Экспрессия MAPK и инфламмасом в клетках головного мозга при экспериментальной болезни Альцгеймера


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Болезнь Альцгеймера является хроническим нейродегенеративным заболеванием, приводящим к нейропсихиатрическим расстройствам и угнетению познавательной деятельности. Ряд исследований демонстрируют важную роль митоген-активированного протеинкиназного (MAPК)-пути и инфламмасом NLRP3 в нарушении метаболизма β-амилоида и резистентности к инсулину при болезни Альцгеймера.

Цель исследования – изучение экспрессии NLRP3 на клетках нейрональной и глиальной природы, а также MAPK на нейронах в миндалине головного мозга у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

Материалы и методы. Объекты исследования: 1) мыши линии CD1 (самцы, возраст 4 месяца), из которых сформировали две группы – опытную (интрагиппокампальное введение β-амилоида) и контрольную (ложно-оперированные животные); 2) мыши с генетической моделью болезни Альцгеймера – животные линии B6SLJ Tg (APPSwFlLon, PSEN1*M146L*L286V) 6799Vas (самцы, возраст 12 месяцев) и контрольная по отношению к ним группа – мыши линии C57BL/6xSJL (самцы, возраст 12 месяцев). Методом иммуногистохимии на свободно-плавающих срезах изучали экспрессию NLRP3 и MAPK в клетках миндалины головного мозга.

Результаты. У животных с генетической моделью болезни Альцгеймера выявлено статистически значимое (р=0,043) повышение клеток NeuN/NLRP3+ в миндалине головного мозга (29,05±2,67) по сравнению с животными контрольной группы (17,10±1,95). При моделировании нейродегенерации наблюдалась аналогичная картина при p=0,021. Интрагиппокампальное введение β-амилоида у животных вызывало статистически значимое снижение экспрессии MAPK в нейронах миндалины (5,97±0,66) по сравнению с ложно-оперированными животными (13,25±2,65) (р=0,018). Сходная ситуация отмечалась у животных с генетической моделью болезни Альцгеймера при р=0,031.

Заключение. У животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера наблюдалось повешение экспрессии инфламмасом NLRP3 на нейронах, но не астроцитах, на фоне снижения экспрессии MAPK на нейронах в миндалине, что свидетельствует о сопряжении воспалительного процесса и нарушений инсулин-сигнальных механизмов в мозге при нейродегенерации. 

Об авторах

Яна Валерьевна Горина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Автор, ответственный за переписку.
Email: yana_20@bk.ru
Россия, Красноярск

Ольга Леонидовна Лопатина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Email: yana_20@bk.ru
Россия, Красноярск

Юлия Константиновна Комлева

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Email: yana_20@bk.ru
Россия, Красноярск

Анатолий Игоревич Черных

Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона

Email: yana_20@bk.ru
Россия, Красноярск

Алла Борисовна Салмина

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Email: yana_20@bk.ru
Россия, Красноярск

Список литературы

  1. Pierce A.L., Bullain S.S., Kawas C.H. Late-Onset Alzheimer Disease. Neurol Clin. 2017; 35: 283–293. doi: 10.1016/j.ncl.2017.01.006. PMID: 28410660.
  2. Fessel J. Amyloid is essential but insufficient for Alzheimer causation: addition of subcellular cofactors is required for dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2017. [Epub ahead of print]. doi: 10.1002/gps.4730. PMID: 28509380.
  3. Gao Y., Tan L., Yu J.T., Tan L. Tau in Alzheimer's disease: Mechanisms and therapeutic strategies. Curr Alzheimer Res. 2017. [Epub ahead of print]. doi: 10.2174/1567205014666170417111859. PMID: 28413986.
  4. Giri M., Zhang M., Lü Y. Genes associated with Alzheimer's disease: an overview and current status. Clin Interv Aging. 2016; 11: 665–681. doi: 10.2147/CIA.S105769. PMID: 27274215.
  5. Waite L.M. Treatment for Alzheimer's disease: has anything changed? Aust Prescr. 2015; 38: 60–63. PMID: 26648618.
  6. Banks W.A., Owen J.B., Erickson M.A. Insulin in the brain: there and back again. Pharmacol Ther. 2012; 136: 82–93. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.07.006. PMID: 22820012.
  7. King G.L., Park K., Li Q. Selective Insulin Resistance and the Development of Cardiovascular Diseases in Diabetes: The 2015 Edwin Bierman Award Lecture. Diabetes. 2016; 65: 1462–1471. doi: 10.2337/db16-0152. PMID: 27222390.
  8. Chen Y., Deng Y., Zhang B., Gong C.X. Deregulation of brain insulin signaling in Alzheimer’s disease. Neurosci Bull. 2014; 30: 282–294. doi: 10.1007/s12264-013-1408-x. PMID: 24652456.
  9. Ghasemi R., Dargahi L., Haeri A. et al. Brain insulin dysregulation: implication for neurological and neuropsychiatric disorders. Mol Neurobiol. 2013; 47: 1045–1065. doi: 10.1007/s12035-013-8404-z. PMID: 23335160.
  10. Tong L., Balazs R., Thornton P.L., Cotman C.W. Beta-amyloid peptide at sublethal concentrations downregulates brain-derived neurotrophic factor functions in cultured cortical neurons. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 6799–6809. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5463-03.2004. PMID: 15282285.
  11. Tan M.S., Yu J.T., Jiang T. et al. The NLRP3 inflammasome in Alzheimer's disease. Mol Neurobiol. 2013; 48: 875–882. doi: 10.1007/s12035-013-8475-x. PMID: 23686772.
  12. Wen H., Gris D Lei Y.et al. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat Immunol. 2011; 12: 408–415. doi: 10.1038/ni.2022. PMID: 21478880.
  13. Komleva Yu.A., Malinovskaya N.A., Gorina Ya.V. et al. [Expression of CD38 and CD157 molecules in olfactory bulbs of the brain in experimental Alzheimer's disease]. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2015; 5: 45-49. (In Russ.)
  14. Encinas J.M., Enikolopov G. Identifying and Quantitating Neural Stem and Progenitor Cells in the Adult Brain. Methods Cell Biol. 2008; 85: 243–272. doi: 10.1016/s0091-679x(08)85011-x. PMID: 18155466.
  15. Prinz M., Priller J., Sisodia S.S., Ransohoff R.M. Heterogeneity of CNS myeloid cells and their roles in neurodegeneration. Nature Neurosci. 2011; 14: 1227–1235. doi: 10.1038/nn.2923. PMID: 21952260.
  16. Brough D., Denes A. Interleukin-1alpha and brain inflammation. IUBMB Life 2015; 67: 323–330. doi: 10.1002/iub.1377. PMID: 25906979.
  17. Dinarello C.A. Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process. Am J Clin Nutr 2006; 83: 447S–455S. PMID: 16470011.
  18. Heneka M.T., Kummer M.P., Stutz A. et al. NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature. 2013; 493: 674-678. doi: 10.1038/nature11729. PMID: 23254930.
  19. Kaushal V., Dye R., Pakavathkumar P. et al. Neuronal NLRP1 inflammasome activation of Caspase-1 coordinately regulates inflammatory interleukin-1-beta production and axonal degeneration-associated Caspase-6 activation. Cell Death Differ. 2015; 22: 1676–1686. doi: 10.1038/cdd.2015.16. PMID: 25744023.
  20. Bergsbaken T., Fink S.L., Cookson B.T. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009; 7: 99–109.
  21. Tan M.S., Tan L., Jiang T. et al. Amyloid-β induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer's disease. Cell Death Dis. 2014; 5: e1382. doi: 10.1038/nrmicro2070. PMID: 19148178.
  22. Johann S., Heitzer M., Kanagaratnam M. et al. NLRP3 inflammasome is expressed by astrocytes in the SOD1 mouse model of ALS and in human sporadic ALS patients. Glia. 2015; 63: 2260-2273. doi: 10.1002/glia.22891. PMID: 26200799.
  23. Lau L.T., Yu A.C. Astrocytes produce and release interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha and interferon-gamma following traumatic and metabolic injury. J Neurotrauma 2001; 18: 351–359. doi: 10.1089/08977150151071035. PMID: 11284554.
  24. Liu L., Chan C. IPAF inflammasome is involved in interleukin-1beta production from astrocytes, induced by palmitate; implications for Alzheimer’s Disease. Neurobiol Aging 2014; 35: 309–321. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.08.016. PMID: 24054992.
  25. Hass D.T., Barnstable C.J. Uncoupling protein 2 in the glial response to stress: implications for neuroprotection. Neural Regen Res. 2016; 11: 1197–1200. doi: 10.4103/1673-5374.189159. PMID: 27651753.
  26. Kothari V., Luo Y., Tornabene T. et al. High fat diet induces brain insulin resistance and cognitive impairment in mice. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863: 499–508. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.10.006. PMID: 27771511.
  27. Schrijvers E.M., Witteman J.C., Sijbrands E.J. et al. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease: the Rotterdam Study. Neurology. 2010; 75: 1982–1987. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4f6. PMID: 21115952.
  28. Macesic M., Lalic N.M., Kostic V.S. et al. Impaired Insulin Sensitivity And Secretion In Patients With Alzheimer's Disease: The Relationship With Other Atherosclerosis Risk Factors. Curr Vasc Pharmacol. 2017; 15: 158–166. doi: 10.2174/1570161114666160905170644. PMID: 27599805.
  29. Kandimalla R., Thirumala V., Reddy P.H. Is Alzheimer's disease a Type 3 Diabetes? A critical appraisal. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863: 1078–1089. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.08.018. PMID: 27567931.
  30. Cusi K., Maezono K., Osman A. et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest. 2000; 105:311–320. PMID: 10675357.
  31. Gyurkó M.D., Steták A., Sőti C., Csermely P. Multitarget network strategies to influence memory and forgetting: the Ras/MAPK pathway as a novel option. Mini Rev Med Chem. 2015; 15: 696–704. PMID: 25694072.
  32. Moghbelinejad S., Nassiri-Asl M., Farivar T.N. et al. Rutin activates the MAPK pathway and BDNF gene expression on beta-amyloid induced neurotoxicity in rats. Toxicol Lett. 2014; 224: 108–113. doi: 10.1016/j.toxlet.2013.10.010. PMID: 24148604.
  33. Zeng Y., Zhang L., Hu Z. Cerebral insulin, insulin signaling pathway, and brain angiogenesis. Neurol Sci. 2016; 37: 9–16. doi: 10.1007/s10072-015-2386-8. PMID: 26442674.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Gorina Y.V., Lopatina O.L., Komleva Y.К., Chernykh A.I., Salmina A.B., 2017

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».