Polymorphisms in the SNCA gene and the risk of synucleopathy

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Synucleinopathies are mostly sporadic and multifactorial neurodegenerative disorders, which determines the involvement of various risk factors in their development. The polymorphic variants of the SNCA gene are considered as one of the predisposing genetic factors.

Study aim: to evaluate the effect of the 16 single nucleotide polymorphisms (SNP) located in various regulatory regions of the SNCA gene on the risk of developing three main forms of synucleinopathy — PD, DBL, and MSA — in Russian cohort of patients.

Materials and methods. The study included 73 PD patients, 46 MSA patients, 10 DLB patients, and 62 healthy volunteers. Genotyping of 16 SNPs of the SNCA gene was performed by direct Sanger sequencing on a capillary genetic analyzer. The Benjamini–Hochberg procedure was applied for multiple pairwise comparisons.

Results. A comparative case-control study showed that only one (rs11931074) of the 16 SNP analyzed was associated with PD: the minor T allele, located in the 3’-UTR region of the SNCA gene, increased the risk of PD (OR = 5.19; p < 0.05 (Benjamini–Hochberg adjusted p = 0.6)). An association with MSA was found for 11 of 16 SNP. The minor allele of 5 SNP (rs2619364, rs2619363, rs2619362, rs2619361, rs181489) reduced the risk of the disease, while for 6 SNP (rs7687945, rs2301134, rs2301135, rs3756063, rs2736990, rs11931074) increased the risk. The Benjamini–Hochberg procedure neutralized the significance of only one of these associations (rs181489).

Conclusion. This study is the first to genotype a large group of polymorphisms located in various regulatory regions of the SNCA gene and to establish significant associations with the risk of developing one of the forms of synucleinopathies, MSA, in the Russian population.

About the authors

Natalia Yu. Abramycheva

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-9419-1159

Cand. Sci. (Biol.), leading researcher, Head, Laboratory of molecular genetics, 5th Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Ludmila S. Karan

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-5927-460X

researcher, Laboratory of molecular genetics, 5th Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Anna O. Protopopova

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-2798-0331

junior researcher, Laboratory of molecular genetics, 5th Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Ivan V. Minaev

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-0728-8708

neurologist, 5th Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Irina A. Berdalina

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0009-0001-8707-180X

statistician, Department of highly qualified personnel training, Institute of Medical Education and Professional Development

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Ekaterina Yu. Fedotova

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-8070-7644

D. Sci. (Med.), leading researcher, Head, 5th Neurological department, Institute of Clinical and Preventive Neurology

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

Sergey N. Illarioshkin

Research Center of Neurology

Email: abramicheva@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-2704-6282

D. Sci. (Med.), Prof., RAS Full Member, Director, Brain Science Institute, Deputy Director for Science

Russian Federation, 80 Volokolamskoye shosse, Moscow, 125367

References

  1. Ayers JI, Lee J, Monteiro O, et al. Different α-synuclein prion strains cause dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(6):e2113489119. doi: 10.1073/pnas.2113489119
  2. Maroteaux L, Campanelli JT, Scheller RH. Synuclein: a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal. J Neurosci. 1988;8(8):2804–2815. doi: 10.1523/JNEUROSCI.08-08-02804.1988
  3. Jakes R, Spillantini MG, Goedert M. Identification of two distinct synucleins from human brain. FEBS Lett. 1994;345(1):27–32. doi: 10.1016/0014-5793(94)00395-5
  4. Bartels T, Choi JG, Selkoe DJ. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. Nature. 2011;477(7362):107–110. doi: 10.1038/nature10324
  5. Cabin DE, Shimazu K, Murphy D, et al. Synaptic vesicle depletion correlates with attenuated synaptic responses to prolonged repetitive stimulation in mice lacking alpha-synuclein. J Neurosci. 2002;22(20):8797–8807. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-20-08797.2002
  6. Conway KA, Harper JD, Lansbury PT. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant alpha-synuclein linked to early-onset Parkinson disease. Nat Med. 1998;4(11):1318–1320. doi: 10.1038/3311
  7. Peelaerts W, Bousset L, Van der Perren A, et al. α-Synuclein strains cause distinct synucleinopathies after local and systemic administration. Nature. 2015;522(7556):340–344. doi: 10.1038/nature14547
  8. Jellinger KA, Wenning GK. Multiple system atrophy: pathogenic mechanisms and biomarkers. J Neural Transm (Vienna). 2016;123(6):555–572. doi: 10.1007/s00702-016-1545-2
  9. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017;89(1):88–100. doi: 10.1212/WNL.0000000000004058
  10. Okuzumi A, Hatano T, Matsumoto G, et al. Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies. Nat Med. 2023;29(6):1448–1455. doi: 10.1038/s41591-023-02358-9
  11. Altay MF, Kumar ST, Burtscher J, et al. Development and validation of an expanded antibody toolset that captures alpha-synuclein pathological diversity in Lewy body diseases. NPJ Parkinsons Dis. 2023;9(1):161. doi: 10.1038/s41531-023-00604-y
  12. Satake W, Nakabayashi Y, Mizuta I, et al. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson’s disease. Nat Genet. 2009;41(12):1303–1307. doi: 10.1038/ng.485
  13. Simon-Sanchez J, Schulte C, Bras JM, et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson’s disease. Nat Genet. 2009;41(12):1308–1312. doi: 10.1038/ng.487
  14. International Parkinson Disease Genomics Consortium; Nalls NA, Plagnol V, Hernandez DG, et al. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 2011;377(9766):641-649. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62345-8
  15. Mueller JC, Fuchs J, Hofer A, et al. Multiple regions of alpha-synuclein are associated with Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2005;57(4):535–541. doi: 10.1002/ana.20438
  16. Szwedo AA, Pedersen CC, Ushakova A, et al. Association of SNCA Parkinson’s disease risk polymorphisms with disease progression in newly diagnosed patients. Front Neurol. 2021;11:620585. doi: 10.3389/fneur.2020.620585
  17. Pihlstrom L, Berge V, Rengmark A, Toft M. Parkinson’s disease correlates with promoter methylation in the alpha-synuclein gene. Mov Disord. 2015;30(4):577–580. doi: 10.1002/mds.26073
  18. Bae B, Miura P. Emerging roles for 3’ UTRs in neurons. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3413. doi: 10.3390/ijms21103413
  19. Linnertz C, Saucier L, Ge D, et al. Genetic regulation of alpha-synuclein mRNA expression in various human brain tissues. PloS One. 2009;4(10):e7480. doi: 10.1371/journal.pone.0007480
  20. Rhinn H, Qiang L, Yamashita T, et al. Alternative alpha-synuclein transcript usage as a convergent mechanism in Parkinson’s disease pathology. Nat Commun. 2012;3:1084. doi: 10.1038/ncomms2032
  21. Soldner F, Stelzer Y, Shivalila CS, et al. Parkinson-associated risk variant in distal enhancer of alpha-synuclein modulates target gene expression. Nature. 2016;533(7601):95–99. doi: 10.1038/nature17939
  22. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(12):1591–1601. doi: 10.1002/mds.26424
  23. Wenning GR, Stankovic I, Vignatelli L, et al. The Movement disorder society criteria for the diagnosis of multiple system atrophy. Mov Disord. 2022;37(6):1131–1148. doi: 10.1002/mds.29005
  24. Zhang Y, Shu L, Qiying Sun O, et al. A comprehensive analysis of the association between SNCA polymorphisms and the risk of Parkinson’s disease. Front Mol Neurosci. 2018;11:391. doi: 10.3389/fnmol.2018.00391
  25. Guhathakurta S, Bok E, Evangelista BA, Kim Y. Deregulation of α-synuclein in Parkinson’s disease: insight from epigenetic structure and transcriptional regulation of SNCA. Prog Neurobiol. 2017;154:21–36. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.04.004
  26. Jo S, Park KW, Yun Su Hwang YS. Microarray genotyping identifies new loci associated with dementia in Parkinson’s disease. Genes (Basel). 2021;12(12):1975. doi: 10.3390/genes12121975
  27. Chung SJ, Armasu SM, Biernacka JM, et al. Common variants in PARK loci and related genes and Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011;26(2):280–288. doi: 10.1002/mds.23376
  28. Trotta L, Guella I, Soldà G, et al. SNCA and MAPT genes: independent and joint effects in Parkinson disease in the Italian population. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18(3):257–262. doi: 10.1016/j.parkreldis.2011.10.014
  29. Wu-Chou Y, Chen Y, Yeh T, et al. Genetic variants of SNCA and LRRK2 genes are associated with sporadic PD susceptibility: a replication study in a Taiwanese cohort. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(2):251–255. doi: 10.1016/j.parkreldis.2012.10.019
  30. Chen YP, Wei Q, Ou RW, et al. Genetic variants of SNCA are associated with susceptibility to Parkinson’s disease but not amyotrophic lateral sclerosis or multiple system atrophy in a Chinese population. PLoS One. 2015;10(7):e0133776. doi: 10.1371/journal.pone.0133776
  31. Emelyanov A, Kulabukhova D, Garaeva L, et al. SNCA variants and alpha-synuclein level in CD45+ blood cells in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2018;395:135–140. doi: 10.1016/j.jns.2018.10.002
  32. Wei Y, Yang N, Xu Q, et al. The rs3756063 polymorphism is associated with SNCA methylation in the Chinese Han population. J Neurol Sci. 2016;367:11–14. doi: 10.1016/j.jns.2016.05.037
  33. UK Parkinson’s Disease Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium; Spencer CA, et al. Dissection of the genetics of Parkinson’s disease identifies an additional association 5’ of SNCA and multiple associated haplotypes at 17q21. Hum Mol Genet. 2011;20(2):345–353. doi: 10.1093/hmg/ddq469
  34. Heckman MG, Soto-Ortolaza AI, Diehl NN, et al. Evaluation of the role of SNCA variants in survival without neurological disease. PLoS One. 2012;7(8):e42877. doi: 10.1371/journal.pone.0042877
  35. Guo XY, Chen YP, Song W. SNCA variants rs2736990 and rs356220 as risk factors for Parkinson’s disease but not for amyotrophic lateral sclerosis and multiple system atrophy in a Chinese population. Neurobiol Aging. 2014;35(12):2882.e1–2882.e6. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.07.014
  36. Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as aggregation enhancers. Acta Neuropathol. 2006;112(3):237–251. doi: 10.1007/s00401-006-0104-6
  37. Beyer K, Ariza A. α-Synuclein posttranslational modification and alternative splicing as a trigger for neurodegeneration. Mol Neurobiol. 2013;47(2):509–524. doi: 10.1007/s12035-012-8330-5
  38. McCarthy JJ, Linnertz C, Saucier L, et al. The effect of SNCA 3’ region on the levels of SNCA-112 splicing variant. Neurogenetics. 2011;12(1):59–64. doi: 10.1007/s10048-010-0263-4
  39. Fang J, Hou B, Hongxin Liu H, et al. Association between SNCA rs2736990 polymorphism and Parkinson’s disease: a meta-analysis. Neurosci Lett. 2017;658:102–107. doi: 10.1016/j.neulet.2017.08.051
  40. Scholz SW, Houlden H, Schulte C, et al. SNCA variants are associated with increased risk for multiple system atrophy. Ann. Neurol. 2009;65(5):610–614. doi: 10.1002/ana.21685
  41. Ross OA, Vilariño-Güell C, Wszolek ZK, et al. Reply to: SNCA variants are associated with increased risk of multiple system atrophy. Ann Neurol. 2010;67(3):414–415. doi: 10.1002/ana.21786
  42. Sailer A, Scholz SW, Nalls MA, et al. A genome-wide association study in multiple system atrophy. Neurology. 2016;87(15):1591–1598. doi: 10.1212/WNL.0000000000003221

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Structure of the SNCA gene and location of the 16 SNPs analyzed.

Download (106KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Abramycheva N.Y., Karan L.S., Protopopova A.O., Minaev I.V., Berdalina I.A., Fedotova E.Y., Illarioshkin S.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».