Генетические аспекты ишемического инсульта: последние достижения и направления исследований

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель данного нарративного обзора — описать многофакторность ишемического инсульта (ИИ) и генетические факторы его развития, подчеркнуть роль генетики в ранней диагностике и профилактике ИИ, а также осветить комплексное влияние на распространённость инсульта в разных странах.

Проведён обзор исследований и последних данных для всестороннего освещения причин, механизмов и генетических аспектов развития ИИ. В статье обобщаются и обсуждаются роль специфических генов в развитии моногенных заболеваний, связанных с ИИ, последствия полигенных заболеваний, последние достижения генетических исследований и методы ранней диагностики ИИ.

На развитие ИИ влияют генетические факторы, сопутствующие заболевания и образ жизни. Специфические гены (NOTCH3, HTRA1, COL3A1) и гены митохондриальной ДНК задействованы в моногенных заболеваниях, связанных с ИИ и поражающих преимущественно молодых людей. Полигенные заболевания, изученные посредством полногеномного поиска ассоциаций и секвенирования, играют важную роль в предрасположенности к развитию ИИ. Генетические исследования становятся эффективными инструментами прогнозирования рисков, влияя на клиническую практику и потенциальные терапевтические вмешательства. Такие методы ранней диагностики, как специализированные модальности нейровизуализации и исследование биомаркеров крови, играют ключевую роль в улучшении исходов ИИ.

Заключение. ИИ — комплексное заболевание, несущее значительное глобальное бремя. Понимание генетических факторов, влияющих на его развитие, поможет улучшить раннюю диагностику и эффективно внедрить профилактические меры. Несмотря на то что генетические исследования и инновационные методы диагностики вселяют надежду, коррекция образа жизни и лечение основных заболеваний сохраняют своё первостепенное значение в снижении частоты и тяжести ИИ. Непрерывная исследовательская деятельность и технологические достижения — ключ к разработке индивидуальных подходов к лечению и улучшению глобальных стратегий здравоохранения.

Об авторах

Praveen Kumar Chandra Sekar

Научно-образовательная академия Четтинада

Автор, ответственный за переписку.
Email: rkgenes@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-5346-9597

Больница и научно-исследовательский институт Четтинада, д-р мед. наук, лаборатория цитогенетики и геномики человека, факультет смежных медицинских наук

Индия, Келамбаккэм, Тамилнад

Ramakrishnan Veerabathiran

Научно-образовательная академия Четтинада

Email: rkgenes@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9307-5428

Больница и научно-исследовательский институт Четтинада, канд. мед. наук, лаборатория цитогенетики и геномики человека, факультет смежных медицинских наук

Индия, Келамбаккэм, Тамилнад

Список литературы

  1. Bevan S., Traylor M., Adib-Samii P. et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke. 2012;43(12):3161–3167. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.665760
  2. Tadi P., Lui F. Acute stroke. Treasure Island; 2023.
  3. GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019;18(5):439–458. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30034-1
  4. Zhou M., Wang H., Zeng X. et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;394(10204):1145–1158. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30427-1
  5. GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795–820. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00252-0
  6. Falcone G.J., Malik R., Dichgans M., Rosand J. Current concepts and clinical applications of stroke genetics. Lancet Neurol. 2014;13(4):405–418. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70029-8
  7. Ilinca A., Samuelsson S., Piccinelli P. et al. A stroke gene panel for wholeexome sequencing. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(2):317–324. doi: 10.1038/s41431-018-0274-4
  8. Chen W., Sinha B., Li Y. et al. Monogenic, polygenic, and microRNA markers for ischemic stroke. Mol. Neurobiol. 2019;56(2):1330–1343. doi: 10.1007/s12035-018-1055-3
  9. Razvi S.S., Bone I. Single gene disorders causing ischaemic stroke. J. Neurol. 2006;253(6):685–700. doi: 10.1007/s00415-006-0048-8
  10. Fox C.S., Polak J.F., Chazaro I. et al. Genetic and environmental contributions to atherosclerosis phenotypes in men and women: heritability of carotid intima-media thickness in the Framingham Heart Study. Stroke. 2003;34(2):397–401. doi: 10.1161/01.str.0000048214.56981.6f
  11. Pu L., Wang L., Zhang R. et al. Projected global trends in ischemic stroke incidence, deaths and disability-adjusted life years from 2020 to 2030. Stroke. 2023;54(5):1330–1339. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.040073
  12. Kaur D., Bansal R.P., Uppal A. A comparative analysis of diagnostic imaging in acute ischaemic stroke. Chettinad Health City Med J. 2023;12(2):3–8. doi: 10.24321/2278.2044.202320
  13. Aggarwal A., Aggarwal P., Khatak M., Khatak S. Cerebral ischemic stroke: sequels of cascade. Int. J. Pharma. Bio. Sci. 2010;1(3):1–24.
  14. Lyaker M.R., Tulman D.B., Dimitrova G.T. et al. Arterial embolism. Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. 2013;3(1):77–87. doi: 10.4103/2229-5151.109429
  15. Guo Y., Li P., Guo Q. et al. Pathophysiology and biomarkers in acute ischemic stroke — a review. Trop. J. Pharm. Res. 2014;12(6):1097. doi: 10.4314/tjpr.v12i6.35
  16. Wu Q.J., Tymianski M. Targeting NMDA receptors in stroke: new hope in neuroprotection. Mol. Brain. 2018;11(1):15. doi: 10.1186/s13041-018-0357-8
  17. Rama R., García Rodríguez J.C. Excitotoxicity and oxidative stress in acute ischemic stroke. In: García Rodríguez J.C. (ed.) Acute ischemic stroke. [Internet]. InTech; 2012. P. 30–58.
  18. Rutten J.W., Haan J., Terwindt G.M. et al. Interpretation of NOTCH3 mutations in the diagnosis of CADASIL. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2014;14(5):593–603. doi: 10.1586/14737159.2014.922880
  19. Wang M.M. CADASIL. Handb. Clin. Neurol. 2018;148:733–743.
  20. Pan A.P., Potter T., Bako A. et al. Lifelong cerebrovascular disease burden among CADASIL patients: analysis from a global health research network. Front. Neurol. 2023;14:1203985. doi: 10.3389/fneur.2023.1203985
  21. Oide T., Nakayama H., Yanagawa S. et al. Extensive loss of arterial medial smooth muscle cells and mural extracellular matrix in cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL). Neuropathology. 2008;28(2):132–142. doi: 10.1111/j.1440-1789.2007.00864.x
  22. Hara K., Shiga A., Fukutake T. et al. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. N. Engl. J. Med. 2009;360(17):1729–1739. doi: 10.1056/NEJMoa0801560
  23. Clausen T., Kaiser M., Huber R., Ehrmann M. HTRA proteases: regulated proteolysis in protein quality control. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2011;12(3):1521–1562. doi: 10.1038/nrm3065
  24. Todorovic V., Rifkin D.B. LTBPs, more than just an escort service. J. Cell. Biochem. 2012;113(2):410–418. doi: 10.1002/jcb.23385
  25. Hara K., Shiga A., Fukutake T. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. N. Engl. J. Med. 2009;360(17):1729–1739.
  26. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2017;175(1):8–26. doi: 10.1002/ajmg.c.31552
  27. Huang K.W., Liu T.C., Liang R.Y. et al. Structural basis for overhang excision and terminal unwinding of DNA duplexes by TREX1. PLoS Biol. 2018;16(5):e2005653. doi: 10.1371/journal.pbio.2005653
  28. Stam A.H., Kothari P.H., Shaikh A. et al. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain. 2016;139(11):2909–2922. doi: 10.1093/brain/aww217
  29. Winkler D.T., Lyrer P., Probst A. et al. Hereditary systemic angiopathy (HSA) with cerebral calcifications, retinopathy, progressive nephropathy, and hepatopathy. J. Neurol. 2008;255(1):77–88. doi: 10.1007/s00415-008-0675-3
  30. Richards A., van den Maagdenberg A.M., Jen J.C. et al. C-terminal truncations in human 3'-5' DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy. Nat. Genet. 2007;39(9):1068–1070. doi: 10.1038/ng2082
  31. Kothari P.H., Kolar G.R., Jen J.C. et al. TREX1 is expressed by microglia in normal human brain and increases in regions affected by ischemia. Brain Pathol. 2018;28(6):806–821. doi: 10.1111/bpa.12626
  32. Kim B.J., Kim J.S. Ischemic stroke subtype classification: an asian viewpoint. J. Stroke. 2014;16(1):8–17. doi: 10.5853/jos.2014.16.1.8
  33. Craven L., Alston C.L., Taylor R.W., Turnbull D.M. Recent advances in mitochondrial disease. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2017;18:257–275. doi: 10.1146/annurev-genom-091416-035426
  34. El-Hattab A.W., Adesina A.M., Jones J., Scaglia F. MELAS syndrome: clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options. Mol. Genet. Metab. 2015;116(1-2):4–12. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.004
  35. Kowalska M., Piekut T., Prendecki M. et al. Mitochondrial and nuclear DNA oxidative damage in physiological and pathological aging. DNA Cell. Biol. 2020;39(8):1410–1420. doi: 10.1089/dna.2019.5347
  36. Rahman S., Copeland W.C. POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nat. Rev. Neurol. 2019;15(1):40–52. doi: 10.1038/s41582-018-0101-0
  37. Zhang Z., Liu M., He J. et al. Maternally inherited coronary heart disease is associated with a novel mitochondrial tRNA mutation. BMC Cardiovasc. Disord. 2019;19(1):293. doi: 10.1186/s12872-019-01284-4
  38. Irani F., Kasmani R. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: fatigue and dyspnea. CMAJ. 2009;180(8):839. doi: 10.1503/cmaj.081212
  39. Franchini M., Frattini F., Crestani S., Bonfanti C. Novel treatments for epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia: a systematic review of the clinical experience with thalidomide. J. Thromb. Thrombolysis. 2013;36(3):355–357. doi: 10.1007/s11239-012-0840-5
  40. McDonald J., Bayrak-Toydemir P., Pyeritz R.E. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: an overview of diagnosis, management, and pathogenesis. Genet. Med. 2011;13(7):607–616. doi: 10.1097/GIM.0b013e3182136d32
  41. Jerkic M., Sotov V., Letarte M. Oxidative stress contributes to endothelial dysfunction in mouse models of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Oxid. Med. Cell. Longev. 2012;2012:686972. doi: 10.1155/2012/686972
  42. Vignali D.A., Kuchroo V.K. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nat. Immunol. 2012;13(8):722–728. doi: 10.1038/ni.2366
  43. Yang J., Ma K., Zhang C. et al. Burns impair blood-brain barrier and mesenchymal stem cells can reverse the process in mice. Front. Immunol. 2020;11:578879. doi: 10.3389/fimmu.2020.578879
  44. Dinarello C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu. Rev. Immunol. 2009;27:519–550. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132612
  45. Fu Y., Yan Y. Emerging role of immunity in cerebral small vessel disease. Front. Immunol. 2018;9:67. doi: 10.3389/fimmu.2018.00067
  46. Scheller J., Chalaris A., Schmidt-Arras D., Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim. Biophys. Acta. 2011;1813(5):878–888. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034
  47. Scheller J., Grötzinger J., Rose-John S. Updating interleukin-6 classic- and trans-signaling. Signal Transduction. 2006;6(4):240–259. doi: 10.1002/SITA.200600086
  48. Rincon M. Interleukin-6: from an inflammatory marker to a target for inflammatory diseases. Trends Immunol. 2012;33(11):571–577. doi: 10.1016/j.it.2012.07.003
  49. Cui G., Wang H., Li R. et al. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke. J. Neuroinflammation. 2012;9:235. doi: 10.1186/1742-2094-9-235
  50. Mekinian A., Tamouza R., Pavy S. et al. Functional study of TNF-α promoter polymorphisms: literature review and meta-analysis. Eur. Cytokine Netw. 2011;22(2):88–102. doi: 10.1684/ecn.2011.0285
  51. Pan A.P., Potter T., Bako A. et al. Lifelong cerebrovascular disease burden among CADASIL patients: analysis from a global health research network. Front. Neurol. 2023;14:1203985. doi: 10.3389/fneur.2023.1203985
  52. Pfeiffer D., Chen B., Schlicht K. et al. Genetic imbalance is associated with functional outcome after ischemic stroke. Stroke. 2019;50(2):298–304. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.021856
  53. Ekkert A., Šliachtenko A., Grigaitė J. et al. Ischemic stroke genetics: what is new and how to apply it in clinical practice? Genes. (Basel). 2021;13(1):48. doi: 10.3390/genes13010048
  54. Rao S., Yao Y., Bauer D.E. Editing GWAS: experimental approaches to dissect and exploit disease-associated genetic variation. Genome Med. 2021;13(1):41. doi: 10.1186/s13073-021-00857-3
  55. Markus H.S., Mäkelä K.M., Bevan S. et al. Evidence HDAC9 genetic variant associated with ischemic stroke increases risk via promoting carotid atherosclerosis. Stroke. 2013;44(5):1220–1225. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.000217
  56. Lee T.H., Ko T.M., Chen C.H. et al. Identification of PTCSC3 as a novel locus for large‐vessel ischemic stroke: a genome-wide association study. J. Am. Heart Assoc. 2016;5(3):e003003. doi: 10.1161/JAHA.115.003003
  57. NINDS Stroke Genetics Network (SiGN), International Stroke Genetics Consortium (ISGC). Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study. Lancet Neurol. 2016;15(2):174–184. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00338-5
  58. Ilinca A., Martinez-Majander N., Samuelsson S. et al. Whole-exome sequencing in 22 young ischemic stroke patients with familial clustering of stroke. Stroke. 2020;51(4):1056–1063. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.027474
  59. Ilinca A., Puschmann A., Putaala J. et al. Updated stroke gene panels: rapid evolution of knowledge on monogenic causes of stroke. Eur. J. Hum. Genet. 2023;31(2):239–242. doi: 10.1038/s41431-022-01207-6
  60. Scott R.M., Smith E.R. Moyamoya disease and moyamoya syndrome. N. Engl. J. Med. 2009;360(12):1226–1237. doi: 10.1056/NEJMra0804622
  61. Guey S., Tournier-Lasserve E., Hervé D., Kossorotoff M. Moyamoya disease and syndromes: from genetics to clinical management. Appl. Clin. Genet. 2015;8:49–68. doi: 10.2147/TACG.S42772
  62. Castori M., Voermans N.C. Neurological manifestations of Ehlers–Danlos syndrome(s): a review. Iran J. Neurol. 2014;13(4):190–208.
  63. Rodan L.H., Mishra N., Yau I. et al. Expanding the spectrum of methylmalonic acid-induced pallidal stroke: first reported case of metabolic globus pallidus stroke in transcobalamin II deficiency. JIMD Rep. 2013;11:7–11. doi: 10.1007/8904_2013_215
  64. Mishra V., Banerjee A., Gandhi A.B. et al. Stroke and Fabry disease: a review of literature. Cureus. 2020;12(12):e12083. doi: 10.7759/cureus.12083
  65. Feldt-Rasmussen U. Fabry disease and early stroke. Stroke Res. Treat. 2011;2011: 615218. doi: 10.4061/2011/615218
  66. Kang J., Ko Y., Park J.H. et al. Effect of blood pressure on 3-month functional outcome in the subacute stage of ischemic stroke. Neurology. 2012;79(20):2018–2024. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182749eb8
  67. Edwards J.D., Jacova C., Sepehry A.A. et al. A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke. Neurology. 2013;80(3):315–322. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827deb85
  68. Arboix A., Milian M., Oliveres M. et al. Impact of female gender on prognosis in type 2 diabetic patients with ischemic stroke. Eur. Neurol. 2006;56(1):6–12. doi: 10.1159/000094249
  69. Arboix A., Font A., Garro C. et al. Recurrent lacunar infarction following a previous lacunar stroke: a clinical study of 122 patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007;78(12):1392–1394. doi: 10.1136/jnnp.2007.119776
  70. Krishnamoorthy S., Khoo C.W., Lim H.S. et al. Prognostic role of plasma von Willebrand factor and soluble E-selectin levels for future cardiovascular events in a 'real-world' community cohort of patients with atrial fibrillation. Eur. J. Clin. Invest. 2013;43(10):1032–1038. doi: 10.1111/eci.12140
  71. Kishore A., Vail A., Majid A. et al. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2014;45(2):520–526. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003433
  72. Mishra A., Malik R., Hachiya T. et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature. 2022;611(7934):115–123. doi: 10.1038/s41586-022-05165-3
  73. Neumann J.T., Riaz M., Bakshi A. et al. Predictive performance of a polygenic risk score for incident ischemic stroke in a healthy older population. Stroke. 2021;52(9):2882–2891. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.033670
  74. Debette S., Markus H.S. Stroke genetics: discovery, insight into mechanisms, and clinical perspectives. Circ. Res. 2022;130(8):1095–1111. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.319950
  75. Arboix A., Alioc J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr. Cardiol. Rev. 2010;6(3):150–161. doi: 10.2174/157340310791658730
  76. Bhagat R., Marini S., Romero J.R. Genetic considerations in cerebral small vessel diseases. Front. Neurol. 2023;14:1080168. doi: 10.3389/fneur.2023.1080168
  77. Kohne E. Hemoglobinopathies: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dtsch. Ärztebl. Int. 2011;108(31-32):532–540. doi: 10.3238/arztebl.2011.0532
  78. Ng K.W.P., Loh P.K.L., Sharma V.K. Role of investigating thrombophilic disorders in young stroke. Stroke Res. Treat. 2011;2011:670138. doi: 10.4061/2011/670138
  79. Sajjadi M., Karami M., Amirfattahi R. et al. A promising method of enhancement for early detection of ischemic stroke. J. Res. Med. Sci. 2012;17(9):843–849.
  80. Bustamante A., López-Cancio E., Pich S. et al. Blood biomarkers for the early diagnosis of stroke: the stroke-chip study. Stroke. 2017;48(9):2419–2425. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017076

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Механизм развития ИИ.

Скачать (382KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Роль генов IL в развитии ИИ.

Скачать (326KB)
Метаданные

© Chandra Sekar P., Veerabathiran R., 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».