Цереброваскулярные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Использование современных трансплантационных и биологических методов терапии сопряжено с большим спектром нежелательных явлений и осложнений. Частота и разнообразие неврологических осложнений во многом зависят от степени и длительности миело-, иммуносупрессии, характеристик донора и реципиента. Наиболее частыми осложнениями с поражением нервной системы являются нейротоксические реакции, инфекционные, аутоиммунные, лимфопролиферативные заболевания, дисметаболические состояния, а также цереброваскулярные осложнения, потенциально влияющие на исход трансплантации.

Цель исследования — оценить влияние цереброваскулярных событий (ЦВС) в посттрансплантационном периоде на исход трансплантации у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Проанализировано 899 трансплантаций в Институте детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2016 по 2018 г. Анализировали параметры трансплантации, характеристики донора и реципиента. Проведены сравнение признаков между группами, псевдорандомизация (метод Propensity Score Matching), анализ выживаемости с помощью метода Каплана–Майера и логрангового теста.

Результаты. На посттрансплантационном этапе ЦВС отмечались у 23 (2,6%) пациентов: у 13 (1,4%) диагностирован ишемический инсульт, у 11 (1,2%) — геморрагический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (у 1 пациента произошла геморрагическая трансформация ишемического инсульта). ЦВС развивались на 99,5 ± 39,2 день после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В группе пациентов с ЦВС в сравнении с группой пациентов без таковых было больше пациентов с незлокачественными заболеваниями (21,7% против 7,9%; р = 0,017). Пациенты с ЦВС имели значимо более низкий индекс Карновского (75,6 ± 21,3 против 85,2 ± 14,9; р = 0,008). Обращают на себя внимание также тенденции за пределами статистической значимости: пациентам с ЦВС чаще выполнялась трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (82,6% против 64,0%; р = 0,077), доноры по HLA-системе чаще были частично (а не полностью) совместимыми с реципиентами (39,1% против 21,1%; р = 0,33). Пациенты с ЦВС также чаще имели в анамнезе тромбозы венозной системы (13,3% против 4,2%; р = 0,077). Развитие инсульта после ТГСК влияло на длительность жизни пациентов, снижая её практически втрое (331,8 ± 81,6 против 897,9 ± 25,4 после ТГСК; р = 0,0001). При развитии ЦВС в первые 180 дней после ТГСК выживаемость пациентов была значимо ниже в сравнении с группой пациентов без ЦВС. При развитии ЦВС в первые 30 дней и в первые 100 дней после ТГСК факт сосудистой катастрофы значимо не влиял на выживаемость пациентов.

Заключение. Ишемический инсульт относится к отдалённым последствиям ТГСК (за пределами 100 дней после ТГСК), геморрагический инсульт — к ранним осложнениям (до 100 дней после ТГСК). ЦВС влияют на выживаемость пациентов онкогематологического профиля, в особенности при возникновении в срок от 60 до 180 дней после ТГСК. Наличие у пациентов патологии венозной системы в анамнезе и низкого индекса Карновского на входе в трансплантацию, сам вид трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, в особенности с частично совместимыми донорами, могут рассматриваться в качестве факторов риска негативного исхода терапии в случае возникновения ЦВС в посттрансплантационном периоде.

Об авторах

Алексей Юрьевич Полушин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexpolushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8699-2482

к.м.н., врач-невролог, рук. Научно-клинического центра трансплантации и клеточной терапии при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях, зав. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Ярослав Богданович Скиба

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: yaver-99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1955-1032

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Александрович Бакин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: eugene.bakin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5694-4348

к.т.н., с.н.с. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Мария Давидовна Владовская

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: rus-bmt-reg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0215-4623

к.м.н., зав. отд. госпитальных регистров клиники НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, с.н.с. НИЛ нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Виктория Алексеевна Яковлева

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: 24ro80@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9839-3169

к.м.н., врач-невролог НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Иван Сергеевич Моисеев

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: moisiv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4332-0114

д.м.н., зам. директора по научной работе НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, профессор каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Станислав Николаевич Янишевский

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени B.A. Алмaзoвa»

Email: stasya71@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6484-286X

д.м.н., зав. НИЛ неврологии и нейрореабилитации, профессор каф. неврологии и психиатрии, г.н.с. НИЛ технологий прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых осложнений НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»; доцент кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Игорь Алексеевич Вознюк

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»

Email: voznjouk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-4110

д.м.н., профессор каф. неврологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»; профессор каф. нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Александр Дмитриевич Кулагин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинского университет имени академика И.П. Павлова»

Email: kulagingem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9589-4136

д.м.н., профессор, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии ФПО им. профессора Б.В. Афанасьева ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Graus F., Saiz A., Sierra J. et al. Neurologic complications of autologous and allogeneic bone marrow transplantation in patients with leukemia: a comparative study. Neurology. 1996; 46(4): 1004–1009. doi: 10.1212/wnl.46.4.1004
  2. Chen C.Y., Tai C.H., Cheng A. et al. Intracranial hemorrhage in adult patients with hematological malignancies. BMC Med. 2012; 33(10): 97–106. doi: 10.1002/mds.27485
  3. Lin T.A., Gau J.P., Liu Y.C. et al. Cerebrovascular disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, risk, and clinical outcome. Int. J. Hematol. 2019; 109(5): 584–592. doi: 10.1007/s12185-019-02624-y
  4. Скиба Я.Б., Полушин А.Ю., Янишевский С.Н. и др. Оценка риска развития ишемического инсульта у реципиентов трансплантации кроветворных клеток костного мозга в зависимости от интенсивности режима кондиционирования, происхождения и источника трансплантата. В сб.: XXII Давиденковские чтения. Материалы Конгресса с международным участием. Под ред. С.В. Лобзина. СПб.; 2020: 373–374. Skiba Ya.B., Polushin A.Yu., Yanishevsky S.N. et al. Assessment of the risk of ischemic stroke in recipients of bone marrow hematopoietic cell transplantation, depending on the intensity of the conditioning regime, the origin and source of the transplant. In: the collection. In: Lobzin S.V. (ed.) XXII Davidenkov readings. Materials of congress with international participation. St. Petersburg; 2020: 373–374. (In Russ.)
  5. Chow E.J., Baker K.S., Lee S.J. et al. Influence of conventional cardiovascular risk factors and lifestyle characteristics on cardiovascular disease after hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2014; 32(3): 191–198. doi: 10.1200/JCO.2013.52.6582
  6. Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А. и др. Инсульт перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — возможный фактор риска неблагоприятного исхода терапии пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022; 16(2): 36–43. Polushin A.Y., Skiba I.B., Bakin E.A. et al. Stroke before a haematopoietic stem cell transplantation is a potential risk factor for poor response to therapy in patients with blood cancer. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2022; 16(2): 36–43. doi: 10.54101/ACEN.2022.2.4
  7. Labrador J., Lopez-Anglada L., Perez-Lopez E. et al. Analysis of incidence, risk factors and clinical outcome of thromboembolic and bleeding events in 431 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients. Haematologica. 2013; 98(3): 437–443. doi: 10.3324/haematol.2012.069559
  8. Nishiguchi T., Mochizuki K., Shakudo M. et al. CNS complications of hematopoietic stem cell transplantation. AJR. 2009; 192(4): 1003–1011. doi: 10.2214/AJR.08.1787
  9. Dhar R. Neurologic complications of transplantation. Neurocrit. Care. 2018; 28(1): 4–11. doi: 10.1007/s12028-017-0387-6
  10. Delios A.M., Rosenblum M., Jakubowski A.A. et al. Central and peripheral nervous system immune mediated demyelinating disease after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for hematologic disease. J. Neurooncol. 2012; 110(2): 251–256. doi: 10.1007/s11060-012-0962-9
  11. Syed F.I., Couriel D.R., Frame D. et al. Central nervous system complications of hematopoietic stem cell transplant. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2016; 30(4): 887–898. doi: 10.1016/j.hoc.2016.03.009
  12. Скиба Я.Б., Полушин А.Ю., Прокудин М.Ю. и др. Остро возникшие симптоматические эпилептические приступы при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021; 13(1): 65–82. Skiba Ya.B., Polushin А.Yu., Prokudin М.Yu. et al. Acute symptomatic seizures during haematopoietic stem cell transplantation. Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2021; 13(1): 65–82. (In Russ.) doi: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.049
  13. Бардаков С.Н., Полушин А.Ю., Царгуш В.А. и др. Анти-MuSK-миастения как осложнение аллогенной трансплантации. Российский неврологический журнал. 2022; 27(4): 44–54. Bardakov S.N., Polushin A.Yu., Tsargush V.A. et al. Anti-MuSK myasthenia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia. Russian Neurological Journal. 2022; 27(4): 44–54. (In Russ.) doi: 10.30629/2658-7947-2022-27-4-44-54
  14. Denier C., Bourhis J.H., Lacroix C. et al. Spectrum and prognosis of neurologic complications after hematopoietic transplantation. Neurology. 2006; 67(11): 1990–1997. doi: 10.1212/01.wnl.0000247038.43228.17
  15. Rosenfeld M.R., Pruitt A. Neurologic complications of bone marrow, stem cell, and organ transplantation in patients with cancer. Semin. Oncol. 2006; 33(3): 352–361. doi: 10.1053/j.seminoncol.2006.03.003
  16. Jagannathan J.P., Ramaiya N., Gill R.R. et al. Imaging of complications of hematopoietic stem cell transplantation. Radiol. Clin. North Am. 2008; 46(2): 397–417. doi: 10.1016/j.rcl.2008.04.004
  17. Quant E.C., Wen P.Y. Response assessment in neuro-oncology. Curr. Oncol. Rep. 2011; 13(1): 50–56. doi: 10.1007/s11912-010-0143-y
  18. Weber C., Schaper J., Tibussek D. et al. Diagnostic and therapeutic implications of neurological complications following paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(3): 253–259. doi: 10.1038/sj.bmt.1705905
  19. Pruitt A., Graus F., Rosenfeld M. Neurological complications of transplantation: Part I: Hematopoietic cell transplantation. Neurohospitalist. 2013; 3(1): 24–38. doi: 10.1177/1941874412455338
  20. Dowling M.R., Li S., Dey B.R. et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: risk factors and impact. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(2): 199–206. doi: 10.1038/bmt.2017.239
  21. Bhatt V.R., Balasetti V., Jasem J.A. et al. Central nervous system complications and outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(10): 606–611. doi: 10.1016/j.clml.2015.06.004
  22. Kang J.M., Kim Y.J., Kim J.Y. et al. Neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: analysis of prognostic factors. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015; 21(6): 1091–1098. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.007
  23. Balaguer-Rosello A., Bataller L., Pinana J.L. et al. Noninfectious neurologic complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2019; 25(9):1818-1824. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.05.024
  24. Coplin W.M., Cochran M.S., Levine S.R. et al. Stroke after bone marrow transplantation: frequency, aetiology and outcome. Brain. 2001; 124(Pt 5): 1043–1051. doi: 10.1093/brain/124.5.1043
  25. Lepik K.V., Kozlov A.V., Borzenkova E.S. et al. Safety and efficacy of nivolumab applied at different dosage in the patients with relapsing Hodgkin lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cell. Ther. Transplant. 2018; 7(2): 28–35. doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2018-7-2-28-35
  26. Moskowitz M.A., Lo E.H., Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. Neuron. 2010; 67(2): 181–198. doi: 10.1016/j.neuron.2010.07.002 Erratum in: Neuron. 2010; 68(1): 161.
  27. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat. Med. 2011; 17(7): 796–808. doi: 10.1038/nm.2399
  28. Shichita T., Ito M., Yoshimura A. Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. Front. Cell Neurosci. 2014; 8: 319. doi: 10.3389/fncel.2014.00319
  29. Cai X., Fu H.X., Mo X.D. et al. Comparison of hemorrhagic and ischemic stroke after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2020; 55(11): 2087–2097. doi: 10.1038/s41409-020-0903-8
  30. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(3): 30–36. Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Alyanskiy A.L. et al. Selection of donor of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2016; 3(3): 30–36. (In Russ.) doi: 10.17650/2311-1267-2016-3-3-30-36

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Баланс ковариат при проведении псевдорандомизации пациентов с ЦВС после ТГСК.

Скачать (268KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Выживаемость пациентов после проведения псевдорандомизации групп через 30 (A), 60 (B), 100 (C) и 180 (D) дней после ТГСК.

Скачать (336KB)
Метаданные

© Полушин А.Ю., Скиба Я.Б., Бакин Е.А., Владовская М.Д., Яковлева В.А., Моисеев И.С., Янишевский С.Н., Вознюк И.А., Кулагин А.Д., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».