Soluble forms of PD-1 receptor and PD-L1 ligand in patients with renal cell carcinoma

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Introduction. The study of soluble forms of the receptor and immune checkpoint ligand (ICP) PD-1/PD-L1 is considered one of the promising areas in renal cell carcinoma (RCC). This system is actively involved in the regulation of antitumor immunity and includes the programmed cell death protein PD-1 (programmed cell death protein 1) and two ligands PD-L1, PD-L2. It is known that activation of the PD-1/PD-L1 system simultaneously stimulates apoptosis of antigen-specific T cells and suppresses apoptosis of regulatory suppressor T cells, which allows tumors to "escape" the host immune system.

The aim of the work is to analyze serum levels of sPD-1 and sPD-L1 in patients with renal cell carcinoma, their relationship with clinical and morphological characteristics of the disease.

Material and methods. We studied the levels of sPD-1 and sPD-L1 in the blood serum before treatment in 117 patients with kidney tumors, including 105 patients with renal cell carcinoma (RCC) (63 men and 42 women) aged 33 to 81 years (median 60 years) at various stages of the disease. Benign renal tumor (DOP) was detected in 12 patients (3 men, 9 women) aged 29 to 84 years (median 48.5 years). The control group consisted of 67 healthy individuals (27 men, 40 women) aged 22 to 82 years (median 53 years). The concentration of sPD-L1 and sPD-1 was determined in the blood serum before treatment using the Human PD-L1 Platinum ELISA and Human PD-1 ELISA kits (Affimetrix, eBioscience, USA). Statistical analysis of the distributions of the studied features was performed using the Kolmogorov-Smirnov goodness-of-fit test. To identify differences between values, single-factor and multifactorial variance analysis were used. All calculations were performed on a personal computer using the statistical software package "Statistica for Windows" and SPSS.

Results. A significantly higher median sPD-1 concentration was found in patients with RCC compared to the control; in patients with DOP, the median marker did not differ from the control. The median serum sPD-L1 content in RCC was significantly higher than in the control and did not differ from the group of patients with DOP. Analysis of variance of sPD-1, sPD-L1, sPD-1/sPD-L1 in the blood serum in the control and in patients with RCC did not show a relationship with age. The sPD-L1 index in RCC patients was significantly higher in men than in women. The T index reflected the sPD-L1 index and its concentrations were significantly higher in RCC patients with metastases in regional lymph nodes. The M index in RCC patients reflected serum sPD-L1 levels to the greatest extent. The lowest receptor median was found in clear cell RCC. ROC analysis indicates the prospects for further studies of sPD-L1 as a biomarker in the diagnosis of RCC.

Conclusions. The medians of sPD-1 and sPD-L1 are significantly higher in patients with RCC than in the control. Analysis of variance of the values of the studied parameters in the control and in patients with RCC did not show a relationship with age. The T and M index are closely related to sPD-L levels in RCC. In patients with RCC, significant differences in PD-1 receptor levels were found between different morphological variants of the tumor. Analysis of the diagnostic significance of sPD-L1 in patients with RCC indicates the prospect of further research of the biomarker in the diagnosis of RCC.

About the authors

N. Yu. Sokolov

S.P. Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Author for correspondence.
Email: strivp@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0706-9575
SPIN-code: 8065-2169

Ph.D. (Med.), Head of the Oncology Department of Antitumor Drug Therapy No. 15

Russian Federation, 125284, Moscow, 2nd Botkinsky proezd, 5

O. V. Kovaleva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: ovkovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6132-9924
SPIN-code: 9252-7995

Dr.Sc. (Biol.), Senior Researcher, Laboratory of Regulation of Viral and Cellular Oncogenes, Research Institute of Carcinogenesis

Russian Federation, 115522, Moscow, Kashirskoe shosse, 24

S. D. Bezhanova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: dmitrownaja@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7336-9210
SPIN-code: 4297-6163

Ph.D. (Med.), Pathologist, Department of Morphological and Molecular Genetic Diagnostics of Tumors

Russian Federation, 115522, Moscow, Kashirskoe shosse, 24

I. А. Klimanov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: igorklimanov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8593-1098
SPIN-code: 7345-0808

Ph.D. (Med.), Head of the Centralized Scientific and Clinical Laboratory Department

Russian Federation, 115522, Moscow, Kashirskoe shosse, 24

V. B. Matveev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation

Email: vsevolodmatveev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-9527
SPIN-code: 1741-9963

Dr.Sc. (Med.), Professor, Member-Corr. of Russian Academy of Sciences, Head of Oncourology Department

Russian Federation, 115522, Moscow, Kashirskoe shosse, 24

N. E. Kushlinskii

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology Ministry of Health of Russian Federation; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Russian University of Medicine» of the Ministry of Health of Russia

Email: biochimia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3898-4127
SPIN-code: 6225-1487

Dr.Sc. (Med.), Professor, Academician of Russian Academy of Sciences, Scientific Director of Clinical Diagnostic Laboratory, Head of the Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics

Russian Federation, 115522, Moscow, Kashirskoe shosse, 24; Dolgorukovskaya street, 4, Moscow, 127006

References

  1. Xing Y.F., Zhang Z.L., Shi M.H. et al. The level of soluble programmed death-1 in peripheral blood of patients with lung cancer and its clinical implications. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2012; 35: 102–106.
  2. Shi M.H., Xing Y.F., Zhang Z.L. et al. Effect of soluble PD-L1 released by lung cancer cells in regulating the function of T lymphocytes Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2013; 35: 85–88. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.02.002.
  3. Nagato T., Ohkuri T., Ohara K. et al. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2017; 66: 877–990. doi: 10.1007/s00262-017-1987-x.
  4. Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Gratchev A.N. et al. Assessing the Clinical Relevance of Soluble PD-1 and PD-L1: A Multi-Cohort Study Across Diverse Tumor Types and Prognostic Implications. Biomedicines. 2025; 13: 500. doi: 10.3390/biomedicines13020500.
  5. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Грачев А.Н. и др. Факторы иммуносупрессии PD-1, PD-L1, IDO1 и колоректальный рак. Доклады Российской Академии Наук. Науки о жизни. 2021; 497: 160–164. [Kovaleva O.V., Rashidova M.A., Gratchev A.N. i dr. Immunosuppression factors PD-1, PD-l1, IDO1 and colorectal cance. Doklady Rossijskoj Akademii Nauk. Nauki o zhizni. 2021; 497: 160–164.]. doi: 10.31857/S2686738921020153.
  6. Cui C., Yu B., Jiang Q., et al. The roles of PD-1/PD-L1 and its signaling pathway in gastrointestinal tract cancers. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2019; 46(1): 3–10. doi: 10.1111/1440-1681.13028.
  7. Wei F., Zhang T., Deng S.C., et al. PD-L1 promotes colorectal cancer stem cell expansion by activating HMGA1-dependent signaling pathways. Cancer Lett. 2019; 450: 1–13. doi: 10.1016/j.canlet.2019.02.022.
  8. Саламатин С.С., Ковалева О.В., Рябчиков Д.А. и др. Растворимые формы рецептора программируемой гибели клетки PD-1 и его лиганда PD-L1 при раке молочной железы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2024; 27(12): 3–9. [Salamatin S.S., Kovaleva O.V., Ryabchikov D.A. i dr. Soluble forms of programmed cell death receptor PD-1 and its ligand PD-L1 in breast cancer. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2024; 27(12): 3–9.]. doi: 10.29296/25877313-2024-12-00.
  9. Kim K.S., Sekar R.R., Patil D. et al. Evaluation of programmed cell death protein 1 (PD-1) expression as a prognostic biomarker in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7(4): e1413519. doi: 10.1080/2162402X.2017.1413519.
  10. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н. и др. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45(2): 183–192. [Kushlinskii N.E., Kovaleva O.V., Grachev A.N. i dr. Clinical and prognostic significance of sPD-1/sPD-L1 in ovarian cancer. Immunology. 2024; 45(2): 183–192. (In Russ.)]. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192.
  11. Герштейн Е.С., Кузьмин Ю.Б., Алферов А.А. и др. Сравнительное исследование растворимых форм белков контрольных точек иммунитета VISTA, PD-1, PD-L1 и регулятора костного гомеостаза RANKL у больных опухолями костей. Молекулярная медицина. 2022; 20(6): 25–32. [Gershtein E.S., Kuzmin Yu.B., Alferov A.A. i dr. Comparative study of the soluble forms of immune checkpoint proteins VISTA. Molecular medicina. 2022; 20(6): 25–32. (In Russ.)]. doi: 10.29296/24999490-2022-06-04.
  12. Кушлинский Н.Е., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., и др. Контрольные точки иммунитета и их растворимые формы при опухолях костей. Технологии живых систем. 2024; 21(3): 7–36. [Kushlinskii N.E., Alferov A.A., Kuzmin Yu.B. i dr. Immune checkpoints and their soluble forms in bone tumors. Technologies of Living Systems. 2024; 21(3): 7–36. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202403-03.
  13. Theodoraki M.N., Yerneni S.S., Hoffmann T.K. et al. Clinical Significance of PD-L1+ Exosomes in Plasma of Head and Neck Cancer Patients. Clin. Cancer Res. 2018; 24(4): 896–905.
  14. Алферов А.А., Ефимова М.М., Кузьмин Ю.Б. и др. Ключевые контрольные точки иммунитета и их ингибиторы в терапии опухолей костей. Часть 1. Сигнальная система белка программируемой клеточной гибели PD-1/PD-L. Технологии живых систем. 2021; 18(1): 5–17. [Alferov A.A., Efimova M.M., Kuzmin Yu.B. i dr. Key immune chekpoints and their inhibitors in the therapy of bone tumors. Part 1. Signaling sestem of programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L. Technologies of Living Systems. 2021; 18(1): 5-17. (In Russ.)]. doi: 10.18127/j20700997-202101-01.
  15. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol. 2001; 2: 261–268. doi: 10.1038/85330.
  16. Youngnak P., Kozono Y., Kozono H. et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 307: 672–677. doi: 10.1016/s0006-291x(03)01257-9.
  17. Kyi C., Postow M.A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBS Lett. 2014; 588(2): 368–376. doi: 10.1016/j.febslet.2013.10.015.
  18. Sunshine J., Taube J.M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr. Opin. Pharmacol. 2015; 23: 32–38. doi: 10.1016/j.coph.2015.05.011.
  19. Palucka A.K., Coussens L.M. The Basis of Oncoimmunology. Cell. 2016;164: 1233–1247. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.049.
  20. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 pathway in the immune response. Am J Transplant. 2012; 12: 2575–2587. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x.
  21. Zheng P., Zhou Z. Human Cancer Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Blockade. Biomark. Cancer. 2015; 7(Suppl 2): 15–18. doi: 10.4137/BIC.S29325.
  22. Hamanishi J., Mandai M., Matsumura N. et al. PD-1/PD-L1 blockade in cancer treatment: perspectives and issues. Int. J. Clin. Oncol. 2016; 21:462–473. doi: 10.1007/s10147-016-0959-z.
  23. Бежанова С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Архив патологии. 2017; 79(2): 48–52. [Bezanova S.D. Tumors of the kidney. The new 2016 WHO classification of tumors of the genitourinary system. Archiv Pathologii. 2017; 79(2): 48–52. (In Russ.)]. doi: 10.17116/patol201779248-52.
  24. Tominaga T., Akiyoshi T., Yamamoto N. et al. Clinical significance of soluble programmed cell death-1 and soluble programmed cell death-ligand 1 in patients with locally advanced rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. PLoS One. 2019; 14(2): e0212978. doi: 10.1371/journal.pone.0212978.
  25. Hamanishi J., Konishi I. Targeting the PD-1/PD-L1 immune checkpoint signal – a new treatment strategy for cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2014; 41(9): 1071–1076.
  26. Zhu X., Lang J. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer. Oncotarget. 2017; 8(57): 97671–97682. doi: 10.18632/oncotarget.18311.
  27. Chen Y., Wang Q., Shi B. et al. Development of a sandwich ELISA for evaluating soluble PD-L1 (CD274) in human sera of different ages as well as supernatants of PD-L1+ cell lines. Cytokine. 2011; 56(2): 231–238. doi: 10.1016/j.cyto.2011.06.004.
  28. Bailly C., Thuru X., Quesnel B. Soluble Programmed Death Ligand-1 (sPD-L1): A Pool of Circulating Proteins Implicated in Health and Diseases. Cancers (Basel). 2021; 13(12): 3034. doi: 10.3390/cancers13123034.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. sPD-1/sPD-L1 index in the control group, in benign and malignant kidney tumors

Download (65KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Relationship between T index and sPD-L1 level in patients with renal cell carcinoma

Download (30KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Serum sPD-L1 levels in patients with RCC depending on the stage of the disease

Download (42KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. ROC curve analysis for sPD-1 (a) and sPD-L1 (b) in kidney cancer patients

Download (267KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».