ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

Полный текст

Введение За последние 5 лет распространенность хронического панкреатита (ХП) - прогрессирующего заболевания с гибелью/атрофией паренхиматозных клеток и фиброзом стромы, образованием кист и конкрементов, с развитием внутри- и внешнесекреторной недостаточности, увеличилась в 3,17 раз - до 50 случаев на 100 тысяч населения с тенденцией к «омоложению» - снижению среднего возраста заболеваемости с 50 до 39 лет с 4-х кратным увеличением среди подростков и к возрастанию случаев нетрудоспособности до 40%, летальности - до 5,1% [2, 7]. Проблема ХП остается одной из наиболее сложных в панкреатологии, клинической гастроэнтерологии; изучение патофизиологических основ заболевания и реактивности организма сохраняет свою актуальность. Существенную роль при этом играет значение иммунологических позиций в развитии и течении хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ). Изучение иммунного статуса у больных ХП отражено в работах последних лет, посвященных изменениям звеньев иммунной системы (ИС) в патогенезе панкреатита, роли медиаторов воспаления, цитокинов, продуктов и состояния системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты организма, регуляторных факторов, факторов фиброзо- и камнеобразования (литостатина, лактоферрина) [1, 8, 11]. Так, интенсивность репаративных процессов в ПЖ обратно зависит от активности ХП - находится во взаимосвязи со степенью экспрессии провоспалительных цитокинов и сопровождается развитием вторичной иммунной недостаточности [18, 20]. Рассмотрено значение факторов моноцитарно-макрофагального воздействия, обладающих мощными хемотаксическими и активирующими свойствами, позволяющих уточнить течение и прогноз ХП [5]. При рецидивирующем ХП формируется адаптационный синдром, вовлеченный в реализацию синдрома системного воспалительного ответа через дисфункцию активационного типа, где мобилизация иммунореактивности по сценарию ответа острой фазы одновременно является подготовительным этапом адаптивного (зависимого от антигенной стимуляции) ответа ИС, поэтому атипичность «предиммунного» ответа считается серьезной предпосылкой иммунных расстройств при ХП [4]. Противоречивость данных о состоянии клеточного иммунитета - субпопуляционной структуры лимфоцитов, уровней различных кластеров дифференцировки, влиянии параметров внешней секреции на ИС: пролиферацию и апоптоз лимфоцитов при ХП, выступают основой более подробного изучения иммунопатологии ХП как отечественными, так и зарубежными исследователями. Важным аспектом по-прежнему служит дифференцированное и рациональное использование иммуномодулирующих препаратов в лечении больных ХП с целью улучшения и пролонгирования результатов традиционной терапии, сокращения случаев обострений и рецидивов - госпитализаций, минимизации осложнений [19]. Цель настоящего обзора - проведение анализа результатов научных исследований, посвященных методам изучения клеточного и гуморального иммунитета, динамики провоспалительных компонентов - цитокинового статуса, оценки функциональной активности иммунокомпетентных клеток в аспекте патогенеза ХП с определением эффективности иммунокоррекции в составе комплексной терапии ХП. Методика Обзор современных литературных источников выполнен с использованием поиска актуальных отечественных и зарубежных публикаций на базе крупнейших электронно-библиотечных систем «PubMed», «Elsevier», «Cyberleninka» и библиотеки диссертаций «DisserCat». Проведено изучение работ, отражающих реализацию иммунного ответа в патогенезе ХП - динамику активации провоспалительного компонента (цитокинов, хемокинов) и изменений клеточного и гуморального звеньев ИС в зависимости от фаз ремиссии и обострения ХП. Определены основные патогенетические подходы к терапии ХП с позиции оксидативного стресса, иммунологической депрессии, а также дисбаланса ИС. Иммунологическая характеристика состояния гуморального звена иммунной системы при хроническом панкреатите Повышение концентрации классов иммуноглобулинов в сочетании с увеличением содержания В-клеток обусловлено выраженным хроническим воспалением ткани ПЖ и наличием непостоянства антигенного состава, что обусловливает хроническое течение заболевания [29]. Увеличение количества В-лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в период обострения характеризует процесс усиления общей активности гуморального звена иммунитета, что предопределено стимулирующим действием аутоантигенов ПЖ и накоплением в крови токсинов [7]. При ХП обнаружено повышение сывороточного уровня секреторного IgA, что косвенно указывает на преимущество активности Тh2-лимфоцитов, то есть формирование иммунного ответа по гуморальному типу с продукцией противовоспалительных цитокинов, в частности IL-10. Кроме того, противовоспалительный цитокин (IL-10), влияя на факторы транскрипции, приводит к депрессии генов, отвечающих не только за синтез IL-1b и TNF-α, но и IL-6 и IL-8, которые являются предикторами тяжести заболевания [24]. По данным Н.Б. Губергрица и соавт. (2019): содержание IgG и IgA, ЦИК и маркеров В-лимфоцитов (CD19+) было повышенным, причем наиболее значительно у больных кальцифицирующей и фиброзно-паренхиматозной формой ХП, а уровень IgM достоверно не отличался от контрольной группы (условно здоровые лица). С.Ф. Сулейманов (2021) наблюдал достоверное увеличение синтеза IgA до 3,97 ± 0,41 г/л (р<0,05) и IgG до 22,42 ± 0,75 г/л (р<0,001) (в контроле - 15,9 ± 0,94 г/л) - ответ на ферментативную интоксикацию при ХП, традиционная схема терапии которого не привела к восстановлению иммунологических показателей крови. R. Ciccocioppo et al. (2022) методом проточной цитометрии выявили преобладание плазмоцитов и IgG4+ в группе пациентов с аутоиммунным панкреатитом (АИП) 1 типа над больными с АИП 2 типа, что показало специфичность метода на 98% в дифференциальной диагностике АИП, данные подтверждены в работе Lee B. et al. (2020). Важным аспектом служит поддержание высокого уровня сывороточных иммуноглобулинов в период ремиссии ХП вплоть до 4 недель, что детерминировано тяжестью и коррелирует с продолжительностью патологического процесса, а также снижением репаративных процессов в поджелудочной железе. При развитии панкреатогенного сахарного диабета - осложнения ХП, величина CD 19+ в контрольной группе составила 18,1±2,4, при транзиторной гипергликемии или ее отсутствии возрастала незначительно и составляла 20,4±2,2 (р>0,05). Формирование нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета в период ремиссии ХП сопровождалось увеличением показателя CD 19+ до 31,9±2,4 в момент обострения (р<0,05), что описано М.А. Куницыной, Е.И. Кашкиной (2012). Отметим, если после окончания обострения ХП нарушений углеводного обмена не отмечалось, величина IgM составляла в среднем 2,1±1,2, в то время как при нарушенном метаболизме углеводов выражалась величиной, равной 3,1±0,4 (р<0,05). На фоне обострения ХП отмечался рост ЦИК, но статистически значимых различий по этому показателю при развитии и отсутствии нарушений углеводного обмена после разрешения обострения ХП не обнаруживалось. Различный уровень количественных показателей гуморального иммунитета и флогогенных компонентов у больных ХП, ассоциированных с разными антигенами НLA, в результатах работ Д.И. Трухана (2010), позволяет предполагать генетическую детерминированность ответа исследованных иммунных факторов в условиях воспаления. Достоверные различия по количественному уровню гуморальных и флогогенных факторов выявлены у больных ХП в зависимости от наличия или отсутствия в фенотипе антигенов системы HLА: А1, А10, В5, В7, В8, В13, В27, Сw1, Сw2. Требующим дополнительного изучения является иммунологическое исследование больных ХП со сформированными кистами ПЖ. И.В. Тропина (2019) при оценке кистозной жидкости отметила маркеры атрофического процесса - аутоантитела к ацинарным и к париетальным клеткам ПЖ. Иммунологическая характеристика состояния клеточного звена иммунной системы при хроническом панкреатите У больных ХП установлена выраженная дисфункция клеточного иммунитета: снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), повышение уровня цитотоксических клеток (CD8+), фагоцитарной активности нейтрофилов, при этом функциональная активность HLA-DR+ лимфоцитов была пониженной, причем наиболее значительно у больных кальцифицирующей и фиброзно-паренхиматозной формой ХП, что в сочетании с увеличением популяции натуральных киллеров (CD16+) является неблагоприятной ситуацией и может способствовать развитию аутоиммунной агрессии у больных ХП, ухудшая течение заболевания [6]. Наличие гиперэкспрессии HLA-DR-маркера на активированных клетках и неспецифический характер взаимодействия NK-клеток с клеточными мишенями позволяет предположить влияние аутоиммунных механизмов повреждений ткани ПЖ. Цитотоксическая агрессия и угнетение ИС при ХП состоит в нарушении хелперно-цитотоксической функции Т-лимфоцитов - дефицит субпопуляции лимфоцитов Т-хелперов (CD4 +) вызывает не только ослабление функции распознавания антигенов, но и нарушает взаимодействие между иммунокомпетентными клетками и цитокинами - продуктами синтеза Т-хелперов [11]. Напротив, возрастание содержания Т-лимфоцитов с маркером цитотоксических клеток (CD8 +) приводит к нарушению распознавания эндогенных антигенов, источником которых является ПЖ [7]. При ХП снижено количество лимфоцитов, образующих "полные" розетки (полные Т-РОК) и повышается содержание лимфоцитов, не образующих розеток (О-клетки). Особенно высокий уровень О-лимфоцитов подтвержден при тяжелых формах ХП, поскольку эта субпопуляция представлена антителозависимыми и естественными киллерами, оказывающими цитолитическое и цитотоксическое действие на нативную ткань ПЖ [8]. Согласно формуле расстройств ИС, при обструктивном ХП наиболее значимые отклонения наблюдали по уровню общих СD3+, СD4+, цитотоксических СD8+ [23, 27]. Установлен разный уровень сигнальных молекул рецептора апоптоза CD95+ при различных формах ХП: у больных обструктивным и псевдокистозным ХП показатель не отличался от контроля, при фиброзном и кальцифицирующем - был достоверно снижен [3]. Также высоко значимо - на 30% в сравнении с контрольной группой повышался процент лимфоцитов с морфологическими признаками фрагментации ядра - µ1 (конечный этап апоптоза). Выявленная зависимость содержания CD95+ (FaS)-лимфоцитов периферической крови у больных ХП в фазе обострения, а также повышение показателей вероятности и готовности к апоптозу определяют степень активации апоптотической реакции при панкреатическом воспалении, а благодаря ассоциации с цитоскелетом иммунокомпетентных клеток, CD95+ Т-лимфоциты оказывают влияние на функциональную активность других иммунных рецепторов [10, 25]. По опубликованным данным Н.Б. Губергрица и соавт. (2019): установлено достоверное повышение абсолютного количества натуральных киллеров (СD16+) при ХП, но относительное их количество не имело значительных отклонений от показателей группы контроля. У всех наблюдаемых был минимален индекс иммунорегуляции (CD4+ / CD8+), причем более значительный дефицит отмечен у лиц с фиброзной и формой ХП, осложненной псевдокистой и истинными несформированными кистами с нагноительными процессами, еще более усугубляющими воспалительный ответ [15]. Зарубежные исследования отражают корреляцию иммунологических сдвигов и длительности, рецидивирования ХП, увеличения иммунодефицита при первичном повреждении ПЖ с частыми обострениями, отражает вялотекущий процесс воспаления [26]. T. Frankel (2019) подтвердили наличие большего числа Т регуляторных и цитотоксических лимфоцитов, а также максимальных показателей антигенпрезентирующих клеток в муцинозных внутрипротоковых неоплазиях на фоне прогрессирующего воспаления ПЖ. Кроме того, Xiang H. et al. (2022) описали, что при установленном ХП взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами приводит к иммунной дисрегуляции, а секреция макрофагами провоспалительных цитокинов считается мощным фактором ацинарно-протоковой метаплазии [28]. При распространенном ХП макрофаги взаимодействуют со звездчатыми клетками поджелудочной железы и островковыми клетками аутокринным или паракринным образом, способствуя развитию фиброза ПЖ и дисфункции островков Лангерганса. Увеличение содержания лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (СD25+) было зафиксировано О.Е. Турышевой и соавт. (2009) в группах со средним и тяжелым течением ХП при прогрессировании тяжести патологии (р=0,038). Формирование транзиторной гипергликемии сопровождается уровнем СD3+ равным 60,7±1,4, а при ХП, осложненном панкреатогенным сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе - падал до 46,7±1,8. Аналогичная тенденция наблюдалась по величине показателя CD16+: если в период обострения ХП с последующим нормальным состоянием углеводного обмена в ремиссии его величина составила в среднем 18,2±1,9, то при развитии СД выражался величиной, равной 27,6±1,4 (р<0,05). Возможности иммунокорригирующей терапии хронического панкреатита В настоящее время опубликованы результаты рациональности включения в базисный курс терапии ХП иммунорегуляторных препаратов - наблюдение уменьшения продукции провоспалительных цитокинов, стабилизации Т- и В-клеточного звеньев ИС, сочетающейся с улучшением клинического течения ХП, выражавшимся в уменьшении интоксикации, снижении интенсивности болей и улучшении состояния больных, минимизации осложнений. Исследователями отражен опыт применения различных препаратов в комбинации со стандартной терапией ХП. Подтверждено, что лечение ингибиторами протеаз усугубляет имеющийся у больных с различными формами ХП дисбаланс между Т- и В- звеньями ИС, в то время как базисная терапия ХП не влияет на показатели иммунограммы. По данным С.Ф. Сулейманова (2021) для устранения вторичного иммунодефицитного состояния использовался «Тимоптин». Было выявлено заметное уменьшение TNFα до 118,3 ± 28,1 пкг/мл, IL-6 до 133,6 ± 51,8 пкг/мл и противовоспалительного IL-4 95,2 ± 27,4 пкг/мл на фоне увеличения как относительных - 54,7± 3,2%, так и абсолютных значений Т(СD3)-лимфоцитов - 992,3 ± 64,8 клеток/1 мкл. Концентрация IgA умеренно понижалась в процессе лечения. Параллельно наблюдали повышение и стабилизацию Тх(СD4) и Тс(СD8), при этом, иммунорегуляторный индекс составил 2,2 [13]. Согласно оценке З.С. Нурмагомаевой, З.С. Магомедовой (2019): комплекс антиферментных и базисных препаратов лечения ХП с добавлением курсового приема (3-4 курса по 3 суток) 50 мг левамизола подтвердил нормализацию иммунного статуса больных как при рецидивирующей форме, так и при латентной форме ХП, что сопровождается более выраженным клиническим эффектом. При добавлении в терапевтическую схему левамизола происходило достоверное подавление спонтанной реакции бластной трансформации лимфоцитов; препарат нивелировал нежелательный эффект ингибиторов протеаз в отношении стимулированной геммаглютининами лимфоцитарной трансформации. Для определения глубины иммунодепрессии и возможности коррекции изменений в клеточном звене иммунитета И.А. Кулик и соавт. (2013) проводили стимуляцию раннего розеткообразования в системе in vitro лимфоцитов периферической крови с препаратом миелопид, стимулирующим антителогенез и иммуномодулирующий эффект в продуктивную фазу иммунного ответа. Положительные результаты стимуляции с препаратом миелопид позволяют считать возможной коррекцию иммуностатуса данной схемой у больных с хроническим рецидивирующим панкреатитом. Изучение нарушений иммунологической реактивности организма, которые обусловливают активность патологического процесса в ПЖ, имеет диагностическую и прогностическую ценность, лежит в основе коррекции иммунологических изменений при ХП с помощью современных схем иммунотерапии. Необходим поиск новейших данных по данной проблематике и дальнейшее внедрение методов исследования иммунного статуса для оценки степени тяжести и исходов, а также эффективности комбинаций препаратов для иммунокоррекции со стандартной терапией ХП [31] Заключение Анализ современных литературных источников показал, что ХП ассоциирован с изменениями клеточного иммунитета, проявляющимися абсолютной и относительной лимфопенией, связанной с высокой апоптотической активностью цитотоксических лимфоцитов, нейтрофилов и гуморального звена ИС с образованием дисбаланса уровня IgG и IgA, ЦИК и возрастания В-лимфоцитов. Выраженность иммунного воспаления определяет большую степень персистирования поражения ПЖ, затяжной характер процесса у больных с часто рецидивирующим хроническим панкреатитом и становится маркером ранней диагностики патологии ПЖ.

Об авторах

Екатерина Викторовна Акулёнок

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Елена Владимировна Иванишкина

Смоленский государственный медицинский университет

Email: email@example.com
доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Список литературы

Дополнительные файлы