Clinical Exome Sequencing in Patients with Undifferentiated General Developmental Delay and Intellectual Disabilities

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Each fifth neurodevelopmental disorder is diagnosed in massively parallel sequencing only.

Objective: to present the experience of exome sequencing in children with undifferentiated general developmental delay and intellectual disabilities.

Materials and methods. We assessed 33 patients (19 males and 14 females) at the age of 4.5 ± 2.4 years with general developmental delay and intellectual disabilities. We studied patients' medical and family histories and their neurological statuses as well as the findings of neuropsychological testing and clinical exome sequencing.

Results.The effectiveness of clinical exome sequencing in the sample was 39.4% (MECP2, WDR45, SYNJ1, ADAR, PMM2, SHANK3, KMT5B, UBE3A, PTPN11, CTNNB1, and MTOR mutations). The pathogenic variants were significantly more prevalent in the patients with motor development delay, 53.8% of patients (P < .05). Most incident conditions included insomnias (46.2%), autism spectrum disorders (38.5%), developmental regression (38.5%), and epilepsy (38.5%). Genetic disorders were more common in the female patients .

Conclusion. With the study results, we can suppose that ca. 40% of patients with undifferentiated general developmental delay and intellectual disabilities had genetic disorders and, therefore, needed further evaluation with molecular genetic testing.

About the authors

Dmitriy V. I

Khabarovsk Center for the Development of Psychology and Childhood «Psylogia»; Far-East State Medical University

Author for correspondence.
Email: i.dmitry@psylogia.ru
ORCID iD: 0000-0002-9967-0279
SPIN-code: 3332-5052
Scopus Author ID: 57226670660
ResearcherId: AAE-2838-2022

Cand. Sci. (Med.), Deputy Director General for research and medical activities, Associate Professor, Department of neurology and neurosurgery

Russian Federation, Khabarovsk; Khabarovsk

Viktoriya A. Ioksha

Far-East State Medical University

Email: vioksha980@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7548-3831

student, Pediatric faculty

Russian Federation, Khabarovsk

Tatyana N. Proskokova

Far-East State Medical University

Email: proskokova2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5209-2440

D. Sci. (Med.), Prof., Department of neurology and neurosurgery

Russian Federation, Khabarovsk

References

  1. Vissers L.E., Gilissen C., Veltman J.A. Genetic studies in intellectual disability and related disorders. Nat. Rev. Genet. 2016;17(1):9–18. doi: 10.1038/nrg3999
  2. Helbig K.L., Farwell Hagman K.D., Shinde D.N. et al. Diagnostic exome sequencing provides a molecular diagnosis for a significant proportion of patients with epilepsy. Genet. Med. 2016;18:898–905. doi: 10.1038/gim.2015.186
  3. Deciphering Developmental Disorders Study. Large-scale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature. 2015;519:223–228. doi: 10.1038/nature14135
  4. Iossifov I., O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014;515:216–221. doi: 10.1038/nature13908
  5. Kvarnung M., Nordgren A. Intellectual disability & rare disorders: a diagnostic challenge. Adv. Exp. Med. Biol. 2017;1031:39–54. doi: 10.1007/978-3-319-67144-4_3
  6. Hatton C., Emerson E., Glover G. et al. People with learning disabilities in England 2013. London; 2014.
  7. Leonard H., Glasson E., Nassar N. et al. Autism and intellectual disability are differentially related to sociodemographic background at birth. PLoS One. 2011;6(3):e17875. doi: 10.1371/journal.pone.0017875
  8. Rainger J.K., Bhatia S., Bengani H. et al. Disruption of SATB2 or its long-range cis-regulation by SOX9 causes a syndromic form of Pierre Robin sequence. Hum. Mol. Genet. 2014;23(10):2569–2579. doi: 10.1093/hmg/ddt647
  9. Talkowski M.E., Maussion G., Crapper L. et al. Disruption of a large intergenic noncoding RNA in subjects with neurodevelopmental disabilities. Am. J. Hum. Genet. 2012;91(6):1128–1134. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.10.016
  10. Deciphering Developmental Disorders study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017;542:433–438. doi: 10.1038/nature21062
  11. Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y., Thung D.T. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014;511(7509):344–347. doi: 10.1038/nature13394
  12. de Ligt J., Willemsen M.H., van Bon B.W. et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N. Engl. J. Med. 2012;367(20):1921–1929. doi: 10.1056/NEJMoa1206524
  13. Rauch A., Wieczorek D., Graf E. et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet. 2012;380(9854):1674–1682. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61480-9
  14. Анисимова И.В. Анализ структуры задержки психического развития и умственной отсталости среди пациентов Медико-генетического научного центра. Медицинская генетика. 2021;20(5):15–25. Anisimova I.V. Analysis of the structure of developmental delay and intellectual disability among patients of the Research Centre for Medical Genetics. Medical Genetics. 2021;20(5):15–25. (In Russ.). doi: 10.25557/2073-7998.2021.05.15-25
  15. Chiurazzi P., Pirozzi F. Advances in understanding — genetic basis of intellectual disability. F1000Res. 2016;5:F1000 Faculty Rev-599. doi: 10.12688/f1000research.7134.1
  16. Harripaul R., Noor A., Ayub M., Vincent J.B. The use of next-generation sequencing for research and diagnostics for intellectual disability. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2017;7(3):a026864. doi: 10.1101/cshperspect.a026864
  17. Grozeva D., Carss K., Spasic-Boskovic O. et al. Targeted next-generation sequencing analysis of 1,000 individuals with intellectual disability. Hum. Mutat. 2015;36(12):1197–1204. doi: 10.1002/humu.22901
  18. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015;17:405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  19. Orrico A., Lam C., Galli L. et al. MECP2 mutation in male patients with non-specific X-linked mental retardation. FEBS Lett. 2000;481(3):285–288. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01994-3
  20. Klauck S.M., Lindsay S., Beyer K.S. et al. A mutation hot spot for nonspecific X-linked mental retardation in the MECP2 gene causes the PPM-X syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2002;70(4):1034–1037. doi: 10.1086/339553
  21. Rice G., Kasher P., Forte G. et al. Mutations in ADAR1 cause Aicardi–Goutières syndrome associated with a type I interferon signature. Nat. Genet. 2012;44:1243–1248. doi: 10.1038/ng.2414
  22. Kjaergaard S., Schwartz M., Skovby F. Congenital disorder of glycosylation type Ia (CDG-Ia): phenotypic spectrum of the R141H/F119L genotype. Arch. Dis. Child. 2001;85(3):236–239. doi: 10.1136/adc.85.3.236
  23. van Ommen C.H., Peters M., Barth P.G. et al. Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type 1a: a variant phenotype with borderline cognitive dysfunction, cerebellar hypoplasia, and coagulation disturbances. J. Pediatr. 2000;136(3):400–403. doi: 10.1067/mpd.2000.103503
  24. Sadikovic B., Fernandes P., Zhang V.W. et al. Mutation Update for UBE3A variants in Angelman syndrome. Hum. Mutat. 2014;35(12):1407–1417. doi: 10.1002/humu.22687
  25. Wink L.K., Fitzpatrick S., Shaffer R. et al. The neurobehavioral and molecular phenotype of Angelman syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2015; 167A(11):2623–2628. doi: 10.1002/ajmg.a.37254
  26. Huppke P., Laccone F., Krämer N. et al. Rett syndrome: analysis of MECP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum. Mol. Genet. 2000;9(9):1369–1375. doi: 10.1093/hmg/9.9.1369
  27. Stefanski A., Calle-López Y., Leu C. et al. Clinical sequencing yield in epilepsy, autism spectrum disorder, and intellectual disability: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2021;62:143–151. doi: 10.1111/epi.16755
  28. Aspromonte M.C., Bellini M., Gasparini A. et al. Characterization of intellectual disability and autism comorbidity through gene panel sequencing. Hum. Mutat. 2020;41(6):1183. doi: 10.1002/humu.24012
  29. Srivastava S., Love-Nichols J.A., Dies K.A. et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet. Med. 2019;21(11):2413–2421. doi: 10.1038/s41436-019-0554-6
  30. Levchenko O., Dadali E.L., Bessonova L. et al. Exome sequencing of 100 patients with intellectual disability. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(S2):1390–1391.
  31. Levchenko O., Dadali E., Bessonova L. et al. Complex diagnostics of non-specific intellectual developmental disorder. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(14):7764. doi: 10.3390/ijms23147764

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 I D.V., Ioksha V.A., Proskokova T.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».