ФАРМАКОГЕНЕТИКА ВАРФАРИНА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА. ЛЕКЦИЯ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Представить научный обзор по современным данным фармакогенетических аспектов антитромботической терапии варфарином. Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) с 2000 г. Результаты. В последние годы неуклонно растет социальная и экономическая значимость тромботических осложнений у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Основными препаратами для длительной, в ряде случаев пожизненной, медикаментозной тромбопрофилактики являются оральные антикоагулянты. Несмотря на появление на фармацевтическом рынке новых пероральных антикоагулянтов прямого действия, не теряет своих позиций и антагонист витамина К варфарин. В ряде клинических ситуаций этот препарат не имеет альтернативы. Недостатком варфарина является узкий терапевтический диапазон и, в связи с этим, необходимость тщательного постоянного лабораторного мониторинга состояния свертывающей системы крови. Передозировка варфарина опасна развитием геморрагических осложнений, которые развиваются чаще в начале лечения. В связи с этим приобретает особую значимость персонализированный подход к выбору начальной дозы варфарина. При подборе дозы препарата помимо клинических факторов большое значение имеют и генетические. Определяющим может быть наличие генетических полиморфизмов генов белков, участвующих в фармакокинетике и фармакодинамике варфарина. Существуют алгоритмы подбора дозы варфарина, однако появляющиеся в последнее время новые данные диктуют необходимость их модификации, в том числе с учетом этнических особенностей пациентов. У лиц разной расовой принадлежности имеются особенности по вкладу различных генов и генетических полиморфизмов в проявление антикоагулянтного эффекта варфарина. Показано, что в определении генетических полимофизмов CYP4F2 у афроамериканцев нет необходимости, тогда как для европейцев это обязательное условие. В то же время у афроамериканцев имеет значение определение генетических вариантов CYP2C rs12777823, у европейцев определять их не следует. Заключение. Варфарин остается одним из наиболее часто назначаемых антикоагулянтов в рутинной клинической практике. Его безопасность обеспечивается индивидуальным подбором начальной и поддерживающих доз на основе алгоритмов с учетом клинических и генетических факторов. Появление новых данных о фармакогенетике варфарина позволяет максимально персонифицировать подбор доз препарата, что обеспечивает эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии.

Об авторах

ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА МУБАРАКШИНА

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко»

Email: mubarakshina@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии Воронеж, Россия

МАРИНА НИКОЛАЕВНА СОМОВА

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко»

канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии Воронеж, Россия

ГАЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА БАТИЩЕВА

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко»

д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии Воронеж, Россия

Список литературы

  1. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015; 9: 4-52. @@Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike venoznykh trom-boembolicheskikh oslozhnenii (VTEO). Flebologiia. 2015; 9: 4-52 (in Russian).
  2. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx @@Gosudarstvennyi reestr lekarstvennykh sredstv. http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (in Russian).
  3. Wann LS, Curtis AB, January CT et al; ACCF/AHA Task Force Members. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force onPractice Guidelines. Circulation 2011; 123: 104-23.
  4. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2018; Mar 19.
  5. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med 2013; 369: 1206-14.
  6. Pratt NL, Ramsay E, Kalisch Ellett LM et al. Comparative effectiveness and safety of low-strength and high-strength direct oral anticoagulants compared with warfarin: a sequential cohort study. BMJ Open 2019; 9 (5): e026486.
  7. de Souza Lima Bitar Y, Neto MG, Filho JAL et al. Comparison of the New Oral Anticoagulants and Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease: Systematic Review and Me-ta-Analysis. Drugs RD 2019 May 4. doi: 10.1007/s40268-019-0274-z.]
  8. Крюков А.В., Сычев Д.А., Савельева М.И. и др. Перспективы персонализации применения новых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий на основе оценки фармакокинетики. Consilium Medicum. 2015; 17 (1): 41-3. @@Kryukov A.V., Sychev D.A., Saveleva M.I. et al. Prospects for personalized utilization of non-vita-min K anticoagulants based on the assessment of pharmacokinetics in patients with atrial fibrillation. Consilium Medicum. 2015; 17 (1): 41-3 (in Russian).
  9. Сычев Д.А. Персонализированная антикоагулянтная терапия на основе результатов фар-макогенетического тестирования. СПб: Алкорбио, 2010. @@Sychev D.A. Personalizirovannaia antikoaguliantnaia terapiia na osnove rezul'tatov farmakogene-ticheskogo testirovaniia. Saint Petersburg: Alkorbio, 2010 (in Russian).
  10. https://www.pharmgkb.org
  11. Богачев В.Ю. Варфарин..Смерть откладывается. РМЖ. 2013; 15: 797-803. @@Bogachev V.Iu. Varfarin..Smart' otkladyvaetsia. RMZh. 2013; 15: 797-803 (in Russian).
  12. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. @@Sychev D.A., Ramenskaia G.V., Ignat'ev I.V., Kukes V.G. Klinicheskaia farmakogenetika. Moscow: GEOTAR-Media, 2007 (in Russian).
  13. Ohara M, Suzuki Y, Shinohara S et al. Differences in Warfarin Pharmacodynamics and Predictors of Response Among Three Racial Populations. Clin Pharmacokinet 2019. doi: 10.1007/s40262-019-00745-5
  14. Johnson JA, Caudle KE, Gong L et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2017; 102 (3): 397-404.
  15. Dean L. Ed. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W et al., ed. Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US), 2012.
  16. Sistonen J, Fuselli S, Palo JU et al. Pharmacogenetic variation at CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at global and microgeographic scales. Pharmacogenetics and genomics 2009; 19 (2): 170-9.
  17. Solus JF, Arietta BJ, Harris JR et al. Genetic variation in eleven phase I drug metabolism genes in an ethnically diverse population. Pharmacogenomics 2004; 5 (7): 895-931.
  18. Lindh JD, Holm L, Andersson ML, Rane A. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65 (4): 365-75.
  19. Mizzi C, Dalabira E, Kumuthini J et al. A European Spectrum of Phar-macogenomic Biomarkers: Impli-cations for Clinical Pharmacogenomics. PLoS One 2016; 11 (9): e0162866.
  20. Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther 2011; 90 (4): 625-9.
  21. Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С. и др. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Клин. медицина.2007; 1: 57-60. @@Sychev D.A., Mikheeva Iu.A., Kropacheva E.S. et al. Vliianie polimorfizma gena CYP2C9 na far-makokinetiku i farmakodinamiku varfarina u bol'nykh s postoiannoi formoi fibrilliatsii predserdii. Klin. meditsina. 2007; 1: 57-60 (in Russian).
  22. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM et al. Polymorphisms Of drug-metabolizing enzymes CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59 (4): 303-12.
  23. Loebstein R, Dvoskin I, Halkin H et al. A coding VKORC1 Asp36Tyr polymorphism predisposes to warfarin resistance. Blood 2007; 109 (6): 2477-80.
  24. Ross KA, Bigham AW, Edwards M et al. Worldwide allele frequency distribution of four polymorphisms associated with warfarin dose requirements. J Human Genetics 2010; 55 (9): 582-9.
  25. Geisen C, Watzka M, Sittinger K et al. VKORC1 haplotypes and their impact on the interindividual and interethnical variability of oral anticoagulation. Thromb Haemost 2005; 94 (4): 773-9.
  26. Obayashi K, Nakamura K, Kawana J et al. VKORC1 gene variations are the major contributors of variation in warfarin dose in Japanese patients. Clin Pharmacol Ther 2006; 80 (2): 169-78.
  27. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004; 427 (6974): 537-41.
  28. Загорская В.Л., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. и др. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1 - новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов. Клин. фармакология и фармакоэкономика. 2008;1:29-33.
  29. McDonald MG, Rieder MJ, Nakano M et al. CYP4F2 is a vitamin K1 oxidase: An explanation for altered warfarin dose in carriers of the V433M variant. Mol Pharmacol 2009; 75 (6): 1337-46.
  30. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. Blood 2008; 111 (8): 4106-12.
  31. Danese E, Montagnana M, Johnson JA et al. Impact of the CYP4F2 p.V433M polymorphism on coumarin dose requirement: systematic review and meta-analysis. Clin Pharmacol Ther 2012; 92 (6): 746-56.
  32. Liang R, Wang C, Zhao H et al. Influence of CYP4F2 genotype on warfarin dose requirement a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2012; 130 (1): 38-44.
  33. Perera MA, Cavallari LH, Limdi NA et al. Genetic variants associated with warfarin dose in African-American individuals: a genome-wide association study. Lancet 2013; 382 (9894): 790-6.
  34. Verhoef TI, Redekop WK, Daly AK et al. Pharmacogenetic-guided dosing of coumarin anticoagulants: algorithms for warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol 2014; 77 (4): 626-41.
  35. Nagai R, Ohara M, Cavallari LH et al. Factors influencing pharmacokinetics of warfarin in African-Americans: implications for pharmacogenetic dosing algorithms. Pharmacogenomics 2015; 16 (3): 217-25.
  36. Ramirez AH, Shi Y, Schildcrout JS et al. Predicting warfarin dosage in European-Americans and African-Americans using DNA samples linked to an electronic health record. Pharmacogenomics 2012; 13 (4): 407-18.
  37. Shaul C, Blotnick S, Deutsch L et al. The impact of R353Q genetic polymorphism in coagulation factor VII on the initial anticoagulant effect exerted by warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2019; 75 (3): 343-50. doi: 10.1007/s00228-018-2594-2
  38. Stergiopoulos K, Brown DL. Genotype-guided vs clinical dosing of warfarin and its analogues: meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med 2014; 174 (8): 1330-8.
  39. Gage BF, Bass AR, Lin H et al. Effect of Genotype-Guided Warfarin Dosing on Clinical Events and Anticoagulation Control Among Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318 (12): 1115-24.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».