Роль биоэнергетической гипоксии в морфологической трансформации миокарда при вибрационной болезни

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

В связи с интенсивным ростом заболеваемости, инвалидизации, обусловленной профессиональной вибрацией, серьезными социальными, экономическими и медицинскими проблемами, низкой эффективностью терапии, сохраняется актуальность дальнейшего изучения патогенеза вибрационной болезни (ВБ) и поиск направлений патогенетической терапии [1]. Медико-социальная значимость ВБ возрастает из-за потери трудоспособности лицами молодого возраста, занятыми на предприятиях авиационной, горнорудной промышленности, водителями большегрузных машин и строительной техники.

На основании клинических данных о функциональном состоянии сердца у больных ВБ можно утверждать, что в условиях длительного воздействия вибрации развиваются процессы ремоделирования миокарда [2]. Концентрическая гипертрофия левого желудочка, наблюдаемая у 31,8 % больных ВБ, прогностически наиболее неблагоприятна и характеризуется, подобно патологиям другого генеза, наиболее высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе внезапной кардиальной смерти, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых аритмий [3–5].

Патологическая структурная перестройка ткани сердца (ремоделирование) — процесс, строго детерменированный, во-первых, возможностями структурной реорганизации ткани и, во-вторых, адаптационной перестройкой энергетического обмена. Комплексная оценка состояния миокарда на фоне воздействия вибрации как экспериментального [6], так и производственного патологического фактора [7], включающая анализ энергетического обмена и морфогистологической трансформации ткани сердца, позволяет решить вопрос о роли универсальных [8] и специфических механизмов в ремоделировании и патогенетически обосновать выбор лекарственных препаратов не только обладающих вибропротективным действием, но и тормозящих патологическую структурную перестройку ткани миокарда [9].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучение активности энергопродукции клеточных систем ткани сердца in vitro проводили полярографическим методом с помощью закрытого кислородного датчика гальванического типа (электрод Кларка). Детальная методика и состав сред выделения и инкубирования гомогената ткани приведены в предыдущих работах авторов [10].

Для оценки изменений функциональной активности митохондрий [11] ткани сердца (зона верхушки левого желудочка) на воздействие разных режимов вибрации провели анализ вклада ФАД- и НАД-зависимых звеньев дыхательной цепи (ДЦ), тканевой согласованности изменений энергетического обмена в неполных циклах градаций метаболических состояний митохондрий при окислении эндогенных и экзогенных субстратов «покой → активность в разобщенном состоянии», а также анализ дизрегулирующих и низкоэнергетических сдвигов на уровне митохондрий, оценку иррадиации эффектов вибрации на другие уровни биологической интеграции (клеточный, тканевой, межорганный).

Системный подход, реализованный в нашем исследовании с помощью многофакторного анализа [10], позволил охарактеризовать процесс взаимодействия сообществ митохондрий с неблагоприятным фактором одновременно по совокупности всех имеющихся параметров-откликов с учетом тканеспецифичности их функциональной активности в процессе адаптации к возмущающему фактору вибрации [12]. Стрессирующее воздействие вибрации было подтверждено динамикой каталазной активности в плазме крови и отмытых эритроцитах, энергетического статуса лимфоцитов по активности сукцинатдегидрогеназы, морфогистологической картиной изменений ткани миокарда [10, 13, 14].

ДИСФУНКЦИЯ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА И ИШЕМИЧЕСКАЯ ПЕРЕСТРОЙКА ТКАНИ МИОКАРДА

В связи с высокой функциональной активностью и большими энергетическими потребностями, поддерживаемыми преимущественно за счет аэробных процессов, миокард является высоко уязвимым органом. Энергетический метаболизм миокарда обеспечивается путем метаболизма свободных жирных кислот, глюкозы, молочной кислоты и аминокислот. Бета-окисление жирных кислот протекает в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивается образованием ФАДН₂, НАД ∙ Н и ацетил-коэнзима А, который поступает в цикл трикарбоновых кислот и служит основным источником энергии синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) по механизму окислительного фосфорилирования. В условиях физиологической оксигенации ткани жирные кислоты, благодаря высокой активности β-оксибутиратоксидазы, в большей степени покрывают запросы миокарда в субстратах окисления и термодинамическая эффективность окислительного фосфорилирования оптимальна. Такие эндогенные субстраты, как янтарная, яблочная, изолимонная, фумаровая, кетоглутаровая кислоты, а также аминокислоты, кетоновые тела и пируват окисляются в митохондриях миокарда в гораздо меньших количествах. Субстратное обеспечение зависит от уровня функциональной нагрузки на сердце, при ее увеличении роль β-окисления жирных кислот уменьшается, но повышается активность аэробно-гликолитических процессов [15].

Представляя собой ткань с высоким уровнем энергетического обмена, миокард особенно уязвим к воздействиям, сопровождающимся стрессом, гипоксией и энергодефицитом. Необходимость генерировать быстрые сокращения и непрерывно чередовать периоды сокращения и расслабления, требуемые от сердечной мышцы, вынуждают ткань и орган модифицировать свою структуру и пространственную конфигурацию в соответствии с изменяющимися гемодинамическими (перегрузка давлением и объемом, жесткость сосудистой стенки, вязкость крови, частота сердечных сокращений) и негемодинамическими (гипоксия, нейрогуморальная активация, генетическая предрасположенность, изменение метаболизма, изменение энергетического метаболизма) показателями [16, 17].

Эпидемиологические исследования подтверждают, что у работающих в виброопасных условиях более 10 лет патология миокарда наблюдается чаще, чем в среднем в популяционных группах, сходных по возрасту и полу [2]. Это обусловлено повышенной активностью симпатоадреналовой системы [18, 19], формированием гиперкинетического типа кровообращения [20], снижением сократительной способности миокарда в фазу подготовительного периода, диастолической дисфункцией левого и правого желудочков [21], активизацией системы перекисного окисления липидов [22], развитием миокардиодистрофии с разнообразными нарушениями сердечного ритма, фиксируемыми на электрокардиограмме, и концентрической гипертрофией левого желудочка [23].

Для формирования концентрической гипертрофии левого желудочка, суть которой сводится к добавлению параллельных или последовательных саркомеров, ассоциированного с расширением или удлинением кардиомиоцитов, необходимы интенсификация энергетических потребностей и мобилизация пластического материала. Однако в экспериментальных работах доказано, что независимо от вида вибрационного воздействия (общая или локальная вибрация) в ткани миокарда развивается гипоксия, вызывающая ингибирование наиболее чувствительного к стрессирующему воздействию вибрации NAD∙H-оксидазного звена. Перестройка функциональной активности дыхательной цепи (ДЦ) приводит на уровне II фермент-субстратного комплекса (FAD∙H-оксидазного) к преимущественному окислению эндогенного сукцината; этот феномен носит универсальный характер и поддается адекватной количественной оценке, в том числе при суммировании вибрационных воздействий [6, 13, 14].

В рамках реализация молекулярных механизмов адаптации клетки к стрессу большое значение отводится специфическому белковому фактору HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor). Доказано, что HIF-1 выполняет роль транскрипционного фактора в процессе патологической структурной перестройки ткани (ремоделировании) и запускает экспрессию широкого спектра HIF-1 зависимых генов-мишеней и синтез защитных адаптивных белков [24], противодействующих пагубному воздействию миокардиального стресса различного генеза [25].

Активирующийся в условиях гипоксического стресса каскад IF1 OPA1 стабилизирует структуру и активность димера АТФ-синтетазы F₁F₀ и митохондрии начинают функционировать в режиме суперкомплекса [26] благодаря способности митохондриального аппарата кардиомиоцитов формировать так называемый ретикулум, представляющий собой единую систему митохондрий [27, 28], которые объединены посредством межмитохондриальных контактов — дисков диаметром от 0,1 до 1 мкм, реагирующую на изменение физиологического статуса организма «реструктуризацией» и рекомбинационными преобразованиями [29].

Важнейшая роль в трансформации работы ДЦ в направлении переключения на доминирование активности II ФСК принадлежит нарушению кальциевого обмена у больных ВБ [30, 31], так как разнообразные кальциевые каналы вместе с Са²⁺-регулирующими механизмами определяют уровень свободного кальция в миоплазме и имеют существенное значение для функционирования кардиомиоцитов [32]. Все компоненты системы входа кальция в клетку (кальциневрин, протеинкиназа А, кальций/кальмодулин-зависимая киназа II и др.), их функциональное сопряжение находятся в зависимости от их окислительно-восстановительного потенциала и также задействованы в механизмах ремоделирования миокарда. Нарушение доставки ионов Ca²⁺ к системе актин-миозин кардиомиоцита и замедление снижения его концентрации во время реполяризации ведут к нарушению релаксации мышцы в период диастолы (диастолической дисфункции).

Благодаря вовлеченности многочисленных биохимических посредников, таких как фосфатдилинозитол-3-киназы (PI3-K) и протеинкиназы В альфа (продукт гена AKT1), mTOR (mammalian target of rapamycin) комплекса 1, митоген-активируемых киназ ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2) и АМФ-активируемой протеинкиназы, возникает непосредственная связь между регуляцией энергетического метаболизма, пролиферации, роста и выживания клеток и механизмами структурной и геометрической перестройки миокарда, чрезвычайно мало изученными при вибрации [32, 33].

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ ПЕРЕСТРОЙКИ ТКАНИ МИОКАРДА

Патологическая структурная перестройка ткани миокарда — результат стрессирующего миокардиального повреждения [25] с вовлечением молекулярных и биоэнергетических механизмов. Энергетические запросы клетки, представляющей собой открытую термодинамическую систему, и ткани опосредуются системой кровообращения, а морфофункциональный статус, в свою очередь, регламентирован энергетической обеспеченностью. С морфологической точки зрения [34] процесс ремоделирования включает гипертрофию кардиомиоцитов, развитие фиброза, перестройку сосудистого русла, а также апоптоз кардиомиоцитов и клеток стромы.

В ходе экспериментальных исследований доказано, что по мере накопления количества сеансов общей вибрации в различных режимах частоты (8 и 44 Гц) и длительности (7, 21 и 56 сеансов) наблюдалось нарастание набухания клеток кардиомиоцитов и их ядер с дистрофическими изменениями, носящими зональный характер, отмечалось увеличение зон дистрофии по площади и их распространение от субэндокардиальных в интрамуральные отделы.

В миоцитах субэндокардиального отдела формировались признаки стойкой компенсаторной гипертрофии (8 Гц, 56 сеансов) или признаки гипертрофии сочетались с дистрофическими изменениями (44 Гц, 56 сеансов) [10]. Повышение массы миокарда (гипертрофия) направлено на уменьшение напряжения его стенки, но неизбежно приводит к снижению сократительной активности сердца, диастолической дисфункции и создает предпосылки к нарушению пространственной конфигурации (геометрии) миокарда, что и наблюдается, по данным эхокардиологических иcследований, у больных ВБ [21].

Изменение количественного соотношения паренхиматозной и стромальной ткани миокарда считается основным показателем его ремоделирования. Со стороны межклеточного вещества отслеживалось нарастание стромально-клеточной реакции с воспалительной инфильтрацией ткани. В интерстиции миокарда увеличивалась популяция клеток гистиоцитарного и лимфоцитарного типа строения с 7-го по 21-й сеанс вибрации, а к 56-му сеансу их количество сокращалось. Изменения клеточного состава, связанные с нейтрофильными гранулоцитами, лимфоцитами и клетками фибробластического ряда, характерны для процесса ремоделирования и наблюдаются при патологической структурной перестройке миокарда различного, прежде всего ишемического, генеза [35].

Полнокровие сердечной мышцы нарастало прямо пропорционально количеству сеансов вибрации, наиболее интенсивно от 7-го к 21-му сеансу. К 56-му сеансу наблюдались признаки стабилизации кровообращения, что находило подтверждение в снижении полнокровия по венулам и уменьшении количества диапедезных кровоизлияний. Степень отечности стенок артерий увеличивалась по мере накопления вибрационной дозы. Микроангиопатии проявлялись отеком стенок сосудов, их спазмом, разрежением артериолярной и капиллярной сети, косвенно указывая на дизадаптацию при снижении насосной функции левого желудочка. После высокочастотной длительной вибрации в капиллярах миокарда отмечается набухший эндотелий с гиперхромными ядрами; ярко выражена система пустотелых венул и капилляров, разрежена артериолярная сеть, резко изменена архитектоника кровеносных сосудов [10, 36]. Изменения в системе микроциркуляции и кровоснабжения тканей в целом [37, 38], очевидно, явились одной из предпосылок, ведущих к ишемической гипоксии миокарда. На фоне развивающейся гипертрофии кардиомиоцитов накапливались очаги некроза и разрушения стромальных элементов [10] как крайняя степень манифестации регенераторно-пластической недостаточности ткани миокарда [35].

Несмотря на то, что в исследовании не оценивался такой информативный показатель, как митохондриально-миофибриллярное отношение в кардиомиоцитах [35], анализ морфометрических (ядра клеток) и биоэнергетических показателей клеток миокарда экспериментальных животных на фоне различных режимов вибрации [10] подтверждает наличие взаимосвязи между нарастанием морфогистологических признаков дистрофии сердца и обеспеченностью энергетическим потенциалом, тем самым обозначая направление вектор фармакологического воздействия на коррекцию энергетического обмена [10].

 

Таблица 1. Патофизиологические проявления вибрационного воздействия на уровне клеточных структур и тканей

Table 1. Pathophysiological manifestations of vibration effects at the cellular and tissue levels

Ультраструктурный уровень воздействия	Результат вибрационного воздействия
Митохондрии	Набухание, просветление матрикса, реакция крист, разрушение наружных и внутренних мембран, изменение формы и появление большого количества мелких митохондрий (Сарбаева Н.Н., 1987)
Тканевое дыхание	Фазные изменения интенсивности окислительных процессов и их энергетической регуляции в ткани миокарда, генерализованные нарушения в сопрягающих системах ФАД- и НАД-зависимого участков дыхательной цепи митохондрий указывает на формирование низкоэнергетического сдвига в энергообеспечении миокарда (Воробьева В.В., Мазина Н.К., Шабанов П.Д., 2007–2014)
Ферменты	Активизация a- и β- рецептор-аденилазного комплекса, ключевых ферментов гликолиза, гликогенолиза, липолиза, нарушение углеводно-энергетического обмена миокарда, накопление промежуточных недоокисленных продуктов обмена: пировиноградной, молочной, альфа-кетоглутаровой кислоты, изменение общего и остаточного азота, креатина, креатинина (Гоголева О.И., Малютина Н.Н., 2000; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Воробьева В.В., Шабанов П.Д., 2007–2015; Сааркопель Л.М. и соавт., 2017)
Межмитохондриальное взаимодействие	Распад и утрата регулирующей функции митохондриально-ретикулярной сети, трансформация межорганных взаимосвязей функциональной активности митохондрий в адаптации протекает параллельно смене «метаболических путей» и находят выражение в формировании митохондриальной дисфункции или биоэнергетической гипоксии (Мазина Н.К., Воробьева В.В., 2007; Воробьева В.В., Шабанов П.Д., 2020)
Клеточные мембраны	Формирование вибрационно-опосредованных цитопатий и мембранопатий, отражаемых тканевыми биомаркерами (Ishitake T., 1990; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Saxton I.M., 2000; Кирьяков В.А. и соавт., 2010)
Системы ПОЛ, АОС	Хемилюминесценция сыворотки крови больных ВБ в 3,5 раза превышает физиологический уровень (Балан Г.М., Кушелевский С.Г., 1987; Allesio H.M., 1988; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Воробьева В.В., Шабанов П.Д., 2015; Малютина Н.Н. и соавт. 2019)
Кальциевый гомеостазис	Нарушение кальциевого гомеостаза вследствие снижения кальцийсвязывающей способности сыворотки крови, уменьшения почечного клиренса кальция, повышения содержания в сыворотке крови общего и особенно ионизированного кальция; формирование «кальциевой триады» при ВБ (Коломиец В.В., Мерзон А.К., 1985; Коломиец В.В., 1987; Костюк И.Ф., Капустник В.А., 2004; Воробьева В.В., Левченкова О.С., Шабанов П.Д., 2023)
Гипоксия и гипоксемия	Венозная гипероксии, уменьшение артерио-венозной разницы по кислороду и утилизации кислорода тканями у больных ВБ. Гипоксия и гипоксемия реализует комплекс структурно-морфологических и метаболических изменений, завершающихся дистрофическими перестройками в виде вибрационной висцеропатии (Okada A. еt al., 1987; Сухаревская Т.М. и соавт., 2000, Saxton J.M, 2000; Vorobieva V.V., Shabanov P.D., 2009, 2015)

Примечание: АОС — антиоксидантная система; ВБ — вибрационная болезнь; ПОЛ — перекисное окисление липидов.

Note: AOS — antioxidant system; VD — vibration disease; POL — lipid peroxidation.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный авторами анализ некоторых биоэнергетических предпосылок к формированию морфологических признаков патологической структурной перестройки ткани миокарда на фоне различных экспериментальных режимов вибрации (7, 21, 56 сеансов с частотой 8, 44 Гц) подтверждает тесную взаимосвязь между способностью ткани поддерживать энергетический потенциал и стабильную структуру, обеспечивающие идеальное соотношение между пространственной конфигурацией полостей сердца, способность к эффективному сокращению и преодолению пред- и постнагрузки на миокард. Очевидно, что функциональное, морфологическое и электрофизиологическое ремоделирование являются составляющими динамики единого патологического процесса и развиваются параллельно.

В ходе ремоделирования включаются и компенсаторные механизмы, например, постепенная утрата кардиомиоцитами миофибрилл, что снижает потребность миокарда в энергетических субстратах, а также увеличение размера клеточного ядра, позволяющее увеличивать диаметр сократительных клеток.

Несмотря на достаточный объем знаний об изменении морфологической структуры ткани миокарда на фоне воздействия вибрации [39], пока отсутствуют современные данные по характеристике изменений в системе синтеза и деградации нитей коллагена, порядка коллагеновых связей между отдельными кардиомиоцитами, состояния системы матриксных металлопротеиназ [40–42], задействованных в процессе вибрационно-опосредованного ремоделирования, уровня экспрессии сократительных белков и фенотипа кардиомиоцитов с реэкспрессией фетальных генов [16]. Дальнейшие исследования как экспериментального, так и клинического характера позволят актуализировать направления и точки-мишени для фармакологической коррекции нарушений структуры и функции сердца при ВБ [43, 44].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.В. Воробьева, О.С. Левченкова — анализ данных, написание статьи, К.В. Ленская — разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Виктория Владимировна Воробьева

Санкт-Петербургский государственный университет; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: v.v.vorobeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6257-7129
SPIN-код: 2556-2770

д-р мед. наук, старший преподаватель

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Ольга Сергеевна Левченкова

Смоленский государственный медицинский университет

Email: novikov.farm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9595-6982
SPIN-код: 2888-6150

д-р мед. наук

Россия, Смоленск

Карина Владимировна Ленская

Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: karinavl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6407-0927

д-р биол. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы