Аутентичная живая гриппозная культуральная вакцина и ее имитации

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Проблема перевода производства гриппозных вакцин с развивающихся куриных эмбрионов в культуру клеток млекопитающих обсуждается на протяжении уже многих лет. Разрабатываемые технологии производства культуральных вакцин базируются на двух перспективных субстратах — перевиваемых клеточных линиях Vero и MDCK, которые эффективно поддерживают репродукцию вирусов гриппа различных подтипов. В 2018 г. Всемирная организация здравоохранения сделала первые рекомендации по составу гриппозных вакцин, подготовленных в культуре клеток млекопитающих. С этого момента Всемирная организация здравоохранения дает рекомендации на предстоящий эпидемический сезон отдельно для «яичных» и культуральных вакцин. Культуральная гриппозная вакцина имеет ряд неоспоримых преимуществ. К ним можно отнести возможность массовой наработки препарата, что особенно важно при наступлении пандемической ситуации, а также отсутствие в вакцине такого аллергизирующего фактора, как яичный белок. Полагают также, что традиционно производимые в развивающихся куриных эмбрионах гриппозные вакцины из-за приобретенных адаптационных «яичных» мутаций могут быть менее эффективными, чем вакцины, подготовленные на основе клеточных культур. Все вышесказанное свидетельствует в пользу того, что разработка адекватных клеточных систем, высокочувствительных к современным циркулирующим штаммам вируса гриппа и способных обеспечить накопление больших количеств вирусной биомассы, представляет значительный практический интерес. Если сравнивать между собой две традиционные гриппозные вакцины, инактивированную и живую, последняя имеет ряд преимуществ, таких как неинъекционный путь введения, более широкий спектр защиты, высокая урожайность, низкая себестоимость, простота производственного процесса и пр. Если сюда добавить новый — клеточный — субстрат для производства и накопления вирусной биомассы, то вырисовывается перспектива разработки практически лишенного недостатков вакцинного препарата. Несмотря на очевидные преимущества культуры клеток в качестве субстрата для производства гриппозных вакцин, некоторые гриппозные вакцины, и среди них живая гриппозная вакцина, продолжают производить в развивающихся куриных эмбрионах. Поэтому нам представилось целесообразным собрать доступную научную литературу о разработке подходов к созданию живой гриппозной холодоадаптированной культуральной вакцины.

Об авторах

Ирина Васильевна Киселева

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: irina.v.kiseleva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3892-9873
SPIN-код: 7857-7306

доктор биологических наук, профессор, зав. лабораторией общей вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Н. В. Ларионова

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины

Email: nvlarionova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1171-3383
SPIN-код: 4709-5010

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории общей вирусологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Киселева И.В., Исакова И.Н., Ларионова Н.В., Олейник Е.С., Руденко Л.Г. Эффективность получения реассортантов между эпидемическими и холодоадаптированными вирусами гриппа в развивающихся куриных эмбрионах и в культуре клеток MDCK // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. № 6. С. 40–45. [Kiseleva I.V., Isakova I.N., Larionova N.V., Oleĭnik E.S., Rudenko L.G. Efficacy of production of reassortant of epidemic strains and cold-adapted influenza viruses in chicken embryo and MDCK cells. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2007, no. 6, pp. 40–45. (In Russ.)]
  2. Нечаева Е.А., Радаева И.Ф., Сенькина Т.Ю., Герасименко Н.Б., Богрянцева М.П., Костылева Р.Н., Жилина Н.В., Свириденко Н.М., Зубарева К.Э., Вараксин Н.А., Рябичева Т.Г., Киселева И.В., Ларионова Н.В., Руденко Л.Г. Разработка опытно-промышленной технологии производства живой культуральной вакцины против пандемического гриппа // Биотехнология. 2013. № 6. С. 23–34. [Nechaeva E.A., Radaeva I.F., Sen’kina T.Yu., Gerasimenko N.B., Bogryantseva M.P., Kostyleva R.N., Zhilina N.V., Sviridenko T.M., Zubareva K.E., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Kiseleva I.V., Larionova N.V., Rudenko L.G. Development of pilot technology for cell-based anti-influenza live attenuated pandemic vaccine manufacturing. Biotekhnologiya = Biotechnology in Russia, 2013, no. 6, pp. 23–34. (In Russ.)]
  3. Патент № 2413765 Российская Федерация, МПК A61K 39/145, C12N 7/00 (2006.01). Вакцинный штамм вируса гриппа А/17/Калифорния/2009/38 (H1N1) для производства живой гриппозной интраназальной вакцины для взрослых и для детей: № 2009136544/13; заявлено 2009.09.16; опубликовано 2011.03.10 / Ларионова Н.В., Киселева И.В., Александрова Г.И., Руденко Л.Г. Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины» (ФГБНУ «ИЭМ»). 5 с. [Patent No. 2413765 Russian Federation, Int. Cl. A61K 39/145, C12N 7/00 (2006.01). Vaccine strain of influenza virus A/17/California/2009/38 (H1N1) for production of live attenuated intranasal influenza vaccine for adults and children. No. 2009136544/13; application: 2009.09.16; date of publication: 2011.03.10 / Larionova N.V., Kiseleva I.V., Alexandrova G.I., Rudenko L.G. Proprietor: Federal State Budgetary Scientific Institution “Institute of Experimental Medicine” (FGBNU “IEM”). 5 p.]
  4. Патент № 2314344 Российская Федерация, МПК C12N 7/00 (2006.01). Способ крупномасштабного производства вирусного антигена: № 2003138408/13; заявлено 2003.12.10; опубликовано 2008.01.10 / Райтер М., Мундт В. Патентообладатель: GlaxoSmithKline Biologicals S.A. 31 с. [Patent No. 2314344 Russian Federation, Int. Cl. C12N 7/00 (2006.01). Method for large-scale production of viral antigen. No. 2003138408/13; application: 2003.12.10; date of publication: 2008.01.10 / Reiter M., Mundt W. Proprietor: GlaxoSmithKline Biologicals S.A. 31 p.]
  5. Патент № 2491339 Российская Федерация, МПК C12N 7/00, C12N 7/04 (2006.01). Способ репликации вируса гриппа в культуре: № 2009126747/10; заявлено 2009.07.16; опубликовано 2013.08.27 / Уесмоен Т.Л., Гао П., Эдди Б.А., Абдельмагид О.Ю. Патентообладатель: Schering-Plough Ltd. (Шеринг-Плау Лтд.). 19 с. [Patent No. 2491339 Russian Federation, Int. Cl. C12N 7/00, C12N 7/04 (2006.01). Method of influenza virus replication in culture. No. 2009126747/10; application: 2009.07.16; date of publication: 2013.08.27 / Wesmoen T.L., Gao P., Eddy B.A., Abdelmagid O.Y. Proprietor: Schering-Plough Ltd. 19 p.]
  6. Патент № 2547587 Российская Федерация, МПК C12N 7/00, C12N 7/04 (2006.01). Способы культивирования клеток, размножения и очистки вирусов: № 2011116124/10; заявлено 2011.04.21; опубликовано 2015.04.10 / Лю Д., Томпсон М., Маранга Л.Ж., Катаниаг Ф., Сюй С.С. Патентообладатель: MedImmune, LLC. 21 с. [Patent No. 2547587 Russian Federation, Int. Cl. C12N 7/00, C12N 7/04 (2006.01). Methods for cultivating cells, propagating and purifying viruses. No. 2011116124/10; application: 2011.04.21; date of publication: 2015.04.10 / Liu D., Thompson M., Maranga L.J., Cataniag F., Xu S.S. Proprietor: MedImmune, LLC. 21 p.]
  7. Патент № 2617051 Российская Федерация, МПК A61K 39/145, C12N 7/00 (2006.01). Способ получения микрокапсулированной формы живой культуральной вакцины против сезонного и пандемического гриппа для интраназального применения: № 2015141692; заявлено 2015.10.10; опубликовано 2017.04.19 / Нечаева Е.А., Сенькина Т.А., Радаева И.Ф., Вараксин Н.А., Рябичева Т.Г., Жилина Н.В., Думченко Н.Б., Руденко Л.Г., Киселева И.В., Исакова-Сивак И.Н. Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины». 9 с. [Patent No. 2617051 Russian Federation, Int. Cl. A61K 39/145, C12N 7/00 (2006.01). Method for producing microencapsulated form of live culture vaccine against seasonal and pandemic influenza for intranasal administration. No. 2015141692; application: 2015.10.10; date of publication: 2017.04.19 / Nechaeva E.A., Senkina T.A., Radaeva I.F., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Zhilina N.V., Dumchenko N.B., Rudenko L.G., Kiseleva I.V., Isakova-Sivak I.N. Proprietor: Federal State Budgetary Scientific Institution “Institute of Experimental Medicine”. 9 p.]
  8. Aldeán Á.J., Salamanca I., Ocaña D., Barranco J.L., Walter S. Effectiveness of cell culture-based influenza vaccines compared with egg-based vaccines: What does the literature say? Rev. Esp. Quimioter., 2022, vol. 35, no. 3, pp. 241–248. doi: 10.37201/req/117.2021
  9. Alymova I.V., Kodihalli S., Govorkova E.A., Fanget B., Gerdil C., Webster R.G. Immunogenicity and protective efficacy in mice of influenza B virus vaccines grown in mammalian cells or embryonated chicken eggs. J. Virol., 1998, vol. 72, no. 5, pp. 4472–4477. doi: 10.1128/JVI.72.5.4472-4477.1998
  10. Andrianov A.K., Chen J. Preparation of ionically cross-linked polyphosphazene microspheres by coacervation. US Patent No. 5807757. Effective date for property rights 02.07.1996. Published 15.09.1998.
  11. Audsley J.M., Tannock G.A. Cell-based influenza vaccines: progress to date. Drugs, 2008, vol. 68, no. 11, pp. 1483–1491. doi: 10.2165/00003495-200868110-00002
  12. Bilsel P., Kawaoka Y. Cell-based systems for producing influenza vaccines. International Patent No. 2351300. Effective date for property rights 11.06.2008. Published 09.06.2009.
  13. Boikos C., Sylvester G.C., Sampalis J.S., Mansi J.A. Relative Effectiveness of the Cell–Cultured Quadrivalent Influenza Vaccine Compared to Standard, Egg-derived Quadrivalent Influenza Vaccines in Preventing Influenza-like Illness in 2017–2018. Clin. Infect. Dis., 2020, vol. 68, no. 11, pp. e665–e671. doi: 10.1093/cid/ciaa371
  14. CDC. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. United States, 2013–2014. MMWR Recomm. Rep., 2013, vol. 62, pp. 1–43.
  15. CDC. 2025. Cell-based flu vaccines. URL: https://www.cdc.gov/flu/vaccine-types/cell-based.html
  16. Cheng X., Zengel J.R., Suguitan A.L. Jr., Xu Q., Wang W., Lin J., Jin H. Evaluation of the humoral and cellular immune responses elicited by the live attenuated and inactivated influenza vaccines and their roles in heterologous protection in ferrets. J. Infect. Dis., 2013, vol. 208, no. 4, pp. 594–602. doi: 10.1093/infdis/jit207
  17. FDA. 20 November 2012. Approval Letter – Flucelvax. URL: https://web.archive.org/web/20160310193425/http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm328684.htm
  18. Feng S.Z., Jiao P.R., Qi W.B., Fan H.Y., Liao M. Development and strategies of cell-culture technology for influenza vaccine. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2011, vol. 89, no. 4, pp. 893–902. doi: 10.1007/s00253-010-2973-9
  19. Frech C., Lubben H., Vorlop J., Gregersen J-P. Procedure for the industrial-scale preparation of vaccines. European Patent No. 2351300. Effective date for property rights 12.09.2001. Published 02.02.2011.
  20. Genzel Y., Dietzsch C., Rapp E., Schwarzer J., Reichl U. MDCK and Vero cells for influenza virus vaccine production: a one-to-one comparison up to lab-scale bioreactor cultivation. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2010, vol. 88, no. 2, pp. 461–475. doi: 10.1007/s00253-010-2742-9
  21. Heldens J., Hulskotte E., Voeten T., Breedveld B., Verweij P., Van Duijnhoven W., Rudenko L., Van Damme P., Van Den Bosch H. Safety and immunogenicity in man of a cell culture derived trivalent live attenuated seasonal influenza vaccine: a Phase I dose escalating study in healthy volunteers. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 39, pp. 5118–5124. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.05.030
  22. Hussain A.I., Cordeiro M., Sevilla E., Liu J. Comparison of egg and high yielding MDCK cell-derived live attenuated influenza virus for commercial production of trivalent influenza vaccine: in vitro cell susceptibility and influenza virus replication kinetics in permissive and semi-permissive cells. Vaccine, 2010, vol. 28, no. 22, pp. 3848–3855. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.03.005
  23. Izurieta H.S., Chillarige Y., Kelman J., Wei Y., Lu Y., Xu W., Lu M., Pratt D., Chu S., Wernecke M., Macurdy T., Forshee R. Relative Effectiveness of Cell-Cultured and Egg-Based Influenza Vaccines Among Elderly Persons in the United States, 2017–2018. J. Infect. Dis., 2019, vol. 220, no. 8, pp. 1255–1264. doi: 10.1093/infdis/jiy716
  24. Katz J.M., Webster R.G. Efficacy of inactivated influenza A virus (H3N2) vaccines grown in mammalian cells or embryonated eggs. J. Infect. Dis., 1989, vol. 160, no. 2, pp. 191–198. doi: 10.1093/infdis/160.2.191
  25. Kiseleva I., Su Q., Toner T.J., Szymkowiak C., Kwan W.S., Rudenko L., Shaw A.R., Youil R. Cell-based assay for the determination of temperature sensitive and cold adapted phenotypes of influenza viruses. J. Virol. Methods, 2004, vol. 116, no. 1, pp. 71–78. doi: 10.1016/j.jviromet.2003.10.012
  26. Lanthier P.A., Huston G.E., Moquin A., Eaton S.M., Szaba F.M., Kummer L.W., Tighe M.P., Kohlmeier J.E., Blair P.J., Broderick M., Smiley S.T., Haynes L. Live attenuated influenza vaccine (LAIV) impacts innate and adaptive immune responses. Vaccine, 2011, vol. 29, no. 44, pp. 7849–7856. doi: 10.1128/mbio.01040-13
  27. Lee M.S., Hu A.Y. A cell-based backup to speed up pandemic influenza vaccine production. Trends Microbiol., 2012, vol. 20, no. 3, pp. 103–105. doi: 10.1016/j.tim.2011.12.002
  28. Liu J., Shi X., Schwartz R., Kemble G. Use of MDCK cells for production of live attenuated influenza vaccine. Vaccine, 2009, vol. 27, no. 46, pp. 6460–6463. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.06.024
  29. Mahallawi W.H., Zhang Q. Live attenuated influenza vaccine induces broadly cross-reactive mucosal antibody responses to different influenza strains in tonsils. Saudi J. Biol. Sci., 2023, vol. 30, no. 10: 103809. doi: 10.1016/j.sjbs.2023.103809
  30. Manini I., Trombetta C.M., Lazzeri G., Pozzi T., Rossi S., Montomoli E. Egg-independent influenza vaccines and vaccine candidates. Vaccines, 2017, vol. 5, no. 3: 18. doi: 10.3390/vaccines5030018
  31. Montomoli E., Khadang B., Piccirella S., Trombetta C., Mennitto E., Manini I., Stanzani V., Lapini G. Cell culture-derived influenza vaccines from Vero cells: a new horizon for vaccine production. Expert Rev. Vaccines, 2012, vol. 11, no. 5, pp. 587–594. doi: 10.1586/erv.12.24
  32. Moro P.L., Winiecki S., Lewis P., Shimabukuro T.T., Cano M. Surveillance of adverse events after the first trivalent inactivated influenza vaccine produced in mammalian cell culture (Flucelvax®) reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), United States, 2013–2015. Vaccine, 2015, vol. 33, no. 48, pp. 6684–6688. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.10.084
  33. Morokutti A., Muster T., Ferko B. Intranasal vaccination with a replication-deficient influenza virus induces heterosubtypic neutralising mucosal IgA antibodies in humans. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 17, pp. 1897–1900. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.02.009
  34. Nechaeva E.A., Ryzhikov A.B., Pyankova O.G., Radaeva I.F., Pyankov O.V., Danilchenko N.V., Agafonov A.P., Kiseleva I.V., Larionova N.V., Rudenko L.G. Study of immunogenicity and protective efficacy of live MDCK-derived pandemic influenza vaccine. Glob. J. Infect. Dis. Clin. Res., 2019, vol. 5, no. 1, pp. 010–015. doi: 10.17352/2455-5363.000023
  35. Nechaeva E.A., Sen’kina T.Y., Ryzhikov A.B., Radaeva I.F., P’yankova O.G., Danil’chenko N.V., Sviridenko T.M., Bogryantzeva M.P., Gilina N.V., Varaksin N.A., Ryabicheva T.G., Kiseleva I.V., Rudenko L.G. Development of live cultural pandemic influenza vaccine Vector-Flu. BMC Proc., 2011, vol. 5, suppl. 8, p. 104. doi: 10.1186/1753-6561-5-S8-P104
  36. Palker T., Kiseleva I., Johnston K., Su Q., Toner T.J., Szymkowiak C., Kwan W.S., Rubin B., Petrukhin L., Wlochoski J., Monteiro J., Kraiouchkine N., Distefano D., Rudenko L., Shaw A.R. Protective efficacy of intranasal cold-adapted influenza A/New Caledonia/20/99 (H1N1) vaccines comprised of egg- or cell culture-derived reassortants. Virus Res., 2004, vol. 105, no. 2, pp. 183–194. doi: 10.1016/j.virusres.2004.05.009
  37. Robertson J.S., Cook P., Attwell A.M., Williams S.P. Replicative advantage in tissue culture of egg-adapted influenza virus over tissue-culture derived virus: implications for vaccine manufacture. Vaccine, 1995, vol. 13, no. 6, pp. 1583–1588. doi: 10.1016/0264-410x(95)00085-f
  38. Romanova J., Katinger D., Ferko B., Vcelar B., Sereinig S., Kuznetsov O., Stukova M., Erofeeva M., Kiselev O., Katinger H., Egorov A. Live cold-adapted influenza A vaccine produced in Vero cell line. Virus Res., 2004, vol. 103, no. 1–2, pp. 187–193. doi: 10.1016/j.virusres.2004.01.016
  39. Sasaki S., Holmes T.H., Albrecht R.A., García–Sastre A., Dekker C.L., He X.S., Greenberg H.B. Distinct cross-reactive B-cell responses to live attenuated and inactivated influenza vaccines. J. Infect. Dis., 2014, vol. 210, no. 6, pp. 865–874. doi: 10.1093/infdis/jiu190
  40. Shcherbik S., Pearce N., Kiseleva I., Larionova N., Rudenko L., Xu X., Wentworth D.E., Bousse T. Implementation of new approaches for generating conventional reassortants for live attenuated influenza vaccine based on Russian master donor viruses. J. Virol. Methods, 2016, vol. 227, pp. 33–39. doi: 10.1016/j.jviromet.2015.10.009
  41. Tapia F., Vazquez-Ramirez D., Genzel Y., Reichl U. Bioreactors for high cell density and continuous multi-stage cultivations: options for process intensification in cell culture-based viral vaccine production. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2016, vol. 100, pp. 2121–2132. doi: 10.1007/s00253-015-7267-9
  42. Tree J.A., Richardson C., Fooks A.R., Clegg J.C., Looby D. Comparison of large-scale mammalian cell culture systems with egg culture for the production of influenza virus A vaccine strains. Vaccine, 2001, vol. 19, pp. 3444–3450. doi: 10.1016/s0264-410x(01)00053-6
  43. Tsai T.F., Heidi T. Making influenza virus vaccines without using eggs. Patent of the USA No. US 2016/0193321 A1. Effective date for property rights 05.11.2015. Published 07.07.2016.
  44. Wacheck V., Egorov A., Groiss F., Pfeiffer A., Fuereder T., Hoeflmayer D., Kundi M., Popow-Kraupp T., Redlberger-Fritz M., Mueller C.A., Cinatl J., Michaelis M., Geiler J., Bergmann M., Romanova J., Roethl E., Morokutti A., Wolschek M., Ferko B., Seipelt J., Dick-Gudenus R., Muster T. A novel type of influenza vaccine: Safety and immunogenicity of replication-deficient influenza virus created by deletion of the interferon antagonist NS1. J. Infect. Dis., 2010, vol. 201, pp. 354–362. doi: 10.1086/649428
  45. Wareing M.D., Marsh G.A., Tannock G.A. Preparation and characterisation of attenuated cold-adapted influenza A reassortants derived from the A/Leningrad/134/17/57 donor strain. Vaccine, 2002, vol. 20, no. 16, pp. 2082–2090. doi: 10.1016/s0264-410x(02)00056-7
  46. WHO. 2006. Global action plan to increase vaccine supply for influenza vaccines. URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_IVB_06.13_eng.pdf
  47. WHO. 2018. 27 September 2018. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2019 southern hemisphere influenza season. URL: https://www.who.int/publications/m/item/recommended-composition-of-influenza-virus-vaccines-for-use-in-the-2019-southern-hemisphere-influenza-season
  48. Youil R., Kiseleva I., Kwan W.S., Szymkowiak C., Toner T.J., Su Q., Klimov A., Rudenko L., Shaw A.R. Phenotypic and genetic analyses of the heterogeneous population present in the cold-adapted master donor strain: A/Leningrad/134/17/57 (H2N2). Virus Res., 2004a, vol. 102, pp. 165–176. doi: 10.1016/j.virusres.2004.01.026
  49. Youil R., Su Q., Toner T.J., Szymkowiak C., Kwan W.S., Rubin B., Petrukhin L., Kiseleva I., Shaw A.R., Distefano D. Comparative study of influenza virus replication in Vero and MDCK cell lines. J. Virol. Methods, 2004b, vol. 120, pp. 23–31. doi: 10.1016/j.jviromet.2004.03.011

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Киселева И.В., Ларионова Н.В., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).