Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от мутационного статуса гена ABCB1

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Несмотря на значимые доказательства клинической эффективности современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, где до сих пор одним из основных компонентов терапии является метотрексат (МТХ) в высоких дозах (HD-MTX>1000 мг/м2), отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность исходов заболевания, что определяет возможную роль фармакогенетики в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах.

Цель исследования: оценить эффективность терапии MTX ОЛЛ у детей путем выявления возможных ассоциаций полиморфизмов гена ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1) с результатами лечения.

Методы. Проведен проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование были включены 124 ребенка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL BFM, 2002/2009 c использованием HD-MTX. Для исследования полиморфизмов гена ABCB1 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала проводили однократно независимо от сроков терапии MTX. Критерии отбора SNPs (single nucleotide polymorphisms): частота минорных аллелей >5%, гены, соответствовавшие равновесию Харди–Вайнберга (HWE, Hardy-Weinberg equilibrium), и наконец, уровень доказательности ранее опубликованных исследований. Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 26.0 (США). Анализ выживаемости проводили методом Каплана–Мейера. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости принимали p<0,05.

Результаты. Обнаружены достоверные ассоциативные связи повышенного риска развития событий в отсроченном периоде у носителей аллеля GG гена ABCB1 rs2032582 (ОШ=2,5, 95% ДИ: 1,12–5,5; p=0,023) и полиморфизма TT гена ABCB1 rs4148738 (ОШ=2,4, 95% ДИ: 1,07–5,3; p=0,031). Показатели бессобытийной (БСВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости оказались достоверно выше в группе носителей полиморфных вариантов ТТ, TC, чем в группе носителей аллеля CC «дикий тип» гена ABCB1 C3435T rs1045642 (р=0,018 и р=0,026 соответственно). Выживаемость (БСВ, БРВ, общая выживаемость) оказалась выше в группе пациентов, получавших MTX в дозе более 1000 мг/м2 (р<0,001, p<0,001, р=0,047 соответственно).

Выводы. Необходимость инновационных подходов, в т.ч. определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, для дальнейшего повышения выживаемости пациентов при одновременном снижении неблагоприятных последствий противоопухолевого лечения несомненна.

Об авторах

Оксана Дмитриевна Гурьева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Автор, ответственный за переписку.
Email: swimmer96ok@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0050-0721

врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии

Россия, Москва

Т. Т. Валиев

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: swimmer96ok@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

Кафедра детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Россия, Москва; Москва

М. И. Савельева

Ярославский государственный медицинский университет

Email: swimmer96ok@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2373-2250
Россия, Ярославль

С. Р. Варфоломеева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: swimmer96ok@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6131-1783
Россия, Москва

Список литературы

  1. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология. 2022;17(3):137–59. [Valiev T.T., Shervashidze M.A., Belysheva T.S. Toxicity assessment of acute lymphoblastic leukemia treatment protocol ALL IC-BFM 2002. Oncohematology. 2022;17(3):137–59. (In Russ.)]. doi: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-137-159.
  2. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15–22. [Shervashidze M.A., Valiev T.T., Tupitsyn N.N. Prospects for evaluation of the minimal residual disease in the post-induction period in pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Russ J Pediatr Hematol Oncol. 2020;7(2):15–22. (In Russ.)]. doi: 10.21682/2311-1267-2020-7-2-15-22.
  3. Demidowicz E., Pogorzala M., Lecka M., et al. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res. 2019;39(9):5203–207. doi: 10.21873/anticanres.1371.
  4. Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б., Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей. Педиатр. 2019;10(2):89–8. [Evsiutina E.P., Dinikina Y.V., Belogurova M.B., Aleksandrovich Y.S. Prevention of toxicity in chemotherapy with high doses of methotrexate in children. Pediatr. 2019;10(2):89–98. (In Russ.)]. doi: 10.17816/PED10289-98.
  5. Литвинов Д.В. Сравнительные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза группы высокого риска у детей по протоколам МБ-2002 и МБ-2008. Дисс. док. мед. наук., М., 2023. [Litvinov D.V. Comparative results of therapy for high-risk acute lympho-blastic leukemia in children according to the MB-2002 and MB-2008 protocols. Diss. Doct. of Med. Sciences. Moscow, 2023. (In Russ.)].
  6. Коркина Ю.С. Оценка эффективности и токсичности терапии острого лимфобластно-го лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2009. Дисс. канд. мед. наук. М., 2023. [Korkina Yu.S. Evaluation of the effectiveness and toxicity of therapy for acute lympho-blastic leukemia in children according to the ALL IC-BFM 2009 protocol. Diss. Doct. of Med. Sciences. Moscow, 2023. (In Russ.)].
  7. Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности. Росcийский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(2):711–18. [Dinikina Y.V., Smirnova A.Y., Golubeva K.M., et al. Use of high doses of the methotrexate in children suffering from some form of cancer: specificities of the accompanying therapy, assessing the toxicity. Rus J Pediatr Hematol Oncol. 2018;5(2):711–18. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2311-1267-2018-5-2-11-18.
  8. Chanfreau-Coffinier C., Hull L.E., Lynch J.A., et al. Projected Prevalence of Actionable Pharmacogenetic Variants and Level A Drugs Prescribed Among US Veterans Health Administration Pharmacy Users. JAMA. Netw. Open. 2019;2(6):e195345. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.5345.
  9. Yu M.H.C., Chan M.C.Y., Chung C.C.Y., et al. Actionable pharmacogenetic variants in Hong Kong Chinese exome sequencing data and projected prescription impact in the Hong Kong population. PLoS Genet. 2021;17(2):e1009323. doi: 10.1371/journal.pgen.1009323.
  10. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. doi: 10.1002/pbc.28858.
  11. Borst L., Buchard A., Rosthoj S., et al. Gene dose effects of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms on outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(1):38–42. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182346cdd.
  12. Uhlen M., Fagerberg L., Hallstrцm B.M., et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419.
  13. Gregers J., Green H., Christensen I.J., et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenom J. 2015;15(4):372–79. doi: 10.1038/tpj.2014.81.
  14. Kotur N., Lazic J., Ristivojevic B., et al. Pharmacogenomic Markers of Methotrexate Response in the Consolidation Phase of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Genes (Basel). 2020;11(4):468. doi: 10.3390/genes11040468.
  15. Rocha J.C., Cheng C., Liu W., et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005;105(12):4752–58. doi: 10.1182/blood-2004-11-4544.
  16. Escalante-Bautista D., Cerecedo D., Jimenez-Hernandez E., et al. Association between genetic variants of membrane transporters and the risk of high-grade hematologic adverse events in a cohort of Mexican children with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol. 2024;13:1276352. doi: 10.3389/fonc.2023.1276352.
  17. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genom. 2011;21(10):679–86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd9.
  18. Jamroziak K., Robak T. Do polymorphisms in ABC transporter genes influence risk of childhood acute lymphoblastic leukemia? Leuk Res. 2008;32(8):1173–75. doi: 10.1016/j.leukres.2008.01.009.
  19. Hao Q., Song Y., Fang Q., et al. Effects of genetic polymorphisms on methotrexate levels and toxicity in Chinese patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Sci. 2022;5(1):32–8. doi: 10.1097/BS9.0000000000000142.
  20. Ma C.X., Sun Y.H., Wang H.Y. ABCB1 Polymorphisms Correlate with Susceptibility to Adult Acute Leukemia and Response to High-Dose Methotrexate. Tumor Biol. 2015;36(10):7599–606. doi: 10.1007/s13277-015-3403-5.
  21. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M., et al. Polymorphisms within Methotrexate Pathway Genes: Relationship between Plasma Methotrexate Levels, Toxicity Experienced and Outcome in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020;23(6):800–9. doi: 10.22038/ijbms.2020.41754.9858.
  22. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., et al. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007;315:525–28. doi: 10.1126/science.1135308.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. Графическое изображение частоты встречаемости исходов лечения детей с ОЛЛ в исследуемой выборке (п=124)

Скачать (72KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».