Молекулярно-генетический ландшафт десмоидного фиброматоза абдоминальной и забрюшинной локализации. Ретроспективное исследование

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Десмоидный фиброматоз (ДФ) представляет собой редкую опухоль мезенхимального происхождения, характеризующуюся инвазивным ростом, высокой частотой рецидивирования и низкой встречаемостью (2–4 случая на 1 млн человек в год). Учитывая малое число пациентов с ДФ и, как следствие, недостаточную изученность этой патологии, поиск молекулярных предикторов течения заболевания, индивидуализации лечения и профилактики является актуальной задачей.

Цель. Изучить молекулярно-генетический и иммуногистохимический профиль опухолевых клеток, определить их клиническую значимость у пациентов с ДФ абдоминальной и забрюшинной локализации.

Материалы и методы. Проведен комплексный анализ клинических и лабораторных данных 31 пациента с ДФ абдоминальной и забрюшинной локализации, выполнено молекулярно-генетическое и морфологическое исследование опухолевых образцов, включая секвенирование нового поколения (NGS) с использованием онкопанели Onconetix и иммуногистохимическое исследование с использованием антител к β-катенину, рецепторам эстрогена и прогестерона.

Результаты. По данным NGS тестирования в 28 (90%) из 31 опухолевого образца обнаружены соматические мутации. В 26 (84%) опухолевых образцах обнаружены соматические мутации в гене CTNNB1, при этом у 21 (68%) пациента: c.121A>G (p.Thr41Ala, rs121913412), у 3 (10%) пациентов определялась мутация c.134C>T (p.Ser45Phe, rs121913409), у 1 (3%) пациента: c.133T>C (p.Ser45Pro, rs121913407), у 1 (3%) пациента: c.122C>T (p.Thr41Ile, rs121913413). У 2 (6%) пациентов обнаружены мутации в гене APC: c.4381G>T (p.Glu1461Ter, COSM30779) и c.4634C>A (p.Ser1545Ter (rs863225356). У 3 (9%) пациентов в исследуемых генах мутаций не обнаружено. По данным иммуногистохимического исследования в 16 (51,6%) случаях выявлена экспрессия β-катенина в цитоплазме и ядрах опухолевых клеток. Ядерная экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов выявлена в 6 (19%) и 1 (3,2%) случаях соответственно. Среди 10 пациентов с установленными рецидивами у 7 по данным секвенирования (NGS) выявлена мутация c.121A>G (p.Thr41Ala, rs121913412), у 1 пациента: c.134C>T (p.Ser45Phe, rs121913409), у 2 пациентов в опухолевых образцах мутаций не обнаружено.

Заключение. Сочетание таких факторов, как забрюшинная форма ДФ, наличие мутации c.121A>G (p.Thr41Ala, rs121913412) в гене CTNNB1, женский пол, молодой возраст, могут служить основанием для отнесения пациента к группе с неблагоприятным прогнозом течения ДФ.

Об авторах

Кирилл Андреевич Турупаев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: Kir-turupaev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-5108

врач-онколог онкологического отд-ния хирургических методов лечения №4 (онкоурологии) Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», аспирант каф. онкологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Россия, Москва; Москва

Марина Дмитриевна Будурова

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

Email: m.budurova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1391-0516
SPIN-код: 1412-8811

д-р мед. наук, проф. каф. онкологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», вед. науч. сотр. абдоминального отд-ния МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»

Россия, Москва; Москва

Маргарита Геннадьевна Филиппова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: fimargarita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1883-2214

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Артур Александрович Исаев

АО «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"»

Email: gairyan@genetico.ru

ген. дир. АО ЦГРМ «ГЕНЕТИКО»

Россия, Москва

Яна Владимировна Гриднева

ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: gridnevyana@mail.ru

канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием №8 ГБУЗ «ГКБ №1»

Россия, Москва

Дарья Николаевна Хмелькова

АО «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"»

Email: khmelkova@genetico.ru
ORCID iD: 0000-0002-4673-1031

рук. биоинформатической службы, зав. лаб. онкогенетики АО ЦГРМ «ГЕНЕТИКО»

Россия, Москва

Маргарита Абеловна Гайрян

АО «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"»

Email: gairyan@genetico.ru

рук. отд. развития направления «Онкогенетика» АО ЦГРМ «ГЕНЕТИКО»

Россия, Москва

Ирина Владимировна Миронова

АО «Центр генетики и репродуктивной медицины "ГЕНЕТИКО"»

Email: gairyan@genetico.ru

зав. лаб. NGS АО ЦГРМ «ГЕНЕТИКО»

Россия, Москва

Максим Петрович Никулин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: maximpetrovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9608-4696
SPIN-код: 9455-5566

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. хирургического отд-ния №6 (абдоминальной онкологии) Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», доц. каф. онкологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Россия, Москва; Москва

Алена Игоревна Пучкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: a.i.puchkova92@gmail.com

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния Научно-исследовательского института клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»

Россия, Москва

Вера Владимировна Делекторская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: Kir-turupaev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4550-2069

доктор медицинских наук, заведующая отделом морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Россия, Москва

Список литературы

  1. Новикова О.В. Половые гомоны в этиологии, патогенезе и лечении дес- моидных фибром: дис. … д-ра мед. наук. М., 2008; с. 197-9 [Novikova OV. Polovie gomony v etiologii, patogeneze i lechenii desmoidnykh fibrom: dis. … d-ra med. nauk. Moscow, 2008; p. 197-9 (in Russian)].
  2. Хомяков В.М., Черемисов В.В., Чайка А.В., и др. Опыт хирургического лечения десмоидных фибром абдоминальной и интраабдоминальной локализации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;11:17-25 [Khomiakov VM, Cheremisov VV, Chaika AV, et al. Opyt khirurgicheskogo lecheniia desmoidnykh fibrom abdominal’noi i intraabdominal’noi lokalizatsii. Khirurgiia. Zhurnal im. NI Pirogova. 2014;11:17-25 (in Russian)].
  3. Fletcher CDM, Unni FM. World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Cancer. 2002;177:1365-76. doi: 10.1016/j.suronc.2004.03.001
  4. Colombo C, Belfiore A, Paielli N, et al. β-catenin in desmoid-type fibromatosis: deep insights into the role of T41A and S45F mutations on protein structure and gene expression. Mol Oncol. 2017;11:1495-507 .
  5. Timbergen MJM, Colombo C, Renckens M, et al. The prognostic role of β-catenin mutations in desmoid-type fibromatosis undergoing resection only: a meta-analysis of individual patient data. Ann Surg. 2021;273(6):1094-101. doi: 10.1097/SLA.0000000000003698
  6. Abraham N, Nabawi AS. The challenging case of a primigravid Bedouin woman with a dormant neck nodule that grew explosively during her pregnancy. J Surg Case Rep. 2019;2019(3):rjz061. DOI:10.1093/ jscr/ rjz061
  7. Dalén BP, Geijer M, Kvist H, et al. Clinical and imaging observations of desmoid tumors left without treatment. Acta Orthop. 2006;77(6):932-7. doi: 10.1080/17453670610013259
  8. Barbier O, Anract P, Pluot E, et al. Primary or recurring extra-abdominal desmoid fibromatosis: assessment of treatment by observation only. Orthop Traumatol Surg Res. 2010;96(8):884-9. doi: 10.1016/j.otsr.2010.07.007
  9. Colombo C, Miceli R, Le Péchoux C, et al. Sporadic extra abdominal wall desmoid-type fibromatosis: surgical resection can be safely limited to a minority of patients. Eur J Cancer. 2015;51(2):186-92. doi: 10.1016/j.ejca.2014.11.019
  10. Будурова М.Д., Файнштейн И.А., Турупаев К.А., и др. Рецидивирующий дес- моидный забрюшинный фиброматоз: клиническое наблюдение. Современная Онкология. 2020;22(4):125-9 [Budurova MD, Fainshtein IA, Turupaev KA, et al. Recurrent desmoid-type retroperitoneal fibromatosis: clinical observation. Journal of Modern Oncology. 2020;22(4):125-9 (in Russian)]. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200424
  11. Kasper B, Baumgarten C, Bonvalot S, et al. Management of sporadic desmoid-type fibromatosis: a European consensus approach based on patients' and professionals' expertise – a sarcoma patients EuroNet and European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group initiative. Eur J Cancer. 2015;51(2):127-36. doi: 10.1016/j.ejca.2014.11.005
  12. Crago AM, Chmielecki J, Rosenberg M, et al. Near universal detection of alterations in CTNNB1 and Wnt pathway regulators in desmoid-type fibromatosis by whole-exome sequencing and genomic analysis. Genes Chromosomes Cancer. 2015;54(10):606-15. doi: 10.1002/gcc.22272
  13. Kundu JK, Choi KY, Surh YJ. beta-Catenin-mediated signaling: a novel molecular target for chemoprevention with anti-inflammatory substances. Biochim Biophys Acta. 2006;1765(1):14-24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.08.006
  14. van Broekhoven DL, Verhoef C, Grünhagen DJ, et al. Prognostic value of CTNNB1 gene mutation in primary sporadic aggressive fibromatosis. Ann Surg Oncol. 2015;22(5):1464-70. doi: 10.1245/s10434-014-4156-x
  15. Colombo C, Miceli R, Lazar AJ, et al. CTNNB1 45F mutation is a molecular prognosticator of increased postoperative primary desmoid tumor recurrence: an independent, multicenter validation study. Cancer. 2013;119(20):3696-702. doi: 10.1002/cncr.28271
  16. Dômont J, Salas S, Lacroix L, et al. High frequency of beta-catenin heterozygous mutations in extra-abdominal fibromatosis: a potential molecular tool for disease management. Br J Cancer. 2010;102(6):1032-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6605557
  17. Lazar AJ, Tuvin D, Hajibashi S, et al. Specific mutations in the beta-catenin gene (CTNNB1) correlate with local recurrence in sporadic desmoid tumors. Am J Pathol. 2008;173(5):1518-27. doi: 10.2353/ajpath.2008.080475
  18. Mullen JT, DeLaney TF, Rosenberg AE, et al. β-Catenin mutation status and outcomes in sporadic desmoid tumors. Oncologist. 2013;18(9):1043-9. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0449
  19. Romero S, Szafranska J, Cabrera E, et al. Role of tumor-associated macrophages and angiogenesis in desmoid-type fibromatosis. Virchows Arch. 2012;461(2):117-22. doi: 10.1007/s00428-012-1265-4
  20. Nishida Y, Tsukushi S, Urakawa H, et al. Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with desmoid tumors: relationship to CTNNB1 mutation status. Int J Clin Oncol. 2015;20(6):1211-7. doi: 10.1007/s10147-015-0829-0
  21. Hamada S, Urakawa H, Kozawa E, et al. Characteristics of cultured desmoid cells with different CTNNB1 mutation status. Cancer Med. 2016;5(2):352-60. doi: 10.1002/cam4.582
  22. Kasper B, Gruenwald V, Reichardt P, et al. Correlation of CTNNB1 Mutation Status with Progression Arrest Rate in RECIST Progressive Desmoid-Type Fibromatosis Treated with Imatinib: Translational Research Results from a Phase 2 Study of the German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG-01). Ann Surg Oncol. 2016;23(6):1924-7. doi: 10.1245/s10434-016-5132-4
  23. Исаева А.В., Зима А.П., Шабалова И.П., и др. β-Катенин: структура, функции и роль в опухолевой трансформации эпителиальных клеток. Вестник РАМН. 2015;70(4):475-83 [Isaeva AV, Zima AP, Shabalova IP, et al. β-Catenin: Structure, Function and Role in Malignant Transformation of Epithelial Cells. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2015;70(4):475-83 (in Russian)]. doi: 10.15690/vramn.v70.i4.1415
  24. Засадкевич Ю.М. Роль эпителиальных E- и P-кадгеринов в реализации внутриклеточных механизмов регуляции опухолевого роста: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Екатеринбург, 2015 [Zasadkevich YuM. Rol' epitelial'nykh E- i P-kadgerinov v realizatsii vnutrikletochnykh mekhanizmov regulyatsii opukholevogo rosta: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Yekaterinburg, 2015 (in Russian)].
  25. Hayashida Y, Honda K, Idogawa M, et al. E-cadherin regulates the association between beta-catenin and actinin-4. Cancer Res. 2005;65(19):8836-45. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0718
  26. Gebert C, Hardes J, Kersting C, et al. Expression of beta-catenin and p53 are prognostic factors in deep aggressive fibromatosis. Histopathology. 2007;50(4):491-7. doi: 10.1111/j.1365-2559.2007.02619.x
  27. Jilong Y, Jian W, Xiaoyan Z, et al. Analysis of APC/beta-catenin genes mutations and Wnt signalling pathway in desmoid-type fibromatosis. Pathology. 2007;39(3):319-25. doi: 10.1080/00313020701329823
  28. Lips DJ, Barker N, Clevers H, Hennipman A. The role of APC and beta-catenin in the aetiology of aggressive fibromatosis (desmoid tumors). Eur J Surg Oncol. 2009;35(1):3-10. doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.003
  29. Denys H, Jadidizadeh A, Amini Nik S, et al. Identification of IGFBP-6 as a significantly downregulated gene by beta-catenin in desmoid tumors. Oncogene. 2004;23(3):654-64. doi: 10.1038/sj.onc.1207160
  30. Carlson JW, Fletcher CD. Immunohistochemistry for beta-catenin in the differential diagnosis of spindle cell lesions: analysis of a series and review of the literature. Histopathology. 2007;51(4):509-14. doi: 10.1111/j.1365-2559.2007.02794.x
  31. Kim HS, Kim J, Nam KH, Kim WH. Clinical significance of midkine expression in sporadic desmoid tumors. Oncol Lett. 2016;11(3):1677-84. doi: 10.3892/ol.2016.4129
  32. Eastley N, McCulloch T, Esler C, et al. Extra-abdominal desmoid fibromatosis: A review of management, current guidance and unanswered questions. Eur J Surg Oncol. 2016;42(7):1071-83. doi: 10.1016/j.ejso.2016.02.012
  33. Nieuwenhuis MH, Lefevre JH, Bülow S, et al. Family history, surgery, and APC mutation are risk factors for desmoid tumors in familial adenomatous polyposis: an international cohort study. Dis Colon Rectum. 2011;54(10):1229-34. doi: 10.1097/DCR.0b013e318227e4e8
  34. Burke AP, Sobin LH, Shekitka KM, et al. Intra-abdominal fibromatosis. A pathologic analysis of 130 tumors with comparison of clinical subgroups. Am J Surg Pathol. 1990;14(4):335-41.
  35. Seoud M, Abbas J, Kaspar H, et al. Long-term survival following aggressive surgery and radiotherapy for pelvic fibromatosis. Int J Gynecol Cancer. 2005;15(6):1112-4.
  36. Enzo MV, Rastrelli M, Rossi CR, et al. The Wnt/β-catenin pathway in human fibrotic-like diseases and its eligibility as a therapeutic target. Mol Cell Ther. 2015;3:1. doi: 10.1186/s40591-015-0038-2
  37. Santti K, Ihalainen H, Rönty M, et al. Estrogen receptor beta expression correlates with proliferation in desmoid tumors. J Surg Oncol. 2019;119(7):873-9. doi: 10.1002/jso.25407
  38. Santos GA, Cunha IW, Rocha RM, et al. Evaluation of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta, progesterone receptor, and cKIT expression in desmoids tumors and their role in determining treatment options. Biosci Trends. 2010;4(1):25-30.
  39. Leithner A, Gapp M, Radl R, et al. Immunohistochemical analysis of desmoid tumours. J Clin Pathol. 2005;58(11):1152-6.
  40. Ishizuka M, Hatori M, Dohi O, et al. Expression profles of sex steroid receptors in desmoid tumors. Tohoku J Exp Med. 2006;210(3):189-98. DOI:10.1620/ tjem.210.189
  41. Brautigam K, Lindner J, Budczies J, et al. PARP-1 expression as a prognostic factor in desmoid-type fbromatosis. Ann Diagn Pathol. 2020;44:151442. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2019.151442
  42. Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell. 2010;141(1):52-67. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.015
  43. Colombo C, Foo WC, Whiting D, et al. FAP-related desmoid tumors: a series of 44 patients evaluated in a cancer referral center. Histol Histopathol. 2012;27:641-9.
  44. Doyle LA, Hornick JL. Immunohistology of neoplasms of soft tissue and bone. In: Eds. DJ Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry: theranostic and genomic applications (4th edition). Elsevier, 2014; p. 73-129.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Фенотипические проявления ДФ у пациента с герминальной мутацией гена APC.

Скачать (96KB)
Метаданные
3. Рис. 2. ИГХ – выявление экспрессии β-катенина в клетках опухоли, увеличение ×400, ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера: a – низкий уровень ядерно-цитоплазматической реакции в единичных клетках опухоли; b – высокий уровень ядерно-цитоплазматической реакции в большинстве клеток опухоли.

Скачать (125KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».