Генетические основы патобиохимических особенностей соединительной ткани больных с пролапсом гениталий


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель - изучить молекулярно-биологическую основу пролапса гениталий (ПГ), ее детерминацию носительством полиморфизмов генов ламинина, коллагена, эстрогенового рецептора и фактора роста эндотелия сосудов. Материалы и методы. Обследованы 178 женщин в возрасте от 35 до 65 лет, 134 из них (с рецидивами ПГ после гистерэктомии влагалищным доступом в связи с полным и неполным выпадением матки и стенок влагалища) рандомизированы по группам: 1-я группа (n=86) - пациентки с проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ), 11,7 балла в среднем; 2-я группа (n=48) - без признаков ДСТ; 3-ю группу, контрольную, составили здоровые женщины без признаков ПГ (n=44). Использованы: морфологический метод исследования, иммуногистохимический - для оценки биоптатов тканей крестцово-маточных (КМС) и круглых связок (КС) матки, генотипирование методом полимеразной цепной реакции полиморфизмов LAMC1 3054 C>T, COL3A1 2092 (2209) G>A, ESR1 351 G>A [XbaI], VEGFA 634 G>C с выделением образцов ДНК из цельной крови. Результаты. Морфологические особенности структурных компонентов КМС и КС матки реализовались в преобладании избыточного фиброзирования соединительной ткани на фоне разобщенности и разрыхления коллагеновых волокон и дистрофии миоцитов. Выраженные диспластические изменения с утратой эластичности волокон вследствие повышенной фрагментации эластина, избыточного синтеза наименее прочного коллагена III типа в сравнении с I типом, периваскулярного отека прослеживались в группе с признаками ДСТ (у 65% женщин). Снижение прочности тканей при дисбалансе синтеза и деградации коллагенов у больных ПГ соотносилось с избыточной продукцией белка III типа - высокой в КМС и умеренной - в КС матки. Здоровых женщин отличало превалирование коллагена I типа (5,5 и 4,2 балла соответственно) - в 1,5 раза больше в сравнении с показателями при тазовой десценции (3,2 и 2,7 балла соответственно). Повышенная деградация эластических волокон при ПГ определяла фрагментарность их распределения в связочном аппарате матки в сравнении с равномерным, вдоль коллагеновых волокон, во внеклеточном матриксе и фибробластах, стенках артериол КМС и КС матки у здоровых женщин. Определена генетическая детерминированность молекулярно-биологических особенностей структур соединительной ткани при ПГ, позволяющая прогнозировать риск развития заболевания на доклиническом этапе. Носительство «рисковых» аллелей генов COL3A1 2092 (2209) G>A (rs1800255) [45,8% против 29,5%] в присутствии проявлений ДСТ указывало на ассоциативность с ПГ. Частота аллели GC гена VEGFA при ПГ оказалась одинаково повышенной: в отсутствии признаков ДСТ - в 1,5 раза (59,3% против 36,4%, p=0,002; отношение шансов ОШ=9,9; 95% доверительный интервал - ДИ 1,6-7,6), при наличии коллагенопатий - в 2 раза (35,4% против 15,9%, p=0,01; ОШ=2,9; 95% ДИ 1,1-6,9) при сопоставимой встречаемости гетерозигот (36,9% в среднем). Отсутствие ассоциативных связей было установлено в отношении генов ламинина LAMC1 соединительной ткани (50% против 31,8%) и эстрогенового рецептора ESR1 351 G>A [XbaI] (43,4%). Представительниц с коллагенопатиями отличал высокий показатель носительства мутантного полиморфизма rs3918242 - вдвое в сравнении с контрольной группой (35,4% против 15,9%, p=0,01; ОШ=2,9; 95% ДИ 1,1-6,9) при сопоставимой встречаемости гетерозигот (36,9% в среднем). Заключение. Установлена детерминированность патобиохимических особенностей соединительной ткани - дисбаланса синтеза и деградации ее компонентов, формирования аномальной структуры волокон и выраженного дисморфогенеза полиморфизмами генов, контролирующих сохранность тканевой архитектоники связочного аппарата малого таза. Расширение возможностей прогнозирования ПГ наиболее вероятно при наличии признаков ДСТ, предопределяющих системность ее поражения и разнообразие симптоматики, с частным проявлением в виде несостоятельности тазового дна в присутствии «рисковых» полиморфизмов генов LAMC, COL3A1 и VEGFA. Определение генов предрасположенности к ПГ позволяет сформировать концепцию его патогенеза с выделением групп риска не только развития, но и рецидива заболевания после операции, выбором наиболее оптимального метода хирургической коррекции

Об авторах

Марина Лаертовна Ханзадян

ФГАОУ ВО РУДН

Email: khmala@rambler.ru
канд. мед. наук, доц. каф. акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины фак-та повышения квалификации медицинских работников 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Виктор Евсеевич Радзинский

ФГАОУ ВО РУДН

Email: radzinsky@mail.ru
чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Список литературы

  1. Karam J.A, Vazquez D.V, Lin V.K, Zimmern P.E. Elastin expression and elastic fibre width in the anterior vaginal wall of postmenopausal women with and without prolapse. BJU Int 2007; 100 (2): 346-50.
  2. Chen B, Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse. J Urol 2011; 186 (5): 1768-72.
  3. Cartwright R, Kirby A.C, Tikkinen K.A et al. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies of urinary symptoms and prolapse in women. Am J Obstet Gynecol 2015; 212 (2): 199.e1-199.e24.
  4. Ward R.M, Velez Edwards D.R, Edwards T. et al. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2014; 211 (4): 326-35.
  5. Chen H.Y, Chung Y.W, Lin W.Y. et al. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse. Int J Gynaecol Obstet 2008; 103 (1): 55-8.
  6. Akulenko L.V, Kasyan G.R, Kozlova Y.O. et al. Female pelvic floor dysfunction from the perspectives of genetic studies. Urologiia 2017; 1: 76-81.
  7. Chen C, Hill L.D, Schubert C.M. et al. Is laminin gamma-1 a candidate gene for advanced pelvic organ prolapse? Am J Obstet Gynecol 2010; 202 (5): 505.e1-5.
  8. Nikolova G, Lee H, Berkovitz S. et al. Sequence variant in the laminin gamma1 (LAMC1) gene associated with familial pelvic organ prolapse. Hum Genet 2007; 120 (6): 847-56.
  9. Wu J.M, Visco A.G, Grass E.A et al. Matrix metalloproteinase-9 genetic polymorphisms and the risk for advanced pelvic organ prolapse. Obstet Gynecol 2012; 120 (3): 587-93.
  10. Maggio M, Ceda G.P, Lauretani F. et al. Estradiol and inflammatory markers in older men. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2): 518-22.
  11. Ahn G.O, Brown J.M. Matrix metalloproteinase-9 is required for tumor vasculogenesis but not for angiogenesis: role of bone marrow-derived myelomonocytic cells. Cancer Cell 2008; 13: 193-205.
  12. Connell K.A, Guess M.K, Chen H. et al. HOXA11 is critical for development and maintenance of uterosacral ligaments and deficient in pelvic prolapse. J Clin Invest 2008; 118 (3): 1050-5.
  13. Lim V.F, Khoo J.K, Wong V, Moore K.H. Recent studies of genetic dysfunction in pelvic organ prolapse: the role of collagen defects. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2014; 54 (3): 198-205.
  14. Yucel N, Usta A, Guzin K. et al. Immunohistochemical analysis of connective tissue in patients with pelvic organ prolapse. J Mol Histol 2013; 44 (1): 97-102.
  15. Chou H.T, Hung J.S, Chen Y.T et al. Association between COL3A1 collagen gene exon 31 polymorphism and risk of floppy mitral valve/mitral valve prolapse. Int J Cardiol 2004; 95: 299-305.
  16. Lammers K, Lince S.L, Spath M.A. et al. Pelvic organ prolapse and collagen-associated disorders. Int Urogynecol J 2012; 23: 313-9.
  17. Ящук А.Г. Медико-генетическое прогнозирование десценции тазового дна у женщин Уральского региона. Казанский мед. журн. 2008; 89 (2): 169-173.
  18. Chen H.Y, Wan L, Chung Y.W. et al. Estrogen receptor beta gene haplotype is associated with pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 138: 105-9

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© ООО "Консилиум Медикум", 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».