Pharmacogenetics of warfarin: A literature review

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Warfarin is an oral indirect anticoagulant that is widely used for the prevention of thromboembolic events. Pharmacogenetic testing is the most promising approach to personalizing warfarin treatment. In this review, we aimed to summarize how the patients’ genetic predispositions affect the pharmacokinetics of warfarin, which determines the different dosing regimens for patients. To correctly interpret data in clinical settings, algorithms for selecting the optimal dosing regimen need to be developed that consider the patient’s age, sex, weight, height, health status, and genetic characteristics. These algorithms could help determine the optimal dose, enhance patient adherence to treatment, and increase the physician’s confidence in the treatment safety. Furthermore, although algorithms that consider SNPs in the CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 genes are more effective in predicting warfarin doses, their effectiveness varies according to race.

About the authors

Nadezhda V. Izmozherova

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: nadezhda_izm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7826-9657
SPIN-code: 4738-3269
Scopus Author ID: 19337559100

MD, Dr. Sci. (Medicine), assistant professor

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Muraz A. Shambatov

Ural State Medical University

Email: shambatovma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7312-415X
SPIN-code: 6693-5347
Scopus Author ID: 57216921642

MD, assistant

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Artem A. Popov

Ural State Medical University

Email: art_popov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6216-2468
SPIN-code: 5083-9389
Scopus Author ID: 24390984000

MD, Dr. Sci. (Medicine), assistant professor

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Daria E. Zhuk

Ural State Medical University

Email: zhukdaria-2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-0046-433X
SPIN-code: 3371-2489

student

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Viktoria A. Solodchenko

Ural State Medical University

Email: vika.solodch@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-2464-2071
SPIN-code: 7711-2598

student

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

References

  1. Martsevich SYu, Lukina YV. Warfarin and its importance in the era of new oral anticoagulants. Issues of monitoring the effectiveness and safety of treatment. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(5):699–705. doi: 10.20996/1819-6446-2017-13-5-699-705
  2. Sychev DA, Kukes VG. Domestic experience in the use of pharmacogenetic testing to personalize the dosage of warfarin: a real opportunity for a Russian doctor. Consilium Medicum. 2013;15(10):111–115. EDN: RRWGCZ
  3. Sychev DA, Ivashchenko DV, Rusin IV. Impact of pharmacogenetic testing on the risk of bleedings and excessive hypocoagulation episodes in the use of warfarin: The first meta-analysis of Russian prospective studies. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(4):64–71. EDN: SVPGNB
  4. Biss TT, Avery PJ, Brandão LR, et al. VKORC1 and CYP2C9 genotype and patient characteristics explain a large proportion of the variability in warfarin dose requirement among children. Blood. 2012;119(3):868–873. doi: 10.1182/blood-2011-08-372722
  5. Kim SY, Kang JY, Hartman JH, et al. Metabolism of Rand S-warfarin by CYP2C19 into four hydroxywarfarins. Drug Metab Lett. 2012;6(3):157–164. doi: 10.2174/1872312811206030002
  6. Almas T, Muhammad F, Siddiqui L, et al. Safety and efficacy of direct oral anticoagulants in comparison with warfarin across different BMI ranges: A systematic review and meta-analysis. Ann Med Surg (Lond). 2022;77:103610. doi: 10.1016/j.amsu.2022.103610
  7. Tideman PA, Tirimacco R, St John A, Roberts GW. How to manage warfarin therapy. Aust Prescr. 2015;38(2):44–48. doi: 10.18773/austprescr.2015.016
  8. Duarte JD, Cavallari LH. Pharmacogenetics to guide cardiovascular drug therapy. Nat Rev Cardiol. 2021;18(9):649–665. doi: 10.1038/s41569-021-00549-w
  9. Adcock DM, Koftan C, Crisan D, Kiechle FL. Effect of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 gene on warfarin anticoagulation. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(12):1360–1363. doi: 10.5858/2004-128-1360-EOPITC
  10. Jia L, Wang Z, Men J, et al. Polymorphisms of VKORC1 and CYP2C9 are associated with warfarin sensitivity in Chinese population. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:421–425. doi: 10.2147/TCRM.S130198
  11. Daly AK, Rettie AE, Fowler DM, Miners JO. Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional and Clinical Considerations. J Pers Med. 2017;8(1):1. doi: 10.3390/jpm8010001
  12. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC, et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics. Ann Intern Med. 1996;124(11):970–979. doi: 10.7326/0003-4819-124-11-199606010-00004
  13. Moyer TP, O'Kane DJ, Baudhuin LM, et al. Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience. Mayo Clin Proc. 2009;84(12):1079–1094. doi: 10.4065/mcp.2009.0278
  14. Perini JA, Struchiner CJ, Silva-Assunção E, et al. Pharmacogenetics of warfarin: development of a dosing algorithm for brazilian patients. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(6):722–728. doi: 10.1038/clpt.2008.166
  15. Asiimwe IG, Zhang EJ, Osanlou R, et al. Warfarin dosing algorithms: A systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(4):1717–1729. doi: 10.1111/bcp.14608
  16. Limdi NA, Wadelius M, Cavallari L, et al. Warfarin pharmacogenetics: a single VKORC1 polymorphism is predictive of dose across 3 racial groups. Blood. 2010;115(18):3827–3834. doi: 10.1182/blood-2009-12-255992
  17. Sridharan K, Al Banna R, Malalla Z, et al. Influence of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms on the pharmacodynamic parameters of warfarin: a cross-sectional study. Pharmacol Rep. 2021;73(5):1405–1417. doi: 10.1007/s43440-021-00256-w
  18. Sambialova AYu, Bairova TA, Belyaeva EV, et al. Polymorphism of CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 genes in the Buryat population. Russian Journal of Genetics. 2020;56(12):1427–34. doi: 10.31857/S0016675820120127
  19. Akdeniz CS, Cevik M, Canbolat IP, et al. The effects of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on warfarin maintenance dose in Turkish cardiac patients. Future Cardiol. 2020;16(6):645–654. doi: 10.2217/fca-2020-0027
  20. Farzamikia N, Sakhinia E, Afrasiabirad A. pharmacogenetics-based warfarin dosing in patients with cardiac valve replacement: The effects of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms. Lab Med. 2017;49(1):25–34. doi: 10.1093/labmed/lmx072
  21. Caldwell MD, Berg RL, Zhang KQ, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res. 2007;5(1):8–16. doi: 10.3121/cmr.2007.724
  22. Shalia KK, Doshi SM, Parikh S, et al. Prevalence of VKORC1 and CYP2C9 gene polymorphisms in Indian population and its effect on warfarin response. J Assoc Physicians India. 2012;60:34–38.
  23. Li X, Li D, Wu JC, et al. Precision dosing of warfarin: open questions and strategies. Pharmacogenomics J. 2019;19(3):219–229. doi: 10.1038/s41397-019-0083-3
  24. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood. 2008;111(8):4106–4112. doi: 10.1182/blood-2007-11-122010
  25. Al-Eitan LN, Almasri AY, Alnaamneh AH, et al. Influence of CYP4F2, ApoE, and CYP2A6 gene polymorphisms on the variability of Warfarin dosage requirements and susceptibility to cardiovascular disease in Jordan. Int J Med Sci. 2021;18(3):826–834. doi: 10.7150/ijms.51546
  26. Jarrar Y, Alkhalili M, Alhawari H, et al. The frequency of cytochrome 4F2 rs2108622 genetic variant and its effects on the lipid profile and complications of type II diabetes among a sample of patients in Jordan: A pilot study. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2023;165:106715. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2023.106715
  27. Nakamura K, Obayashi K, Araki T, et al. CYP4F2 gene polymorphism as a contributor to warfarin maintenance dose in Japanese subjects. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):481–485. doi: 10.1111/j.1365-2710.2011.01317.x
  28. Gage BF, Eby C, Johnson JA, et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008;84(3):326–331. doi: 10.1038/clpt.2008.10
  29. Asiimwe IG, Zhang EJ, Osanlou R, et al. Genetic Factors Influencing Warfarin Dose in Black-African Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther. 2020;107(6):1420–1433. doi: 10.1002/cpt.1755
  30. Wang ZQ, Zhang R, Zhang PP, et al. Pharmacogenetics-based warfarin dosing algorithm decreases time to stable anticoagulation and the risk of major hemorrhage: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol. 2015;65(4):364–370. doi: 10.1097/FJC.0000000000000204
  31. Dobrzanski S, Duncan SE, Harkiss A, Wardlaw A. Age and weight as determinants of warfarin requirements. J Clin Hosp Pharm. 1983;8(1):75–77. doi: 10.1111/j.1365-2710.1983.tb00899.x
  32. Redwood M, Taylor C, Bain BJ, Matthews JH. The association of age with dosage requirement for warfarin. Age Ageing. 1991;20(3):217–220. doi: 10.1093/ageing/20.3.217
  33. Gurwitz JH, Avorn J, Ross-Degnan D, et al. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy. Ann Intern Med. 1992;116(11):901–904. doi: 10.7326/0003-4819-116-11-901
  34. Shendre A, Parmar GM, Dillon C, et al. Influence of Age on Warfarin Dose, Anticoagulation Control, and Risk of Hemorrhage. Pharmacotherapy. 2018;38(6):588–596. doi: 10.1002/phar.2089
  35. Mueller JA, Patel T, Halawa A, et al. Warfarin dosing and body mass index. Ann Pharmacother. 2014;48(5):584–588. doi: 10.1177/1060028013517541
  36. Tellor KB, Nguyen SN, Bultas AC, et al. Evaluation of the impact of body mass index on warfarin requirements in hospitalized patients. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2018;12(8):207–216. doi: 10.1177/1753944718781295
  37. Absher RK, Moore ME, Parker MH. Patient-specific factors predictive of warfarin dosage requirements. Ann Pharmacother. 2002;36(10):1512–1517. doi: 10.1345/aph.1C025
  38. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S–e88S. doi: 10.1378/chest.11-2292
  39. Salem M, Eljilany I, El-Bardissy A, Elewa H. Genetic Polymorphism Effect on Warfarin-Rifampin Interaction: A Case Report and Review of Literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149–156. doi: 10.2147/PGPM.S288918
  40. Wang M, Zeraatkar D, Obeda M, et al. Drug-drug interactions with warfarin: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4051–4100. doi: 10.1111/bcp.14833
  41. Wong W, Wilson Norton J, Wittkowsky AK. Influence of warfarin regimen type on clinical and monitoring outcomes in stable patients in an anticoagulation management services. Pharmacotherapy. 1999;19(12):1385–1391. doi: 10.1592/phco.19.18.1385.30894
  42. Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(3):397–404. doi: 10.1002/cpt.668
  43. Zhang JE, Jorgensen AL, Alfirevic A, et al. Effects of CYP4F2 genetic polymorphisms and haplotypes on clinical outcomes in patients initiated on warfarin therapy. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(10):781–789. doi: 10.1097/FPC.0b013e3283311347
  44. Danese E, Raimondi S, Montagnana M, et al. Effect of CYP4F2, VKORC1, and CYP2C9 in influencing coumarin dose: A single-patient data meta-analysis in more than 15,000 individuals. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1477–1491. doi: 10.1002/cpt.1323
  45. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, et al.; International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Strategy for searching and selecting publications.

Download (272KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».