±0,7* 9,3±0,7* 9,0±0,7* 8,8±0,6* 9,2±0,5* 9,4±0,7* Опыт 6,8±0,3 10,1±0,6* 9,2±0,4* 8,3±0,7*/** 8,0±0,5*/** 8,4±0,9*/** 9,5±0,6* R1-4 Контроль 7,5±0,5 10,4±0,8* 9,8±0,9* 9,8±0,9* 9,8±0,6* 8,4±0,6*/** 8,8±0,6*/** Опыт 7,0±0,4 10,3±0,7* 9,5±0,9*/** 9,7±0,8*/** 8,3±0,7*/** 8,2±0,7*/** 8,8±0,4*/** R1-5 Контроль 7,3±0,4 9,3±0,4* 10,0±0,6* 8,8±0,6** 8,0±0,6 8,0±0,4*/** 8,3±0,4* Опыт 7,3±0,4 9,2±0,5* 9,5±0,9* 7,9±0,6** 8,0±0,6** 8,0±0,4*/** 8,3±0,4* R1-10 Контроль 7,5±0,4 9,5±0,6* 9,5±0,7* 8,2±0,4** 8,0±0,7** 8,0±0,4** 8,2±0,4** Опыт 6,7±0,4 9,3±0,4* 9,3±0,6* 7,8±0,6*/** 7,0±0,6** 6,8±0,4** 7,3±0,4** R1-11 Контроль 7,5±0,4 10,7±0,9* 11,0±0,8* 9,8±0,6* 9,7±0,7*/** 9,5±0,6*/** 9,0±0,6*/** Опыт 8,2±0,8 10,4±1,4* 11,2±0,9* 9,5±1,1* 8,9±0,4*/** 9,2±0,9** 8,5±0,4** Примечание: * - достоверные отличия ВГД с исходными данными до введения адреналина (от нормы) при р<0,05 в динамике на одной группе; ** - достоверные отличия ВГД с исходными данными после введения адреналина (после развития глаукомы) при р<0,05 в динамике на одной группе Обсуждение результатов исследования Анализируя данные, полученные в ходе эксперимента, можно утверждать, что влияние дорзоламида на ВГД интактных животных и уровень его снижения при различных моделях глаукомы в целом схож и сопоставим с литературными данными по его клинической эффективности [5]. Все четыре испытуемые соединения при их использовании на «каолиновой модели» глаукомы обладают большей офтальмогипотензивной активностью, чем в случае их применения у интактных животных. В сравнении с дорзоламидом на модели «каолиновой глаукомы» R1-4, R1-5 и R1-10 обладают большей длительностью действия при более раннем начале офтальмогипотензивного эффекта; их сила терапевтического действия в целом сопоставима с дорзоламидом. У соединения R1-11 начало времени снижения ВГД, его продолжительность и максимум действия сопоставимы с дорзоламидом. На модели «адреналиновой глаукомы» три соединения (R1-4, R1-10 и R1-11) показали большую длительность терапевтического эффекта, чем дорзоламид (8 и 24 часа), а R1-4 сравнимую с ним. Кроме этого, в отличие от дорзоламида, все 4 соединения не просто достоверно снижали ВГД от исходно повышенного уровня, но и способствовали его нормализации до исходно здорового состояния (развитию нормотензии): наиболее активен в этом направлении был R1-10, затем следовал R1-11. Соединение R1-4 обладало более быстрым началом действия, чем дорзоламид (30 минут против 60 минут), а вещество R1-11 вызывало более мощный (+36%) офтальмогипотензивный эффект. Анализ зависимости фармакологических эффектов от химического строения препаратов показал, что соединения с дигидропиридазиновым радикалом (R1-4 и R1-10) показывают более продолжительную офтальмогипотензивную активность, чем соединения с оксофталазиновым радикалом (R1-5 и R1-11). А замена метильного радикала R1-10 на метоксифениловый у R1-4 не способствовала усилению терапевтических возможностей препаратов. Заключение К настоящему времени глаукома является важнейшей причиной развития необратимой слепоты у человека. Повышение ВГД одновременно является как важнейшим звеном патогенеза заболевания, так и основной точкой приложения антиглаукоматозных средств, к которым относятся и ингибиторы карбоангидразы. Однако современные препараты ингибиторов карбоангидразы не имеют селективности по отношению к тем изоформам фермента, которые ответственны за образование ВГЖ, что во многом и определяет наличие у них наличие определенных побочных эффектов. Внедрение в медицинскую практику селективных блокаторов карбоангидраза II типа, которой принадлежит наиболее важная роль в образовании ВГЖ, позволит создать более эффективные и, в то же время, более безопасные лекарственные средства для лечения глаукомы. В процессе проведенного эксперимента было изучено 4 перспективных соединения (R1-4, R1-5, R1-10, R1-11 данным исследований in vitro) из группы селективных блокаторов карбоангидраза II типа. На «каолиновой» (кролики) и «адреналиновой» (крысы) моделях глаукомы было показано, что все испытуемые соединения показали большую или по крайней мере не меньшую терапевтическую эффективность, чем дорзоламид. Также было показано, что соединения с дигидропиридазиновым радикалом показывают более продолжительную офтальмогипотензивную активность, чем соединения с оксофталазиновым радикалом, а замена метильного радикала на метоксифениловый не способствовала усилению терапевтических возможностей исследуемых соединений. Из изученных соединений (R1-4, R1-5, R1-10 и R1-11) более эффективным и перспективным для дальнейших исследований является R1-10.

Об авторах

Александр Леонидович Хохлов

Ярославский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, ректор Ярославского государственного медицинского университета, заведующий кафедрой клинической фармакологии и этики применения лекарств ЮНЕСКО Россия, 150000, Ярославль, ул. Революционная, 5

Алена Николаевна Тюшина

Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Email: email@example.com
инженер-исследователь Центра трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского Россия, 150030, Ярославль, ул. Технопарковая, 11/2

Владимир Николаевич Федоров

Ярославский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, профессор, начальник научного отдела института фармации Ярославского государственного медицинского университета Россия, 150000, Ярославль, ул. Революционная, 5

Михаил Константинович Корсаков

Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Email: email@example.com
доктор химических наук, профессор, директор Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского Россия, 150030, Ярославль, ул. Технопарковая, 11/2

Владимир Петрович Вдовиченко

Гродненский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
кандидат медицинских наук, доцент, кафедра фармакологии Гродненского государственного медицинского университета Республика Беларусь, 230015, Гродно, ул. Горького, 80

Антон Андреевич Шетнев

Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Email: email@example.com
кандидат химических наук, начальник отдела фармацевтической разработки Центра трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского Россия, 150030, Ярославль, ул. Технопарковая, 11/2

Анастасия Александровна Попова

Центр трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова, Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского

Email: email@example.com
инженер-исследователь Центра трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского Россия, 150030, Ярославль, ул. Технопарковая, 11/2

Список литературы

Дополнительные файлы