Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-l1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. В связи с низкой чувствительностью опухолей костей к различным схемам химиотерапии активно проводится поиск новых мишеней для их лекарственного лечения. К числу таких мишеней принадлежат так называемые «контрольные точки иммунитета», способствующие ускользанию опухоли от иммунного ответа организма, а также некоторые белки, непосредственно влияющие на ремоделирование и гомеостаз костной ткани.

Цель исследования – сравнительная оценка содержания растворимых форм VISTA, PD-1, PD-L1 и RANKL в сыворотке крови больных пограничными и злокачественными опухолями костей и практически здоровых доноров; анализ взаимосвязи этих показателей с основными клиническими и морфологическими особенностями опухолей костей.

Материал и методы. В исследование вошли 82 больных злокачественными новообразованиями костей (остеосаркома – 50, хондросаркома – 16, хордома – 12, саркома Юинга – 4), 18 пациентов с пограничной гигантоклеточной опухолью (ГКО) костей и 29 практически здоровых доноров. Содержание исследуемых белков определяли в сыворотке крови с помощью наборов реактивов для иммуноферментного анализа Human VISTA/B7-H5/PD-1H ELISA Кit (RayBiotech,), Human PD-L1 Platinum ELISA, Human PD-1 ELISA kit (Affimetrix, eBioscience), ampli-sRANKL (Biomedica Medizinprodukte).

Результаты. У больных саркомами костей выявлено статистически значимое повышение уровня sPD-L1, а также тенденция к снижению уровня sVISTA и повышению sRANKL по сравнению с контролем, уровень sPD-1 практически не отличался от такового в контроле. Наблюдается слабая положительная корреляция между уровнями sVISTA и sPD-1 в сыворотке крови, наиболее выраженная при хордоме (rs=0,63). Значимая положительная корреляция выявлена также между уровнями sPD-1 и sRANKL. Уровни sVISTA и sRANKL статистически значимо не различаются между гистологическими типами сарком костей. Более чем 20-кратное повышение уровня sVISTA у больных саркомой Юинга по сравнению с другими злокачественными новообразованиями костей не достигало уровня статистической значимости. При саркоме Юинга отмечен также наиболее высокий уровень sPD-1, при этом различия с хордомой и хондросаркомой статистически значимы. У пациентов с ГКО статистически значимо повышены по сравнению с контролем уровни sPD-L1 и sPD-1, уровень sVISTA практически не отличается от контроля, а уровень sRANKL значимо выше, чем в контроле и у больных саркомами. Отмечена также отрицательная корреляционная связь между уровнями sVISTA и sRANKL (rs= -0,67).

Заключение. Продемонстрированы разнонаправленные изменения уровней растворимых форм белков-мишеней таргетной иммунотерапии в периферической крови больных злокачественными и пограничными опухолями костей. В наибольшей степени они выражены при новообразованиях особой природы – ГКО кости и саркоме Юинга, имеющей нейроэктодермальное происхождение. Можно предположить, что именно эти заболевания являются наиболее вероятными кандидатами для иммуномодулирующей терапии.

Об авторах

Елена Сергеевна Герштейн

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: esgershtein@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3321-801X

доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Юрий Борисович Кузьмин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Email: yriikuzmin@yandex.com
ORCID iD: 0000-0001-9684-2509

лаборант-исследователь лаборатории клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Александр Андреевич Алферов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Email: aleksandr.alferov@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-3585-5693

кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики, лаборатория клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Екатерина Андреевна Короткова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: katinka-kor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2509-5232

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Павел Васильевич Царапаев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: pcarapaev96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1182-1010

лаборант-исследователь лаборатории клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Николай Юрьевич Соколов

Городская клиническая больница им. С.П. Боткина

Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575

кандидат медицинских наук, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии № 15

Россия, 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5

Игорь Николаевич Кузнецов

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Email: biochimia@yandex.ru

кандидат медицинских наук, старший лаборант, кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Ольга Ивановна Вашкетова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3387-6634

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Елизавета Вячеславовна Козлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: elizavetaklv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2484-020X

аспирант, отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Олег Олегович Янушевич

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Email: rectorat.mgmsu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0059-4980

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ректор

Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Ирина Владиславовна Булычева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: irena@boulytcheva.com
ORCID iD: 0000-0001-7592-4249

доктор медицинских наук, врач-патологоанатом, отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Иван Сократович Стилиди

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ

Email: crcspine@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3672-1742

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23

Николай Евгеньевич Кушлинский

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ; ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», МЗ РФ

Email: kne3108@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической биохимии

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 23; 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/2

Список литературы

  1. Герштейн Е.С., Тимофеев Ю.С., Зуев А.А., Кушлинский Н.Е. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты). Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (3): 51–9. [Gershtein E.S., Timofeev Yu.S., Zuev A.A., Kushlinskii N.E. Ligand-receptor system RANK/RANKL/OPG and its role in primary bone neoplasms (literature analysis and own results. Uspekhi molekulyarnoy onkologii. 2015; 2 (3): 51–9 (In Russian)].
  2. Burkiewicz J.S., Scarpace S.L., Bruce S.P. Denosumab in osteoporosis and oncology. Ann. Pharmacother. 2009; 43 (9): 1445–55. doi: 10.1345/aph.1M102.
  3. Lopez-Pousa A., Broto J.M., Garrido T., Vazquez J. Giant cell tumour of bone: new treatments in development. Clin. Transl. Oncol. 2015; 17 (6): 419–30. doi: 10.1007/s12094-014-1268-5.
  4. Branstetter D.G., Nelson S.D., Manivel J.C., Blay J.Y., Chawla S., Thomas D.M., Jun S., Jacobs I. Denosumab induces tumor reduction and bone formation in patients with giant-cell tumor of bone. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (16): 4415–24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0578.
  5. Cathomas R., Rothermundt C., Bode B., Fuchs B., von Moos R., Schwitter M. RANK ligand blockade with denosumab in combination with sorafenib in chemorefractory osteosarcoma: a possible step forward? Oncology. 2014; 88 (4): 257–60. doi: 10.1159/000369975.
  6. Guan J., Lim K.S., Mekhail T., Chang C.C. Programmed Death Ligand-1 (PD-L1) Expression in the Programmed Death Receptor-1 (PD-1)/PD-L1 Blockade: A Key Player Against Various Cancers. Arch. Pathol. Lab. Med. 2017; 141 (6): 851–61. doi: 10.5858/arpa.2016-0361-RA.
  7. Page D.B., Bear H., Prabhakaran S., Gatti-Mays M.E., Thomas A., Cobain E. et al. Two may be better than one: PD-1/PD-L1 blockade combination approaches in metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019; 5: 34. doi: 10.1038/s41523-019-0130-x.
  8. Homicsko K., Duraiswamy J., Doucey M.A., Coukos G. Combine and Conquer: Double CTLA-4 and PD-1 Blockade Combined with Whole Tumor Antigen Vaccine Cooperate to Eradicate Tumors. Cancer Res. 2016; 76 (23): 6765–7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2868.
  9. Yuan L., Tatineni J., Mahoney K.M., Freeman G.J. VISTA: A Mediator of Quiescence and a Promising Target in Cancer Immunotherapy. Trends Immunol. 2021; 42 (3): 209–27. doi: 10.1016/j.it.2020.12.008.
  10. Deng J., Le Mercier I., Kuta A., Noelle R.J. A New VISTA on combination therapy for negative checkpoint regulator blockade. J. Immunother. Cancer. 2016; 4: 86. doi: 10.1186/s40425-016-0190-5.
  11. Muller S., Victoria Lai W., Adusumilli P.S., Desmeules P., Frosina D., Jungbluth A. et al. V-domain Ig-containing suppressor of T-cell activation (VISTA), a potentially targetable immune checkpoint molecule, is highly expressed in epithelioid malignant pleural mesothelioma. Mod. Pathol. 2020; 33 (2): 303–11. doi: 10.1038/s41379-019-0364-z.
  12. Popovic A., Jaffee E.M., Zaidi N. Emerging strategies for combination checkpoint modulators in cancer immunotherapy. J. Clin. Invest. 2018; 128 (8): 3209–18. doi: 10.1172/JCI120775.
  13. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г., Матвеев В.Б. Современные подходы к иммунотерапии рака почки. Онкоурология. 2018; 14 (2): 54–67. doi: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-54-67. [Kushlinskii N.E., Fridman M.V., Morozov A.A., Gershtein E.S., Kadagidze Z.G., Matveev V.B. Modern approaches to kidney cancer immunotherapy. Onkourologiya. 2018; 14 (2): 54–67 (In Russian)].
  14. Yuasa T., Masuda H., Yamamoto S., Numao N., Yonese J. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors. Int. J. Clin. Oncol. 2017; 22 (4): 629–34. doi: 10.1007/s10147-017-1122-1.
  15. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardoll D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2016; 16 (5): 275–87. doi: 10.1038/nrc.2016.36.
  16. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Morozov A.A., Goryacheva I.O., Filipenko M.L., Alferov A.A., Bezhanova S.D., Bazaev V.V., Kazantseva I.A. Soluble Ligand of the Immune Checkpoint Receptor (sPD-L1) in Blood Serum of Patients with Renal Cell Carcinoma. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 166 (3): 353–7. doi: 10.1007/s10517-019-04349-8.
  17. Герштейн Е.С., Уткин Д.О., Горячева И.О., Хуламханова М.М., Петрикова Н.А., Виноградов И.И., Алферов А.А., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Растворимые формы рецептора контрольной точки иммунитета PD-1 и его лиганда PD-L1 в плазме крови больных новообразованиями яичников. Альм. Клин. Мед. 2018; 46 (7): 690–8. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-7-690-698. [Gershtein E.S., Utkin D.O., Goryacheva I.O., Khulamkhanova M.M., Petrikova N.A., Vinogradov I.I., Alferov A.A., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E. Soluble forms of the immune checkpoint receptor PD-1 and its ligand PD-L1 in the blood plasma of patients with ovarian neoplasms. Al'm. Klin. Med. 2018; 46 (7): 690–8 (In Russian)].
  18. Huang H.F., Zhu H., Yang X.T., Guo X.Y., Li S.S., Xie Q., Tian X.B., Yang Z. Progress in research on tumor immune PD-1/PD-L1 signaling pathway in malignant bone tumors. Zhonghua zhong liu za zhi. Chinese J. Oncol. 2019; 41 (6): 410–4. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.06.003.
  19. Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Timofeev Y.S., Gershtein E.S., Bulycheva I.V., Bondarev A.V. et al. Key Immune Checkpoint PD-1/PD-L1 Signaling Pathway Components in the Blood Serum from Patients with Bone Tumors. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 170 (1): 64–8. doi: 10.1007/s10517-020-05005-2.
  20. Xie S., Huang J., Qiao Q., Zang W., Hong S., Tan H. et al. Expression of the inhibitory B7 family molecule VISTA in human colorectal carcinoma tumors. Cancer Immunol. Immunother. 2018; 67 (11): 1685–94. doi: 10.1007/s00262-018-2227-8.
  21. Hou Z., Pan Y., Fei Q., Lin Y., Zhou Y., Liu Y., Guan H., Yu X., Lin X., Lu F. et al. Prognostic significance and therapeutic potential of the immune checkpoint VISTA in pancreatic cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2021; 147 (2): 517–31. doi: 10.1007/s00432-020-03463-9.
  22. Choi J.W., Kim Y.J., Yun K.A., Won C.H., Lee M.W., Choi J.H., Chang S.E., Lee W.J. The prognostic significance of VISTA and CD33-positive myeloid cells in cutaneous melanoma and their relationship with PD-1 expression. Sci. Rep. 2020; 10 (1): 14372. doi: 10.1038/s41598-020-71216-2.
  23. Lewin J., Thomas D. Denosumab: a new treatment option for giant cell tumor of bone. Drugs Today (Barc). 2014; 49 (11): 693–700. doi: 10.1358/dot.2013.49.11.2064725.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».