Оптимизация алгоритмов скринингового доклинического исследования in vivo элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием
- Авторы: Додохова М.А.1, Воронова О.В.1,2, Алхусейн-Кулягинова М.С.1, Гулян М.В.1, Котиева Е.М.1, Коробка С.Ю.1, Котиева В.М.1, Карапетян К.К.1, Власова Н.Д.1, Шпаковский Д.Б.3, Милаева Е.Р.3, Котиева И.М.1
-
Учреждения:
- Ростовский государственный медицинский университет
- Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Ростов-на-Дону
- Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
- Выпуск: Том 28, № 2 (2023)
- Страницы: 119-135
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://ogarev-online.ru/1028-9984/article/view/254437
- DOI: https://doi.org/10.17816/onco501804
- ID: 254437
Цитировать
Аннотация
Обоснование. Несмотря на большое количество публикаций о доклинических исследованиях соединений с предполагаемым противоопухолевым действием на моделях in silico и in vitro, наиболее информативными являются исследования in vivo. Экспериментальная часть работы на лабораторных животных имеет свои особенности в области доклинических исследований: большое количество животных и соединений-аналогов в серии, двух- и трёхфазная этапность проведения и, следовательно, высокая стоимость и трудозатратность исполнения.
Цель — оптимизация алгоритмов скринингового доклинического исследования in vivo элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием.
Методы. Для формирования алгоритма в доклиническом исследовании использовались первичные данные, полученные с применением стандартных фармакологических (определение класса токсичности, противоопухолевой и антиметастатической активности, процента торможения роста опухоли по массе, средней продолжительности жизни животных) и морфологических (аутопсия, приготовление микропрепаратов с окрашиванием гематоксилином и эозином, иммуногистохимическое исследование с помощью моноклональных антител) методов с последующим отбором соединений-лидеров для углублённого изучения с описанием механизма реализации фармакологической активности.
Результаты. На основании серии сравнительных экспериментов был апробирован следующий алгоритм доклинического исследования in vivo для вновь синтезированных элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием:
1 этап. Определение класса токсичности соединения при однократном внутрижелудочном введении крысам линии Wistar по протоколу Organization for Economic Co-operation and Development 420 и отбор кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства по принципу наибольшей безопасности применения.
2 этап. Определение наличия/отсутствия фармакологической активности тестируемых соединений. Соединения IV и V классов токсичности (по Согласованной на глобальном уровне системе классификации опасности и маркировки химической продукции) в широком диапазоне доз (дозы подбираются в зависимости от класса токсичности) исследуются на предмет фармакологической активности до естественной гибели животных-опухоленосителей с выявлением лидерных субстанций, углублённое изучение которых является целесообразным. Отбор перспективных субстанций и суммарных доз для введения на следующем этапе определяется продолжительностью жизни животных-опухоленосителей.
3 этап. Определение показателей противоопухолевой и антиметастатической активности лидерных субстанций с установленным сроком эвтаназии для всех животных-опухоленосителей и определением возможных механизмов реализации терапевтического эффекта с помощью иммуногистохимического анализа.
4 этап. Изучение влияние тестируемых соединений на темпы роста первичного опухолевого узла и метастатических очагов на разных стадиях развития опухолевого процесса, при введении в разных режимах, в составе комбинированной и монохимиотерапии с обязательным уточнением механизмов реализации противоопухолевой и антиметастатической активности с помощью биохимических и иммуногистохимических методик.
5 этап. Исследование наиболее перспективных соединений согласно Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (документ утверждён решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г., N 202): «Исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, доклинические исследования, проводимые в целях обоснования проведения поисковых клинических исследований, исследования местной переносимости лекарственного препарата, исследования генотоксичности лекарственного препарата, канцерогенности лекарственного препарата и др.»
Заключение. Описанное нами поэтапное исключение тестируемых соединений из линейки близких по строению элементоорганических субстанций позволит увеличить эффективность отбора перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства и снизить затраты на проведение доклинических исследований соединений с предполагаемым противоопухолевым действием.
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Маргарита Авдеевна Додохова
Ростовский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: dodohova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3104-827X
д-р мед. наук
Россия, Ростов-на-ДонуОльга Владимировна Воронова
Ростовский государственный медицинский университет; Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Ростов-на-Дону
Email: 9043401873@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0542-6900
канд. мед. наук
Россия, Ростов-на-Дону; Ростов-на-ДонуМаргарита Стефановна Алхусейн-Кулягинова
Ростовский государственный медицинский университет
Email: rita.kuljaginva@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5123-5289
Россия, Ростов-на-Дону
Марина Владимировна Гулян
Ростовский государственный медицинский университет
Email: 25marinablik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6023-8916
канд. мед. наук, доцент
Россия, Ростов-на-ДонуЕлизавета Михайловна Котиева
Ростовский государственный медицинский университет
Email: elizaveta.kotieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5595-8799
Россия, Ростов-на-Дону
Светлана Юрьевна Коробка
Ростовский государственный медицинский университет
Email: Svetlana_ik85@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3978-9979
Россия, Ростов-на-Дону
Виолетта Михайловна Котиева
Ростовский государственный медицинский университет
Email: violetta.kotieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1783-1073
Россия, Ростов-на-Дону
Кристина Казаровна Карапетян
Ростовский государственный медицинский университет
Email: aparvarvaravrar@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1247-7933
Россия, Ростов-на-Дону
Надежда Дмитриевна Власова
Ростовский государственный медицинский университет
Email: nadezhda.vlas161@yandex.ru
Россия, Ростов-на-Дону
Дмитрий Борисович Шпаковский
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Email: dmshpak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7824-3382
канд. хим. наук
Россия, МоскваЕлена Рудольфовна Милаева
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Email: helenamilaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5489-3866
д-р хим. наук, профессор
Россия, МоскваИнга Мовлиевна Котиева
Ростовский государственный медицинский университет
Email: kukulik70@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2796-9466
д-р мед. наук, профессор
Россия, Ростов-на-ДонуСписок литературы
- Upadhyay N., Tilekar K., Loiodice F., et al. Pharmacophore hybridization approach to discover novel pyrazoline-based hydantoin analogs with anti-tumor efficacy // Bioorganic Chemistry. 2021. Vol. 107. P. 104527. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104527
- Авксентьев Н.А., Сисигина Н.Н., Фролов М.Ю., Макаров А.С. Оценка вклада применения современных противоопухолевых лекарственных препаратов в достижении целей федерального проекта по борьбе с онкозаболеваниями // Вопросы онкологии. 2021. Т. 67, № 6. С. 768–776. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-6-768-776
- Абакумов Г.А., Пискунов А.В., Черкасов В.К., и др. Перспективные точки роста и вызовы элементоорганической химии // Успехи химии. 2018. Т. 87, № 5. С. 393–507. doi: 10.1070/RCR4795
- Bührmann M., Kallepu S., Warmuth J.D., et al. Fragtory: Pharmacophore-Focused Design, Synthesis, and Evaluation of an sp3-Enriched Fragment Library // Journal of Medicinal Chemistry. 2023. Vol. 66, N 9. P. 6297–6314. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c00187
- Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Гавришина Е.В., Драницына М.А., Куличев Д.А. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации // Ремедиум. 2017. № 9. С. 6–19. doi: 10.21518/1561-5936-2017-9-6-18
- Nehra B., Mathew B., Chawla P.A. A Medicinal Chemist’s Perspective Towards Structure Activity Relationship of Heterocycle Based Anticancer Agents // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2022. Vol. 22, N 6. P. 493–528. doi: 10.2174/1568026622666220111142617
- Семин А.А. К вопросу о повышении продуктивности научных исследований в области разработки инновационных лекарственных средств // Ремедиум. 2018. № 3. С. 6–15. doi: 10.21518/1561-5936-2018-3-6-15
- Мележникова Н.О., Домнина А.П., Горячая Т.С., Петросян М.А. Клеточные технологии в фармакологических исследованиях. Настоящее и будущее // Цитология. 2018. Т. 60, № 9. С. 673–678. doi: 10.7868/s0041377118090023
- Безбородова О.А., Панкратов А.А., Немцова Е.Р., и др. Противоопухолевые лекарственные препараты: планирование доклинических исследований по оценке эффективности и безопасности // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020. Т. 10, № 2. С. 96–110. doi: 10.30895/1991-2919-2020-10-2-96-110
- Shpakovsky D.B., Banti C.N., Mukhatova E.M., et al. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol // Dalton Trans. 2014. Vol. 43, N 18. P. 6880–6890. doi: 10.1039/c3dt53469c
- Nikitin E.A., Shpakovsky D.B., Tyurin V.Yu., et al. Novel organotin complexes with phenol and imidazole moieties for optimized antitumor properties // Journal of Organometallic Chemistry. 2022. Vol. 959. P. 122212. doi: 10.1016/j.jorganchem.2021.122212
- OECD (2002), Test No. 420: Acute Oral Toxicity — Fixed Dose Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris. doi: 10.1787/9789264070943-en
- Авдеева О.И., Макарова М.Н., Калатанова А.В., Ковалева М.А. Биоэтические и экономические аспекты в основе выбора метода изучения токсичности лекарственных средств при однократном введении // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. № 1. С. 4–11. doi: 10.29296/2618723X-2018-01-01
- Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., и др. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей // Российский журнал боли. 2018. Т. 4, № 58. С. 46–54. doi: 10.25731/RASP.2018.04.027
- Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. Москва : Профиль, 2010.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е издание / под. ред. Р.У. Хабриева. Москва : Медицина, 2005.
- Ma W., Qin Y., Chapuy B., Lu Ch. LRRC33 is a novel binding and potential regulating protein of TGF-β1 function in human acute myeloid leukemia cells // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 10. P. e0213482. doi: 10.1371/journal.pone.0213482
- Wang J., Xiang H., Lu Y., Wu T. Role and clinical significance of TGF β1 and TGF βR1 in malignant tumors (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2021. Vol. 47, N 4. doi: 10.3892/ijmm.2021.4888
- de Stree G., Lucas S. Targeting immunosuppression by TGF-β1 for cancer immunotherapy // Biochemical Pharmacology. 2021. Vol. 192. P. 114697. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114697
- Sato R., Imamura K., Semba T., et al. TGFβ Signaling Activated by Cancer-Associated Fibroblasts Determines the Histological Signature of Lung Adenocarcinoma // Cancer Research. 2021. Vol. 81, N 18. P. 4751–4765. doi: 10.1158/0008-5472.can-20-3941
- Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis // Romanian journal of morphology and embryology. 2018. Vol. 59, N 2. P. 455–467.
- Daneluzzi C., Seyed Jafari S.M., Hunger R., Bossart S. The Immunohistochemical Assessment of Neoangiogenesis Factors in Squamous Cell Carcinomas and Their Precursors in the Skin // Journal of Clinical Medicine. 2022. Vol. 11, N 15. P. 4494. doi: 10.3390/jcm11154494
- Jiang X., Wang J., Deng X., et al. The role of microenvironment in tumor angiogenesis // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020. Vol. 39, N 1. doi: 10.1186/s13046-020-01709-5
- Adams J.M., Cory S. The BCL-2 arbiters of apoptosis and their growing role as cancer targets // Cell Death & Differentiation. 2018. Vol. 25, N 1. P. 27–36. doi: 10.1038/cdd.2017.161
- Suraweera C.D., Banjara S., Hinds M.G., Kvansakul M. Metazoans and Intrinsic Apoptosis: An Evolutionary Analysis of the Bcl-2 Family // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, N 7. P. 3691. doi: 10.3390/ijms23073691
- Krishna S., Kumar S.B., Krishna Murthy T.P., Murahari M. Structure-based design approach of potential BCL-2 inhibitors for cancer chemotherapy // Computers in Biology and Medicine. 2021. Vol. 134. P. 104455. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104455
- Vincek E., Rudnick E. Melanocytic marker Melan-A detects molluscum contagiosum bodies // Journal of Histotechnology. 2022. Vol. 45, N 1. P. 36–38. doi: 10.1080/01478885.2021.1964872
- Ronchi A., Zito Marino F., Toni G., et al. Diagnostic performance of melanocytic markers for immunocytochemical evaluation of lymph-node melanoma metastases on cytological samples // Journal of Clinical Pathology. 2022. Vol. 75, N 1. P. 45–49. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206962
- Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е., Ростовцев Д.М. Предиктивные аспекты прижизненного патологоанатомического исследования увеальных меланом // Вопросы онкологии. 2022. Т. 68, № 3 (приложение). С. 132–133.
- Гущина С.В., Макарова М.Н., Пожарицкая О.Н. Сравнительное токсикологическое изучение носителей для лекарственных средств, применяемых в доклинических исследованиях // Международный вестник ветеринарии. 2015. № 3. С. 92–98.
- Казанчева О.Д., Герасименко А.С. Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 8 часть 4. С. 522–525.
- Кириченко Д.В. Влияние физико-химических свойств компонентов препарата на выбор носителя для введения лабораторным животным // Лабораторные животные для научных исследований. 2020. № 2. С. 76–81. doi: 10.29296/2618723X-2020-02-09
- Коптяева К.Е., Мужикян А.А., Гущин Я.А., и др. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. Т. 1, № 2. С. 71–92. doi: 10.29296/2618723X-2018-02-08
- Коптяева К.Е., Мужикян А.А., Гущин Я.А., и др. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных. Сообщение 2: мышь // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. Т. 1, № 4. С. 50–73. doi: 10.29296/2618723X-2018-04-05
- Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Андронова Н.В., Гарин А.М. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва : Гриф и К, 2012. С. 642–657.
- Киселева М.П., Покровский В.С., Борисова Л.М., Голубева И.С., Эктова Л.В. Влияние химической структуры производных n-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-c]карбазолов на противоопухолевую активность // Российский биотерапевтический журнал. 2019. Т. 18, № 2. С. 32–39. doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-32-39
- Або Кура Л., Морозова Е.А., Коваль В.С., и др. Цитотоксические и противоопухолевые свойства конъюгата метионин γ-лиаза-дайдзеин в комбинации с сульфоксидами s-алк(ен)ил-l-цистеина // Российский биотерапевтический журнал. 2022. Т. 21, № 4. С. 62–70. doi: 10.17650/1726-9784-2022-21-4-62-70
- Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А.А., и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Москва : Медицина, 1980.
- Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., и др. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли // Патогенез. 2017. Т. 15, № 4. С. 49–55. doi: 10.25557/GM.2018.4.9749
- Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., и др. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли // Российский журнал боли. 2017. Т. 3-4, № 54. С. 17–25.
Дополнительные файлы
