Оценка активности митохондриальных генов в культурах дофаминергических нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов с болезнью Паркинсона
- Авторы: Ветчинова А.С.1, Капкаева М.Р.1, Муджири Н.М.1, Иллариошкин С.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Научный центр неврологии»
- Выпуск: Том 17, № 4 (2023)
- Страницы: 58-63
- Раздел: Оригинальные статьи
- URL: https://ogarev-online.ru/2075-5473/article/view/251940
- DOI: https://doi.org/10.54101/ACEN.2023.4.7
- ID: 251940
Цитировать
Аннотация
Введение. Технологии культивирования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) предоставляют возможность для моделирования нейродегенеративных заболеваний in vitro и поиска их ранних биомаркеров.
Цель исследования — оценить активность генов, вовлечённых в функционирование митохондрий, на культурах дофаминергических нейронов — производных ИПСК — при генетических формах болезни Паркинсона (БП).
Материалы и методы. Культуры дофаминергических нейронов были получены путём клеточного репрограммирования от пациентов с БП, являющихся носителями мутаций в генах SNCA и LRRK2, а также от здорового донора (контроль). С помощью технологии мультиплексного профилирования генной экспрессии на платформе «NanoString» оценивали экспрессию 112 генов, участвующих в структурно-функциональной организации митохондрий и собранных в специальную «митохондриальную» панель.
Результаты. При сравнении характеристик нейронов, полученных от пациентов с генетическими формами БП и в контроле, выявлены различия в активности генов, продукты которых связаны с работой митохондриального дыхательного комплекса, ферментами цикла трикарбоновых кислот, биосинтезом аминокислот, окислением жирных кислот, метаболизмом стероидов, гомеостазом кальция в клетке, утилизацией свободных радикалов. Ряд генов показал также дифференцированную экспрессию в культурах с мутациями SNCA и LRRK2; в дополнение к указанным выше функциям данные гены контролируют митофагию, синтез митохондриальной ДНК, окислительные реакции, процессы детоксикации клетки и апоптоз, метаболизм белков и нуклеотидов.
Заключение. Выявленные в настоящем пилотном исследовании изменения экспрессии генных сетей подтверждают роль нарушений митохондриального гомеостаза в молекулярном патогенезе БП и могут способствовать разработке биомаркеров и поиску новых терапевтических мишеней при SNCA- и LRRK2-ассоциированных формах заболевания.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Анна Сергеевна Ветчинова
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Автор, ответственный за переписку.
Email: annvet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3367-5373
к.б.н., с.н.с. лаб. нейробиологии и тканевой инженерии отдела молекулярных и клеточных механизмов нейропластичности Института мозга
Россия, МоскваМарина Рафаиловна Капкаева
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Email: annaly-nevrologii@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-2833-2897
н.с. лаб. нейробиологии и тканевой инженерии отдела молекулярных и клеточных механизмов нейропластичности Института мозга
Россия, МоскваНаталья Мурадовна Муджири
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Email: Mudzhirinm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3835-6622
м.н.с. лаб. нейроморфологии Института мозга
Россия, МоскваСергей Николаевич Иллариошкин
ФГБНУ «Научный центр неврологии»
Email: annaly-nevrologii@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282
д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе, директор Института мозга
Россия, МоскваСписок литературы
- Dorsey E.R., Bloem B.R. The Parkinson pandemic — a call to action. JAMA Neurol. 2018;75:9–10. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3299
- Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006;5:235–2454. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70373-8.
- MacDougall G., Brown L.Y., Kantor B. et al. The path to progress preclinical studies of age-related neurodegenerative diseases: a perspective on rodent and hiPSC-derived models. Mol. Ther. 2021;29(3):949–972. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.01.001
- Geiss G.K., Bumgarner R.E., Birditt B. et al. Direct multiplexed measurement of gene expression with color-coded probe pairs. Nat. Biotechnol. 2008;26(3):317–325. doi: 10.1038/nbt1385.
- Gentien D., Piqueret-Stephan L., Henry E. et al. Digital multiplexed gene expression analysis of mRNA and miRNA from routinely processed and stained cytological smears: a proof-of-principle study. Acta Cytol. 2021;65(1):88–98. doi: 10.1159/000510174
- Vazquez-Prokopec G.M., Bisanzio D., Stoddard S.T. et al. Using GPS technology to quantify human mobility, dynamic contacts and infectious disease dynamics in a resource-poor urban environment. PLoS One. 2013;8(4):e58802. doi: 10.1371/journal.pone.0058802
- Geiss G.K., Bumgarner R.E., Birditt B. et al. Direct multiplexed measurement of gene expression with color-coded probe pairs. Nat. Biotechnol. 2008;26(3):317–325. doi: 10.1038/nbt1385
- Yu L., Bhayana S., Jacob N.K., Fadda P. Comparative studies of two generations of NanoString nCounter System. PLoS One. 2019;14(11):e0225505. doi: 10.1371/journal.pone.0225505
- Osellame L.D., Duchen M.R.. Defective quality control mechanisms and accumulation of damaged mitochondria link Gaucher and Parkinson diseases. Autophagy. 2013;9(10):1633–1635. doi: 10.4161/auto.25878
- Сухоруков В.С., Воронкова А.С., Литвинова Н.А. и др. Роль индивидуальных особенностей митохондриальной ДНК в патогенезе болезни Паркинсона. Генетика. 2020;56(4):392–400. Sukhorukov V.S., Voronkova A.S., Litvinova N.A. The role of individual features of mitochondrial DNA in the pathogenesis of Parkinson’s disease. Genetics. 2020;56(4):392–400. (In Russ.) doi: 10.31857/S0016675820040141
- Новосадова Е.В., Арсеньева Е.Л., Мануилова Е.С. и др. Исследование нейропротекторных свойств эндоканнабиноидов N-арахидоноил- дофамина и N-докозагексаеноилдофамина на нейрональных предшественниках человека, полученных из индуцированных плюрипотентных ство- ловых клеток человека. Биохимия. 2017;82(11):1732–1739. Novosadova E.V., Arsenyeva E.L., Manuilova E.S. et al. Neuroprotective properties of endocannabinoids N-arachidonoyl dopamine and N-docosahexaenoyl dopamine examined in neuronal precursors derived from human pluripotent stem cells. Biochemistry. 2017; 82: 1367–1372. (In Russ.) doi: 10.1134/S0006297917110141
- Novosadova E.V., Nenasheva V.V., Makarova I.V. et al. Parkinson's disease-associated changes in the expression of neurotrophic factors and their receptors upon neuronal differentiation of human induced pluripotent stem cells. J. Mol. Neurosci. 2020;70(4):514–521. doi: 10.1007/s12031-019-01450-5
- Abeti R., Abramov A.Y. Mitochondrial Ca2+ in neurodegenerative disorders. Pharmacol. Res. 2015;99:377–381. doi: 10.1016/j.phrs.2015.05.007
- Rothbauer U., Hofmann S., Mühlenbein N. et al. Role of the deafness dystonia peptide 1 (DDP1) in import of human Tim23 into the inner membrane of mitochondria. J. Biol. Chem. 2001;276(40):37327–37334. doi: 10.1074/jbc.M105313200
- Dolgacheva L., Fedotova E.I., Abramov A. et al. Alpha-synuclein and mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease. Biological Membranes: Journal of Membrane and Cell Biology. 2017;34:4–14. doi: 10.1134/S1990747818010038
- Fernandez-Vizarra E., Zeviani M. Mitochondrial disorders of the OXPHOS system. FEBS Lett. 2021;595:1062–1106. doi: 10.1002/1873-3468.13995
- Kwong J.Q., Beal M.F., Manfredi G. The role of mitochondria in inherited neurodegenerative diseases. J. Neurochem. 2006;97(6):1659–1675. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.03990.x
- Allen S.P., Seehra R.S., Heath P.R. et al. Transcriptomic analysis of human astrocytes in vitro reveals hypoxia-induced mitochondrial dysfunction, modulation of metabolism, and dysregulation of the immune response. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:8028. doi: 10.3390/ijms21218028
- Zhang Z., Yan J., Chang Y. et al. Hypoxia inducible factor-1 as a target for neurodegenerative diseases. Curr. Med. Chem. 2011;18(28):4335–4343. doi: 10.2174/092986711797200426
- de Brito O.M., Scorrano L. Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria. Nature. 2008;456(7222):605–610. doi: 10.1038/nature07534
- Olichon A., Baricault L., Gas N. et al. Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial inner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis. J. Biol. Chem. 2003;278(10):7743–7746. doi: 10.1074/jbc.C200677200
- Baker N., Patel J., Khacho M. Linking mitochondrial dynamics, cristae remodeling and supercomplex formation: how mitochondrial structure can regulate bioenergetics. Mitochondrion. 2019;49:259–268. doi: 10.1016/j.mito.2019.06.003
- Kim D., Hwang H.Y., Ji E.S. et al. Activation of mitochondrial TUFM ameliorates metabolic dysregulation through coordinating autophagy induction. Commun. Biol. 2021;4(1):1–17. doi: 10.1038/s42003-020-01566-0.
- Murata D., Arai K., Iijima M., Sesaki H. Mitochondrial division, fusion and degradation. J. Biochem. 2020;167(3):233–241. doi: 10.1093/jb/mvz106
Дополнительные файлы
