Исследование биораспределения двойного пролекарства Pt(IV) на основе цисплатина Рибоплатина методом флюоресцентной визуализации

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. В настоящее время существует проблема создания новых противоопухолевых агентов на основе платины с повышенной эффективностью и со сниженной токсичностью. Одним из подходов к созданию подобных препаратов является синтез пролекарств Pt(IV) — комплексов-предшественников цисплатина и его аналогов, способных высвобождать активные препараты Pt(II) непосредственно во внутриклеточной среде злокачественных новообразований. Для определения оптимального способа применения in vivo нового препарата на основе платины необходимо исследовать его острую токсичность, а также биораспределение в жизненно важных органах.

Цель. Исследование переносимости, острой токсичности, биораспределения и способности к накоплению в опухолях молочной железы препарата Рибоплатина, а также его липосомальной формы.

Материалы и методы. Исследование выполнено на базе Московского педагогического государственного университета. Исследование проводилось на самках мышей линии BALB/c — здоровых или c привитой аденокарциномой молочной железы EMT-6, и в иммунодефицитных мышах BALB/c nude с привитой аденокарциномой молочной железы человека SK-BR-3 методом флюоресцентной визуализации, а также масс-спектрометрией с индуктивно связанной плазмой.

Результаты. Однократная доза Рибоплатина при введении водного раствора или липосомальной формуляции не вызывает снижения массы тела мышей вплоть до дозы 48 мг/кг. Доза 48 мг/кг препарата переносится мышами, при массе тела снижается менее чем на 5% в течение 3 дней. Определено распределение Рибоплатина и его липосомальной формуляции в органах мышей BALB/c nude с использованием флюоресцентной визуализации и масс-спектрометрией с индуктивно связанной плазмой. Обе формы способны доставлять Рибоплатин в опухоль EMT-6. Основным путём выведения Рибоплатина в форме водного раствора является печень и почки, при этом в виде липосомальной формуляции препарат накапливается в селезёнке.

Заключение. Рибоплатин представляет собой пролекарство Pt(IV) с высокой переносимостью, сниженной токсичностью в сравнении с цисплатином, а также способное эффективно накапливаться в злокачественных опухолях молочной железы. Показана возможность флюоресцентной визуализации биораспределения препарата Рибоплатина in vivo в опухолях линий EMT-6 и SK-BR-3. Высокий уровень накопления Рибоплатина в опухолях EMT-6 позволяет предположить рибофлавин-специфический захват.

Об авторах

Даниил Викторович Спектор

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: danspector@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2726-2671

канд. хим. наук

Россия, Москва

Роман Александрович Акасов

Московский педагогический государственный университет

Email: romanakasov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6486-8114
SPIN-код: 8383-0004

канд. хим. наук

Россия, Москва

Евгений Валерьевич Хайдуков

Московский педагогический государственный университет; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Email: khaydukov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3900-2949
SPIN-код: 2097-1680

д-р физико-математических наук

Россия, Москва; Москва

Полина Андреевна Демина

Московский педагогический государственный университет

Email: polidemina1207@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6349-2979
SPIN-код: 6974-2981

канд. хим. наук

Россия, Москва

Маским Евгеньевич Степанов

Московский педагогический государственный университет

Email: stepanov_me@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0332-1235
SPIN-код: 9652-6151

канд. хим. наук

Россия, Москва

Гулялек Бабаева

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: babaevagulyalek@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5781-7925
SPIN-код: 8547-6770

канд. биолог. наук

Россия, Москва

Вадим Сергеевич Покровский

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: vadimpokrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4006-9320
SPIN-код: 4552-1226

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Анна Дмитриевна Лапаник

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: anya73anya@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-9847-4609

студент

Россия, Москва

Алена Дмитриевна Наумова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: naumovaaaalena@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-9727-1615

магистр

Россия, Москва

Антон Владимирович Лопухов

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: lopukhov@enzyme.chem.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3517-505X
SPIN-код: 7232-5120

канд. хим. наук

Россия, Москва

Наталья Львовна Клячко

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: nlklyachko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9357-8236
SPIN-код: 3680-6329

д-р хим. наук, профессор

Россия, Москва

Илья Алексеевич Кузьмичев

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П.Сербского

Email: lolopededin@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-7092-1777

лаборант-исследователь

Россия, Москва

Алевтина Сергеевна Семкина

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П.Сербского

Email: alevtina.semkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3617-4830
SPIN-код: 6071-3394

канд. биолог. наук

Россия, Москва

Александр Сергеевич Дубенский

Геологический институт Российской академии наук

Email: alexchem206@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9364-5876
SPIN-код: 2261-3382

канд. хим. наук

Россия, Москва

Елена Кимовна Белоглазкина

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: beloglazki@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6796-8241

д-р хим. наук, профессор

Россия, Москва

Ольга Олеговна Красновская

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: krasnovskayao@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4948-2747
SPIN-код: 4925-6432

кандидат химических наук

Россия, Москва

Список литературы

  1. Johnstone T., Suntharalingam K., Lippard S. Third row transition metals for the treatment of cancer // Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2015. Vol. 373, N 2037. P. 20140185–20140185. doi: 10.1098/rsta.2014.0185
  2. Galanski M., Keppler B. Searching for the Magic Bullet: Anticancer Platinum Drugs Which Can Be Accumulated or Activated in the Tumor Tissue // Anticancer Agents Med Chem. 2007. Vol. 7, N 1. P. 55–73. doi: 10.2174/187152007779314017
  3. Langer T., Zehnhoff-Dinnesen A., Radtke S., et al. Understanding platinum-induced ototoxicity // Trends Pharmacol Sci. 2013. Vol. 34, N 8. P. 458–469. doi: 10.1016/j.tips.2013.05.006
  4. Johnstone T.C. Suntharalingam K., Lippard S.J. The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs // Chem Rev. 2016. Vol. 116, N 5. P. 3436–3486. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00597
  5. Spector D., Krasnovskaya O., Pavlov K., et al. Pt(IV) prodrugs with NSAIDs as axial ligands // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, N 8. P. 3817. doi: 10.3390/ijms22083817
  6. Spector D.V., Pavlov K.G., Akasov R.A., et al. Pt(IV) Prodrugs with Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Axial Position // J Med Chem. 2022. Vol. 65. N 12. P. 8277–8244. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02136
  7. Pham T.C., Nguyen V.N., Choi Y., et al. Recent Strategies to Develop Innovative Photosensitizers for Enhanced Photodynamic Therapy // Chem Rev. 2021. Vol. 121. N 21. P. 13454–13619. doi: 10.1021/acs.chemrev.1c00381
  8. Agostinis P., Berg K., Cengel K. A., et al. Photodynamic therapy of cancer: An update // CA: Cancer J Clin. 2011. Vol. 61. N 4. P. 250–281. doi: 10.3322/caac.20114
  9. Koudinova N.V., Pinthus J.H., Brandis A., et al. Photodynamic therapy with Pd-bacteriopheophorbide (TOOKAD): Successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts // Int J Cancer. 2003. Vol. 104. N 6. P. 782–789. doi: 10.1002/ijc.11002
  10. Eljamel M.S., Goodman C., Moseley H. ALA and Photofrin® Fluorescence-guided resection and repetitive PDT in glioblastoma multiforme: a single centre Phase III randomised controlled trial // Lasers Med Sci. 2008. Vol. 23. N 4. P. 361–367. doi: 10.1007/s10103-007-0494-2
  11. Spector D., Pavlov K., Beloglazkina E., Krasnovskaya O. Recent Advances in Light-Controlled Activation of Pt(IV) Prodrugs // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, N 23. P. 14511. doi: 10.3390/ijms232314511
  12. Spector D., Bubley A., Zharova A., et al. Light-Responsive Pt(IV) Prodrugs with Controlled Photoactivation and Low Dark Toxicity // ACS Applied Bio Materials. 2024. Vol. 7, N 5. P. 3431–3440. doi: 10.1021/acsabm.4c00345
  13. Wang N., Deng Z., Zhu Q., et al. An erythrocyte-delivered photoactivatable oxaliplatin nanoprodrug for enhanced antitumor efficacy and immune response // Chem Sci. 2021. Vol. 12, N 43. P. 14353–14362. doi: 10.1039/d1sc02941j
  14. Deng Z., Li H., Chen S., et al. Near-infrared-activated anticancer platinum(IV) complexes directly photooxidize biomolecules in an oxygen-independent manner // Nat Chem. 2023. Vol. 15. P. 930–939. doi: 10.1038/s41557-023-01242-w
  15. Krasnovskaya O.O., Akasov R.A., Spector D.V., et al. Photoinduced Reduction of Novel Dual-Action Riboplatin Pt(IV) Prodrug // ACS App Mater Interfaces. 2023. Vol. 15, N 10. P. 12882–12894. doi: 10.1021/acsami.3c01771
  16. Babak M.V., Zhi Y., Czarny B., et al. Dual-Targeting Dual-Action Platinum(IV) Platform for Enhanced Anticancer Activity and Reduced Nephrotoxicity // Angewandte Chemie. 2019. Vol. 131, N 24. P. 8193–8198. doi: 10.1002/anie.201903112
  17. Spector D.V., Bubley A.A., Beloglazkina E.K., Krasnovskaya O.O. Pt(IV) prodrugs as an alternative to Pt(II) drugs: synthesis and biological activity // Russ Chem Rev. 2023. Vol. 92. P. 5096. doi: 10.59761/RCR5096
  18. Stewart J. Colorimetric determination of phospholipids with ammonium ferrothiocyanate // Anal Biochem. 1980. Vol. 104, N 1. P. 10–14. doi: 10.1016/0003-2697(80)90269-9
  19. Nikitin A.A., Yurenya A.Y., Gabbasov R.R., et al. Effects of Macromolecular Crowding on Nanoparticle Diffusion: New Insights from Mössbauer Spectroscopy // J Phys Chem Lett. 2021. Vol. 12, N 29. P. 6804–6811. doi: 10.1021/acs.jpclett.1c01984
  20. van Moorsel C., Pinedo H., Veerman G., et al. Scheduling of gemcitabine and cisplatin in Lewis Lung tumour bearing mice // Eur J Cancer. 1999. Vol. 35. N 5. P. 808–814. doi: 10.1016/s0959-8049(99)00004-0
  21. Drozdov A.S., Nikitin P.I., Rozenberg J.M. Systematic Review of Cancer Targeting by Nanoparticles Revealed a Global Association between Accumulation in Tumors and Spleen // Int J Molec Sci. 2021. Vol. 22, N 23. P. 13011. doi: 10.3390/ijms222313011
  22. Cataldi M., Vigliotti C., Mosca T., et al. Emerging Role of the Spleen in the Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies, Nanoparticles and Exosomes // Int J Molec Sci. 2017. Vol. 18, N 6. P. 1249. doi: 10.3390/ijms18061249
  23. Darguzyte M., Drude N., Lammers T., Kiessling F. Riboflavin-Targeted Drug Delivery // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, N 2. P. 295. doi: 10.3390/cancers12020295
  24. Cao Q., Zhou D., Pan Z., et al. CAIXplatins: Highly Potent Platinum(IV) Prodrugs Selective Against Carbonic Anhydrase IX for the Treatment of Hypoxic Tumors // Angew Chem Int Ed Engl. 2020. Vol. 59, N 42. P. 18556–18562. doi: 10.1002/anie.202005362
  25. Song X., Ma Z., Wu Y., et al. New NSAID-Pt(IV) prodrugs to suppress metastasis and invasion of tumor cells and enhance anti-tumor effect in vitro and in vivo // Eur J Med Chem. 2019. Vol. 167. P. 377–387. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.02.041
  26. Fronik P., Poetsch I., Kastner A., et al. Structure-Activity Relationships of Triple-Action Platinum(IV) Prodrugs with Albumin-Binding Properties and Immunomodulating Ligands // J Med Chem. 2021. Vol. 64, N 16. P. 12132–12151. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00770

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Флюоресценция органов через 1 ч 10 мин после введения раствора Рибоплатина. Здоровая мышь BALB/c.

Скачать (288KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Флюоресценция органов через 1 ч 10 мин после введения липосомальной формуляции Рибоплатина. Здоровая мышь BALB/c.

Скачать (461KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Мышь BALB/c с привитой опухолью EMT-6. a. Флюоресценция органов и опухоли мыши через 1 ч и 10 мин после введения Рибоплатина; b. Флюоресценция органов и сечений опухоли мыши через 1 ч 10 мин после введения Рибоплатина. Здесь и далее: под внутренним сечением опухоли понимается то, которое прилегает к тканям организма; под внешним — то, которое прилегает к коже и шерсти.

Скачать (259KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Мышь BALB/c с привитой опухолью EMT-6. a. Флюоресценция органов и опухоли мыши через 1 ч 10 мин после введения липосомальной формуляции Рибоплатина; b. Флюоресценция органов и сечений опухоли мыши через 1 час и 10 мин после введения липосомальной формуляции Рибоплатина.

Скачать (203KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Эмиссия органов мышей BALB/c nude с привитой ксенографтной опухолью молочной железы SK-BR-3. a. Через 30 мин после внутривенного введения водного раствора Рибоплатина; b. Через 24 ч после внутривенного введения липосомальной формуляции Рибоплатина.

Скачать (310KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Распределение Рибоплатина в органах мышей BALB/c с опухолью SK-BR-3 после введения. a, В. 25,6 мг/кг водного раствора Рибоплатина. b, Г. 86 мг/кг липосомальной формуляции Рибоплатина. a, b. Содержание Pt в органах (ИСП-МС анализ). c, d. флюоресцентный анализ. Погрешности для времени t=80 мин отсутствуют, ввиду того что в эксперименте была использована одна мышь в каждой группе.

Скачать (302KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».