Safety of ursodeoxycholic acid: evidence or rumors about toxicity?

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The article studies the characteristics of ursodeoxycholic acid (UDCA) application in terms of safety and the risk of adverse effects. We have analyzed the instructions of medical application, the results of toxicological studies using animals, clinical trials of patients with different pathologies and meta-analysis of the results of the studies. This article deals with the actual results on the use of UDCA in pregnancy and childhood. We discuss the possibility of the usage the UDCA in pediatric patients, according to the characteristics of application of registered instruction in childhood. The instruction of medical application is an official document approved by the Ministry of Health, at the baseline of it are placed the results of the studies that confirm the safety of the usage of UDCA in pediatric practice. We have studied the therapeutic possibilities of UDCA usage and the safety and efficacy. As follows from the analysis of numerous studies we have found no evidence of toxicity or low-profile safety of the usage of UDCA. In contrast, the large number of studies are devoted to the categories of patients the so-called safety standard, confirm the absence of toxicity and high efficiency of UDCA. The reports of toxicity of UDCA should be considered incorrect and unfounded.

About the authors

E. P Yakovenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: epia_1940@mail.ru
д-р мед. наук, проф. каф. гастроэнтерологии ФУВ ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

S. S Vialov

People’s Friendship University of Russia

Email: svialov@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. общей практики ФГАОУ ВО РУДН 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

References

  1. Нageу L.R, Сrombie D.L, Еspinosa Е et al. Ursodeoхусholic aсid in the Ursidae: Biliary bile aсids of bears, pandas, and related carnivores. J Lipid Res 1993; 34: 1911-7.
  2. Hofmann А.F. Pharmaсologу of ursodeoхуcholiс acid, an entеrohepatic drug. Scand J Gastroenterol 1994; 204: l-15. doi: 10.3109/00365529409103618
  3. Angulo P. Use of ursodeoxycholic acid in patients with liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4 (1): 37-44. doi: 10.1007/s11894-002-0036-9
  4. Lindor K.D, Kowdley K.V, Luketic V.A et al. High - dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50 (3): 808-14. doi: 10.1002/hep.23082
  5. www.fda.gov
  6. Joutsiniemi T, Timonen S, Linden M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: observational study of the treatment with low - dose ursodeoxycholic acid. BMC Gastroenterol 2015; 15 (1): 92. doi: 10.1186/s12876-015-0324-0
  7. Grymowicz M, Czajkowski K, Smolarczyk R. Pregnancy course in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with very low doses of ursodeoxycholic acid. Scand J Gastroenterol 2015: 1-8. doi: 10.3109/00365521.2015.1064990
  8. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and Safety of Ursodeoxycholic Acid Versus Cholestyramine in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Gastroenterology 2005; 129 (3): 894-901. doi: 10.1053/j.gastro.2005.06.019
  9. Liu Y, Qiao F, Liu H, Liu D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Huajong Univ Sci Technolog Med Sci 2006; 26 (3): 350-2. doi: 10.1007/bf02829573
  10. Glantz A, Marschall H.U, Lammert F, Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005; 42: 1399-405. doi: 10.1002/hep.20952
  11. Geenes V, Lövgren-Sandblom A, Benthin L. The reversed feto - maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid. PLoS One 2014; 9(1): e83828. doi: 10.1371/journal.pone.0083828
  12. Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal - fetal bile acid balance and improvement by ursodeoxycholic acid. Ann Hepatol 2002; 1: 20-8. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80694-6
  13. Glantz A, Marschall H.U, Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467-74. doi: 10.1002/hep.20336
  14. Simić D, Milojević I, Bogićević D. Preventive effect of ursodeoxycholic acid on parenteral nutrition - associated liver disease in infants. Srp Arh Celok Lek 2014; 142 (3-4): 184-8. doi: 10.2298/sarh1404184s
  15. Thibault M, Mc Mahon J, Faubert G. Parenteral nutrition - associated liver disease: a retrospective study of ursodeoxycholic Acid use in neonates. J Pediatr Pharmacol Ther 2014; 19 (1): 42-8. doi: 10.5863/1551-6776-19.1.42
  16. Peterson T.C, Slysz G, Isbrucker R. The inhibitory effect of ursodeoxycholic acid and pentoxifylline on platelet derived growth factor - stimulated proliferation is distinct from an effect by cyclic AMP. Immunopharmacology 1998; 39 (3): 181-91. doi: 10.1016/s0162-3109(98)00021-6
  17. Bouscarel B, Gettys T.W, Fromm H, Dubner H. Ursodeoxycholic acid inhibits glucagon - induced cAMP formation in hamster hepatocytes: a role for PKC. Am J Physiol 1995; 268 Helvetica Light(2; Pt 1): G300-10.
  18. Corpechot C, Carrat F, Bahr A et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128 (2): 297-303. doi: 10.1053/j.gastro.2004.11.009
  19. Poupon R. Treatment of primary biliary cirrhosis with ursodeoxycholic acid, budesonide and fibrates. Dig Dis 2011; 29 (1): 85-8. doi: 10.1159/000324139
  20. Pemberton P.W, Aboutwerat A, Smith A, Warnes T.W. Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis improves glutathione status but fails to reduce lipid peroxidation. Redox Rep 2006; 11 (3): 117 23. doi: 10.1179/135100006x116600
  21. Joo S.S, Kang H.C, Won T.J, Lee D.I. Ursodeoxycholic acid inhibits pro - inflammatory repertoires, IL-1 beta and nitric oxide in rat microglia. Arch Pharm Res 2003; 26 (12): 1067-73. doi: 10.1007/bf02994760
  22. Ramalho R.M, Viana R.J, Low W.C et al. Bile acids and apoptosis modulation: an emerging role in experimental Alzheimer's disease. Trends Mol Med 2008; 14 (2): 54-62. doi: 10.1016/j.molmed.2007.12.001.
  23. Fimognari C, Lenzi M, Cantelli-Forti G, Hrelia P. Apoptosis and modulation of cell cycle control by bile acids in human leukemia T cells. Ann NY Acad Sci 2009; 1171: 264-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04710.x.
  24. Hiramatsu K, Matsumoto Y, Miyazaki M et al. Inhibition of hepatocytes growth factor production in human fibroblasts by ursodeoxycholic acid. Biol Pharm Bull 2005; 28 (4): 619-24. doi: 10.1248/bpb.28.619
  25. Parés A, Caballería L, Rodés J. Excellent long - term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006; 130 (3): 715-20. doi: 10.1053/j.gastro.2005.12.029
  26. Shi J, Li Z, Zeng X et al. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: meta - analysis of randomized controlled trials. Hepatol Res 2009; 39 (9): 865-73. doi: 10.1111/j.1872-034x.2009.00527.x
  27. ter Borg P.C, Schalm S.W, Hansen B.E, van Buuren H.R; Dutch PBC Study Group. Prognosis of ursodeoxycholic Acid - treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol 2006; 101 (9): 2044-50. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00699.x
  28. Lee J, Belanger A, Doucette J.T et al. Transplantation trends in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5 (11): 1313-5. doi: 10.1016/j.cgh.2007.07.015
  29. Wertheim B.C, Smith J.W, Fang C et al. Risk modification of colorectal adenoma by CYP7A1 polymorphisms and the role of bile acid metabolism in carcinogenesis. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5 (2): 197-204. doi: 10.1158/1940-6207.capr-11-0320
  30. Rost D, Rudolph G, Kloeters-Plachky P, Stiehl A. Effect of high - dose ursodeoxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2004; 40 (3): 693-8. doi: 10.1002/hep.20370
  31. Serfaty L, Bissonnette M, Poupon R. Ursodeoxycholic acid and chemoprevention of colorectal cancer. Gastroenterol Clin Biol 2010; 34 (10): 516-22. doi: 10.1016/j.gcb.2010.05.005
  32. Huang W.K, Hsu H.C, Liu J.R et al. The Association of Ursodeoxycholic Acid Use With Colorectal Cancer Risk: A Nationwide Cohort Study. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (11): e2980. doi: 10.1097/md.0000000000002980
  33. Радченко В.Г., Сафроненкова И.Г., Ситкин С.И. и др. Медикаментозный литолиз препаратом «Урсофальк». Усовершенствованная медицинская технология. СПб.: Комитет по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2010.
  34. Carotti S, Guarino M.P, Cicala M et al. Effect of ursodeoxycholic acid on inflammatory infiltrate in gallbladder muscle of cholesterol gallstone patients. Neurogastroenterol Motil 2010; 22 (8): 866-73, e232. doi: 10.1111/j.1365-2982.2010.01510.x
  35. Sugerman H.J, Brewer W.H, Shiffman M.L et al. A multicenter, placebo - controlled, randomized, double - blind, prospective trial of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation following gastric - bypass - induced rapid weight loss. Am J Surg 1995; 169 (1): 91-6. doi: 10.1016/s0002-9610(99)80115-9
  36. Shiffman M.L, Kaplan G.D, Brinkman-Kaplan V, Vickers F.F. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients participating in a very - low - calorie diet program. Ann Intern Med 1995; 122 (12): 899-905. doi: 10.7326/0003-4819-122-12-199506150-00002
  37. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13 (6): 529-36. doi: 10.1097/mcp.0b013e3282f10a16
  38. Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD003181. doi: 10.1002/14651858.cd003181.pub2
  39. Sato S, Miyake T, Tobita H et al. A dose - up of ursodeoxycholic acid decreases transaminases in hepatitis C patients. World J Gastroenterol 2009; 15 (22): 2782-6. doi: 10.3748/wjg.15.2782
  40. Tarao K, Fujiyama S, Ohkawa S et al. Ursodiol use is possibly associated with lower incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus - associated liver cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14 (1): 164-9.
  41. Omata M, Yoshida H, Toyota J et al. A large - scale multicenter double - blind trial of ursodeoxycholic acid in patients with chronic hepatitis C. Gut 2007; 56 (12): 1747-53. doi: 10.1136/gut.2007.120956
  42. Xiang Z, Chen Y.P, Ma K.F et al. The role of ursodeoxycholic acid in non - alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol 2013; 13: 140. doi: 10.1186/1471-230x-13-140
  43. Pietu F, Guillaud O, Walter T et al. Ursodeoxycholic acid with vitamin E in patients with nonalcoholic steatohepatitis: Long - term results. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36: 146-55. doi: 10.1016/j.clinre.2011.10.011

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».