Ноотропное действие дипептидного миметика NGF на модели болезни Альцгеймера

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Хорошо известно о роли дефицита фактора роста нервов в патогенезе болезни Альцгеймера. Применение полноразмерного нейротрофина в клинике ограничено его низкой биодоступностью и риском развития побочных эффектов. В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова создан димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF соединение ГК-2 (бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина)), селективно активирующий специфические TrkA рецепторы и обладающий нейропротекторными и нейрорегенеративными свойствами. При этом ГК-2 лишен основных побочных эффектов NGF – не вызывает гиперальгезию и потерю веса.

Цель исследования – изучение влияния ГК-2 на память крыс в условиях скополаминовой модели болезни Альцгеймера.

Материал и методы. Болезнь Альцгеймера моделировали введением крысам скополамина, внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг в течение 32 дней. Параллельно со скополамином животным вводили внутрибрюшинно ГК-2 в дозах 0,5 и 1 мг/кг. После окончания введения соединений проводили тест распознавания нового объекта для регистрации краткосрочной и долговременной памяти.

Результаты. У крыс, получавших скополамин, выявлено статистически значимое ухудшение долговременной памяти. Дипептид ГК-2 в дозе 1 мг/кг полностью противодействовал развитию этого нарушения.

Вывод. Дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 перспективен для дальнейшего изучения в качестве потенциального лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

Об авторах

А. А. Волкова

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Email: volk3012@gmail.com

аспирант, кафедра физиологии человека и животных, биологический факультет, МГУ имени М.В. Ломоносова;  науч. сотрудник, отдел химии лекарственных средств

Россия, Москва

П. Ю. Поварнина

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: povarnina@gmail.com

к.б.н., ст. науч. сотрудник, отдел химии лекарственных средств

Россия, Москва

Т. А. Гудашева

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Email: gudasheva@academpharm.ru

д.б.н., профессор, член-корр. РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Россия, Москва

Список литературы

  1. Mufson E.J., Counts S.E., Ginsberg S.D. et al. Nerve growth factor pathobiology during the progression of Alzheimer’s disease. Front. Neurosci. 2019; 13: 533.
  2. Capsoni S., Cattaneo A. On the molecular basis linking nerve growth factor (NGF) to Alzheimer’s disease. Cell. Mol. Neurobiol. 2006; 26(4–6): 617–631.
  3. Covaceuszach S., Capsoni S., Ugolini G. et al. Development of a non invasive NGF-based therapy for Alzheimer ’ s disease. Curr. Alzheimer Res. 2009; 6(2): 158–170.
  4. Gu H., Long D., Song C., Li X. Recombinant human NGF-loaded microspheres promote survival of basal forebrain cholinergic neurons and improve memory impairments of spatial learning in the rat model of Alzheimer’s disease with fimbria-fornix lesion. Neurosci. Lett. 2009; 453(3): 204–209.
  5. Winkler J., Thal L.J. Effects of nerve growth factor treatment on rats with lesions of the nucleus basalis magnocellularis produced by ibotenic acid, quisqualic acid, and AMPA. Exp. Neurol. 1995; 136(2): 234–50.
  6. Rocco M.L., Soligo M., Manni L., Aloe L. Nerve growth factor: early studies and recent clinical trials. Curr. Neuropharmacol. 2018; 16(10): 1455.
  7. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Tarasiuk A.V., Seredenin S.B. Low-molecular mimetics of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: design and pharmacological properties. Med. Res. Rev. 2021; (41): 2746–74.
  8. Nguyen T.V., Shen L., Vander Griend L. et al. Small molecule p75NTR ligands reduce pathological phosphorylation and misfolding of tau, inflammatory changes, cholinergic dege-neration, and cognitive deficits in AβPP(L/S) transgenic mi-ce. J Alzheimers Dis. 2014; 42(2): 459–483.
  9. Антипова Т.А., Николаев С.В., Гудашева Т.А. Исследование in vitro нейропротекторных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010; 150(11): 537–540 (Antipova T.A., Nikolaev S.V., Gudasheva T.A. Issledo-vanie in vitro nejroprotektornyh svojstv novogo original'nogo mimetika faktora rosta nervov GK-2. Bjulleten' jeksperi-mental'noj biologii i mediciny. 2010; 150(11): 537–540).
  10. Gudasheva T.A., Povarnina P.Y., Antipova T.A. et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor loop 4 and loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J. Biomed. Sci. 2015; 22(5): 106.
  11. Faldu K.G., Patel S.S., Shah J.S. Celastrus paniculatus oil ameliorates NF-KB mediated neuroinflammation and synaptic plasticity in the scopolamine-induced cognitive impairment rat model. Metab Brain Dis. 2023; 38(4): 1405–1419.
  12. Поварнина П.Ю., Воронцова О.Н., Гудашева Т.А. и соавт. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нер-вов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера. Acta Naturae. 2013; 5(3): 88–95 (Povarnina P.Ju., Voroncova O.N., Gudasheva T.A. i soavt. Original'nyj dipeptidnyj mimetik faktora rosta nervov GK-2 vosstanavlivaet narushennye kognitivnye funkcii v krysinyh modeljah bolezni Al'c-gejmera. Acta Naturae. 2013; 5(3): 88–95).
  13. Ennaceur A., Delacour J. A new one-trial test for neuro-biological studies of memory in rats. 1: Behavioral Data. Behav. Brain Res. 1988; 31(1): 47–59.
  14. Beldjoud H., Barsegyan A., Roozendaal B. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala enhances object recognition memory and induces chromatin remodeling in the insular cortex. Front. Behav. Neurosci. 2015; 9: 108.
  15. Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Середе-нин С.Б. Сравнительное изучение мнемотропной активности димерных дипептидных миметиков отдельных петель NGF и BDNF в тесте распознавания нового объекта у крыс. Химико-фармацевтический журнал. 2022; 56(4): 3–6 (Volkova A.A., Povarnina P.Ju., Gudasheva T.A., Serede-nin S.B. Sravnitel'noe izuchenie mnemotropnoj aktiv-nosti dimernyh dipeptidnyh mimetikov otdel'nyh petel' NGF i BDNF v teste raspoznavanija novogo ob’ekta u krys. Himiko-farmacevticheskij zhurnal. 2022; 56(4): 3–6).
  16. Grayson B., Leger M., Piercy C. et al. Assessment of disease-related cognitive impairments using the novel object recognition (NOR) task in rodents. Behav Brain Res. 2015; 285: 176–193.
  17. Chen W.N., Yeong K.Y. Scopolamine, a toxin-induced experimental model, used for research in alzheimer’s disease. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2020; 19(2): 85–93.
  18. Foudah A.I., Devi S., Alam A. et al. Anticholinergic effect of resveratrol with vitamin E on scopolamine-induced Alzheimer's disease in rats: Mechanistic approach to prevent inflammation. Front Pharmacol. 2023; 14: 1115721.
  19. Reichardt L.F. Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006; 361(1473): 1545–1564.
  20. Azarafrouz F., Farhangian M., Chavoshinezhad S. et al. Interferon beta attenuates recognition memory impairment and improves brain glucose uptake in a rat model of Alzheimer’s disease: involvement of mitochondrial biogenesis and PI3K pathway. Neuropeptides. 2022; 95: 102262.
  21. Takada-Takatori Y., Kume T., Sugimoto M. et al. Acetylcholinesterase inhibitors used in treatment of Alzheimer's disease prevent glutamate neurotoxicity via nicotinic acetylcholine receptors and phosphatidylinositol 3-kinase cascade. Neuropharmacology. 2006; 51(3): 474–486.
  22. Hoeffer CA, Klann E. MTOR Signaling: At the Crossroads of Plasticity, Memory and Disease. Trends Neurosci. 2010; 33(2): 67–75.
  23. Kirouac L., Rajic A.J., Cribbs D.H., Padmanabhan J. Activation of Ras-ERK Signaling and GSK-3 by Amyloid Precursor Protein and Amyloid Beta Facilitates Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. ENeuro 2017; 4(2): 149–165.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рисунок. Димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF ГК-2

Скачать (58KB)
Метаданные

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».