Компьютерное моделирование процессов комплексообразования между новыми производными хиназолин-4(3Н)-она, хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона и стерол-7Α-гидроксилазой цитохрома Р-450 (CYP27A1) при изучении их антимикробного действия в отношении Klebsiella pneumoniae

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Введение. Мультирезистентность Klebsiella pneumoniae к известным противомикробным средствам определяет необходимость срочной разработки новых препаратов, проявляющих антибактериальный эффект. Соединения, применяемые при лечении неинфекционных патологий, воздействующие на различные белковые мишени и реализующие «антимикробный потенциал», считаются перспективными при поиске новых производных. Повышенный интерес представляет спрогнозированная высокая степень вероятности ингибирования стерол-27-гидроксилазы цитохрома P-450 (CYP27A1) новыми производными хиназолин-4(3Н)-она и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона с возможностью предотвращения процессов превращения холестерина, как основного компонента липидных рафтов макрофага, на которых осуществляется адгезия патогена. Активация фагоцитоза, а также нарушение образования полисахаридной капсулы Klebsiella pneumoniae рассматриваются как один из вероятных механизмов антибактериального эффекта изучаемых веществ.

Цель работы – определение параметров реакционной способности и потенциальной фармакологической активности производных хиназолин-4(3Н)-она и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона; прогнозирование механизма противомикробного действия новых хиназолинонов в отношении Klebsiella pneumoniae на основе образования комплекса с CYP27A1.

Материал и методы. Прогноз вероятности ингибирования CYP27A1 новыми производными хиназолинона осуществлен с применением программы PASS. Расчет квантово-химических параметров выполнен параметризированным методом PM7 в программе MOPAC 2016. Структурные характеристики изучаемых веществ определены с помощью ProTox 3,0. Оценка некоторых фармакокинетических показателей выполнена программным инструментом admetSAR. Определение энергетических параметров межмолекулярных комплексов «хиназолинон –

Результаты. Установлены квантово-химические, структурные параметры производных хиназолин-4(3Н)-она и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, а также их межмолекулярных комплексов с CYP27A1, спрогнозированы некоторые фармакокинетические показатели изучаемых веществ.

Выводы. Контроль взаимодействия соединения с липидным рафтом макрофага и увеличением степени проникновения патогена в его клетку может быть рассмотрен как вероятный механизм антибактериального действия производных хиназолин-4(3Н)-она и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в отношении K. pneumoniae. Увеличение количества нафтильных радикалов в их молекуле приводит к уменьшению реакционной способности. Нафтильные радикалы не выполняют роль фармакофора антимикробного действия в отношении K. pneumoniae.

Об авторах

М. А. Самотруева

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ms1506@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5336-4455
SPIN-код: 5918-1341

д.м.н., профессор, проректор по научной и инновационной работе, зав. кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

А. А. Старикова

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: alhimik.83@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5210-5248
SPIN-код: 3600-5690

cт. преподаватель кафедры фундаментальной химии, мл. науч. сотрудник научно-исследовательского центра

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Н. В. Золотарева

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет имени В.Н. Татищева»

Email: zoloto.chem@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8788-1511
SPIN-код: 7443-5472

к.т.н., доцент, доцент кафедры фундаментальной и прикладной химии, ст. науч. сотрудник научно-исследовательского центра

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121; 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20а

А. А. Цибизова

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: sasha3633@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9994-4751
SPIN-код: 2206-3898

к.фарм.н., доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, зав. лабораторией иммунобиологических исследований научно-исследовательского

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

А. Л. Ясенявская

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: yasen_9@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2998-2864
SPIN-код: 5809-5856

к.м.н., доцент, руководитель научно-исследовательского центра, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

И. А. Темерев

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: igantem@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7582-3453
SPIN-код: 9258-4322

студент

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Д. В. Мережкина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: merezhkinad@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9848-7149
SPIN-код: 1590-4111

аспирант кафедры фармацевтической и токсикологической химии

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

А. Р. Борищук

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: alena.pluzh15@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4633-598X
SPIN-код: 1519-2505

соискатель кафедры фармацевтической и токсикологической химии

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

А. А. Озеров

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: prof_ozerov@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-4721-0959
SPIN-код: 3289-3813

д.х.н., профессор, зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии

Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

Список литературы

  1. Harrower J., McNaughtan M., Hunteret C. et al. Chemical fate and partitioning behavior of antibiotics in the aquatic environment – a review. Environmental toxicology and chemistry. 2021; 40(12): 3275–3298. doi: 10.1002/etc.5191.
  2. Xie M., Gao M., Yun Y. et al. Antibacterial nanomaterials: mechanisms, impacts on antimicrobial resistance and design principles. Angewandte Chemie International Edition. 2023; 62(17): e202217345. doi: 10.1002/anie.202217345.
  3. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240093461. (Дата обращения: 7.07.2024).
  4. Barbarossa A., Rosato A., Corbo F. et al. Non-antibiotic drug repositioning as an alternative antimicrobial approach. Antibiotics. 2022; 11(6): 816. doi: 10.3390/antibiotics11060816.
  5. Martins M., Dastidar S., Fanning S. et al. Potential role of non-antibiotics (helper compounds) in the treatment of multidrug-resistant Gram-negative infections: mechanisms for their direct and indirect activities. International journal of antimicrobial agents. 2008; 31(3): 198–208. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2007.10.025.
  6. Quinn C., Jessup W., Wong J. et al. Expression and regulation of sterol 27-hydroxylase (CYP27A1) in human macrophages: a role for RXR and PPARγ ligands. Biochemical Journal. 2005; 385(3): 823–830. doi: 10.1042/BJ20041776.
  7. Chatterjee R., Chowdhury A., Mukherjee D. et al. Lipid larceny: channelizing host lipids for establishing successful pathogenesis by bacteria. Virulence. 2021; 12(1): 195–216. doi: 10.1080/21505594.2020.1869441.
  8. Vieira F., Correa G., Einicker‐Lamas M. et al. Host‐cell lipid rafts: a safe door for micro‐organisms? Biology of the Cell. 2010; 102(7): 391– 407. doi: 10.1042/BC20090138.
  9. Picking W.L., Picking W.D. The many faces of IpaB. Frontiers in cellular and infection microbiology. 2016; 6: 12. doi: 10.3389/fcimb.2016.00012.
  10. Ares M., Sansabas A., Rodríguez-Valverde D. et al. The interaction of Klebsiella pneumoniae with lipid rafts-associated cholesterol increases macrophage-mediated phagocytosis due to down regulation of the capsule polysaccharide. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2019; 9: 255. doi: 10.3389/fcimb.2019.00255.
  11. Самотруева М.А., Озеров А.А., Старикова А.А. и др. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3Н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumonia. Фармация и фармакология. 2021; 9(4): 318–329. [Samotrueva M.A., Ozerov A.A., Starikova A.A. i dr. To study the antimicrobial activity of new quinazoline-4(3H)-ones in relation to Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumonia. Farmatsiya i farmakologiya. 2021; 9(4): 318–329. (In Russ.)]. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329.
  12. Старикова А.А., Габитова Н.М., Цибизова А.А. и др. Изучение антимикробной активности новых производ-ных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Escherichia coli и Klebsiella pnevmoniae. Астраханский медицинский журнал. 2022; 17(1): 60–71. [Starikova A.A., Gabitova N.M., Tsibizova A.A. i dr. Detection of antimicrobial activity of new quinazoline-4(3H)-oh derivatives in relation to Escherichia coli and Klebsiella pnevmoniae. Astrakhanskii meditsinskii zhurnal. 2022; 17(1): 60–71. (In Russ.)]. doi: 10.48612/agmu/2022.17.1.60.71.
  13. Breijyeh Z., Karaman R. Design and synthesis of novel antimicrobial agents. Antibiotics. 2023; 12(3): 628. doi: 10.3390/antibiotics12030628.
  14. Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021; 596(7873): 583–589. doi: 10.1038/s41586-021-03819-2.
  15. Mirdita M, Steinegger M., Soeding J. MMseqs2 desktop and local web server app for fast, interactive sequence searches. Bioinformatics. 2019; 35(16): 2856-2858. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty1057.
  16. Barrio-Hernandez I., Yeo, J. et al. Clustering predicted structures at the scale of the known protein universe. Nature. 2023; 622(7983): 637–645. doi: 10.1038/s41586-023-06510-w.
  17. Grosdidier A., Zoete V., Michielin O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucleic Acids Res. 2011; 39(suppl_2): W270-W277.doi: 10.1093/nar/gkr366.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Таблица 1

Скачать (1KB)
Метаданные
3. Таблица 2

Скачать (2KB)
Метаданные
4. Таблица 3

Скачать (2KB)
Метаданные
5. Таблица 4

Скачать (2KB)
Метаданные
6. Таблица 5

Скачать (3KB)
Метаданные
7. Таблица 6

Скачать (3KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».