Statins pharmacogenetics: metabolizing enzymes and transporters polymorphisms role

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article presents a review of present data on pharmacogenetics role in statins pharmacokinetics and pharmacodynamics, their lipid-lowering activity and toxicity. The influence of genetic polymorphism of metabolizing ferments CYP3А4/5 and CYP2С9 on statins pharmacokinetics and effectiveness is shown. The influence of transporters (ОАТР and АВС families) on lipid-lowering activity and toxicity, particularly on confirmed association of SLCO1B1 polymorphism on statins pharmacokinetics as well as on risk of statin induced myopathy development after simvastatin or atorvastatin use that was reported in Food and Drug Administration guidelines is demonstrated. Р-glucoprotein and ABCG2 transporters also influence statins clinical effectiveness. The incidence of genetic polymorphism in Russian population is quite high, especially in OATP and ABC transporters, that can explain the use of medications in lower dosage than it is recommended for clinical practice. That is why the approaches for medication choices and dosage should be individualized for statin therapy optimization taking into account pharmacogenetic aspects.

About the authors

M. V Leonova

Interregional Public Organization «Russian Association of Clinical Pharmacologists»

Email: anti23@mail.ru
чл.-кор. РАЕН, д-р мед. наук, проф., клинический фармаколог, член

O. V Gaysenok

Joint Hospital with Polyclinic of the Administrative Department of the President of the Russian Federation

Email: ovgaisenok@fgu-obp.ru
канд. мед. наук, зав. отд-нием общей кардиологии 119285, Russian Federation, Michurinskiy pr-t, d. 6

A. S Leonov

Joint Hospital with Polyclinic of the Administrative Department of the President of the Russian Federation

Email: henry1214@mail.ru
врач-терапевт, клинический фармаколог 119285, Russian Federation, Michurinskiy pr-t, d. 6

References

  1. Kapur N.K, Musunuru K. Clinical efficacy and safety of statins in managing cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2008; 4: 341-53.
  2. Vaughan C.J, Gotto A.M Jr. Update on statins: 2003. Circulation 2004; 110: 886-92.
  3. Tonelli M, Lloyd A, Clement F et al. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. CMAJ 2011; 183 (16): Е1189-Е1202.
  4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78.
  5. Mills E.J, Wu P, Chong G et al. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170 255 patients from 76 randomized trials. Q J Med 2011; 104 (2): 109-24.
  6. Zineh I. Pharmacogenetics of Response to Statins. Curr Аtheroscler Rep 2007; 9 (3): 187-94.
  7. Pazzucconi F, Dorigotti F, Gianfranceschi G et al. Therapy with HMG CoA reductase inhibitors: characteristics of the long-term permanence of hypocholesterolemic activity. Atherosclerosis 1995; 117: 189-98.
  8. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (5): 343-70.
  9. Neuvonen P.J. Drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors (statins): the importance of CYP enzymes, transporters and pharmacogenetics. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11 (3): 323-32.
  10. Geisel J, Kivistö K.T, Griese E.U, Eichelbaum M. The efficacy of simvastatin is not influenced by CYP2D6 polymorphism. Clin Pharmacol Ther 2002; 72 (5): 595-6.
  11. Lamba J.K, Lin Y.S, Schuetz E.G, Thummel K.E. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54 (10): 1271-94.
  12. Kajinami K, Brousseau M.E, Ordovas J.M, Schaefer E.J. CYP3A4 genotypes and plasma lipoprotein levels before and after treatment with atorvastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 104-7.
  13. Kivisto K.T, Niemi M, Schaeffeler E et al. Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5 polymorphism. Pharmacogenetics 2004; 14: 523-5.
  14. Kolovou G, Kolovou V, Ragia G et al. CYP3A5 genotyping for assessing the efficacy of treatment with simvastatin and atorvastatin. Genet Mol Biol 2015; 38 (2): 129-37.
  15. Willrich M.A, Hirata M.H, Genvigir F.D et al. CYP3A53A allele is associated with reduced lowering-lipid response to atorvastatin in individuals with hypercholesterolemia. Clin Chim Acta 2008; 398: 15-20
  16. Bailey K.M, Romaine S.P, Jackson B.M et al. Hepatic metabolism and transporter gene variants enhance response to rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: the GEOSTAT-1 Study. Circ Cardiovasc Genet 2010; 3: 276-85.
  17. Kirchheiner J, Kudlicz D, Meisel C et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms on the pharmacokinetics and cholesterol-lowering activity of (-)-3S,5R-fluvastatin and (+)-3R,5S-fluvastatin in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003; 74 (2): 186-94.
  18. Lin J, Zhang Y, Zhou H et al. CYP2C9 genetic polymorphism is a potential predictive marker for the efficacy of rosuvastatin therapy. Clin Lab 2015; 61: 1317-24.
  19. Niemi M, Pasanen M.K, Neuvonen P.J. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011; 63: 157-81.
  20. Niemi M, Pasanen M.K, Neuvonen P.J. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 356-66.
  21. Pasanen M.K, Neuvonen M, Neuvonen P.J, Niemi M. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 873-9.
  22. Pasanen M.K, Fredrikson H, Neuvonen P.J, Niemi M. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 726-33.
  23. Deng J.W, Song I.S, Shin H.J et al. The effect of SLCO1B1*15 on the disposition of pravastatin and pitavastatin is substrate dependent: the contribution of transporting activity changes by SLCO1B1*15. Pharmacogenet Genomics 2008; 18: 424-33.
  24. Tachibana-Iimori R, Tabara Y, Kusuhara H et al. Effect of genetic polymorphism of OATP-C (SLCO1B1) on lipid-lowering response to HMG-CoA reductase inhibitors. Drug Metab Pharmacokinet 2004; 19: 375-80.
  25. Семенов А.В., Сычев Д.А., Кукес В.Г. Влияние полиморфизма генов SLCO1B1 и MDR1 на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Результаты пилотного фармакогенетического исследования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 2: 47-50.
  26. Fu Q, Li Y.P, Gao Y et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 1269-74.
  27. Yang G.P, Yuan H, Tang B et al. Lack of effect of genetic polymorphisms of SLCO1B1 on the lipid-lowering response to pitavastatin in Chinese patients. Acta Pharmacol Sin 2010; 31: 382-6.
  28. Dou Y, Zhu X, Wang Q et al. Meta-analysis of the SLCO1B1 c.521T>C variant reveals slight influence on the lipid-lowering efficacy of statins. Ann Lab Med 2015; 35: 329-35.
  29. Dai R, Feng J, Wang Y et al. Association between SLCO1B1 521T>C and 388A>G polymorphisms and statin effectiveness: a meta-analysis. J Ahteroscler Thrombos 2015; 22 (8): 796-815.
  30. Thompson P.D, Clarkson P, Karas R.H. Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289 (13): 1681-90.
  31. Stroes E.S, Thompson P.D, Corsini A et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society consensus panel statement on assessment, aetiology and management. Eur Heart J 2015; 36 (17): 1012-22.
  32. SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy - a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359: 789-99.
  33. Voora D, Shah S.H, Spasojevic I et al. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1609-16.
  34. Puccetti L, Ciani F, Auteri A. Genetic involvement in statins induced myopathy. Preliminary data from an observational case-control study. Atherosclerosis 2010; 211 (1): 28-9.
  35. Santos P.C, Gagliardi A.C, Miname M.H et al. SLCO1B1 haplotypes are not associated with atorvastatin-induced myalgia in Brazilian patients with familial hypercholesterolemia. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68 (3): 273-9.
  36. Danik J.S, Chasman D.I, MacFadyen J.G et al. Lack of association between SLCO1B1 polymorphisms and clinical myalgia following rosuvastatin therapy. Am Heart J 2013; 165 (6): 1008-14.
  37. Canestaro W.J, Austin M.A, Thummel K.E. Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review. Genet Мed 2014; 16 (11): 810-9.
  38. Ferrari M, Guasti L, Maresca A et al. Association between statin-induced creatine kinase elevation and genetic polymorphisms in SLCO1B1, ABCB1 and ABCG2. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70 (5): 539-47.
  39. Hou Q, Li S, Li L et al. Association Between SLCO1B1 Gene T521C Polymorphism and Statin-Related Myopathy Risk: A Meta-Analysis of Case-Control Studies. Medicine 2015; 94 (37): e1268.
  40. Jiang J, Tang Q, Feng J et al. Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis. Springerplus 2016; 5: 1368.
  41. US Food and Drug Administration FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. 2010 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882..
  42. Wilke R.A, Ramsey L.B, Johnson S.G et al. The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2012; 92 (1): 112-7.
  43. Ramsey L.B, Johnson S.G, Caudle K.E et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: 423-8.
  44. Hu M, To K.K.W, Mak V.W.L, Tomlinson B. The ABCG2 transporter and its relations with the pharmacokinetics, drug interaction and lipid-lowering effects of statins. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011; 7 (1): 49-62.
  45. Kitzmiller J.P, Mikulik E.B, Dauki A.M et al. Pharmacogenomics of statins: understanding susceptibility to adverse effects. Pharmacogenom Personalized Medicine 2016; 9: 97-106.
  46. Brambila-Tapia A.J. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Rev Invest Clin 2013; 65 (5): 445-54.
  47. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Андреев Д.А. и др. Носительство полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 как фактор риска развития гликозидной интоксикации у больных хронической недостаточностью, длительно принимающих дигоксин. Материалы VI конференции «Сердечная недостаточность 2005». 2005; с. 9-10.
  48. Keskitalo J, Kurkinen K, Neuvonen P, Niemi M. ABCB1 haplotypes differentially affect the pharmacokinetics of the acid and lactone forms of simvastatin and atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84 (4): 457-61.
  49. Zhou Q, Ruan Z.R, Yuan H et al. ABCB1 gene polymorphisms, ABCB1 haplotypes and ABCG2 c.421c > A are determinants of inter-subject variability in rosuvastatin pharmacokinetics. Pharmazie 2013; 68 (2): 129-34.
  50. Keskitalo J.E, Kurkinen K.J, Neuvonen M et al. No significant effect of ABCB1 haplotypes on the pharmacokinetics of fluvastatin, pravastatin, lovastatin, and rosuvastatin. Br J Clin Pharmacol 2009; 68: 207-13.
  51. Fiegenbaum M, da Silveira F.R, Van der Sand CR et al. The role of common variants of ABCB1, CYP3A4, and CYP3A5 genes in lipid-lowering efficacy and safety of simvastatin treatment. Clin Pharmacol Ther 2005; 78 (5): 551-8.
  52. Маль Г.С., Кувшинова Ю.А. Применение гиполипидемических препаратов с помощью генетических маркеров у больных ИБС. LJournal.ru. 2013; 3.
  53. Su J, Xu H, Yang J et al. ABCB1 C3435T polymorphism and the lipid-lowering response in hypercholesterolemic patients on statins: a meta-analysis. Lipids Health Dis 2015; 14: 1-10.
  54. Tomlinson B, Hu M, Lee V.W et al. ABCG2 polymorphism is associated with the low-density lipoprotein cholesterol response to rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 558-62.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».