Оптимизация алгоритмов скринингового доклинического исследования in vivo элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Несмотря на большое количество публикаций о доклинических исследованиях соединений с предполагаемым противоопухолевым действием на моделях in silico и in vitro, наиболее информативными являются исследования in vivo. Экспериментальная часть работы на лабораторных животных имеет свои особенности в области доклинических исследований: большое количество животных и соединений-аналогов в серии, двух- и трёхфазная этапность проведения и, следовательно, высокая стоимость и трудозатратность исполнения.

Цель — оптимизация алгоритмов скринингового доклинического исследования in vivo элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием.

Методы. Для формирования алгоритма в доклиническом исследовании использовались первичные данные, полученные с применением стандартных фармакологических (определение класса токсичности, противоопухолевой и антиметастатической активности, процента торможения роста опухоли по массе, средней продолжительности жизни животных) и морфологических (аутопсия, приготовление микропрепаратов с окрашиванием гематоксилином и эозином, иммуногистохимическое исследование с помощью моноклональных антител) методов с последующим отбором соединений-лидеров для углублённого изучения с описанием механизма реализации фармакологической активности.

Результаты. На основании серии сравнительных экспериментов был апробирован следующий алгоритм доклинического исследования in vivo для вновь синтезированных элементоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием:

1 этап. Определение класса токсичности соединения при однократном внутрижелудочном введении крысам линии Wistar по протоколу Organization for Economic Co-operation and Development 420 и отбор кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства по принципу наибольшей безопасности применения.

2 этап. Определение наличия/отсутствия фармакологической активности тестируемых соединений. Соединения IV и V классов токсичности (по Согласованной на глобальном уровне системе классификации опасности и маркировки химической продукции) в широком диапазоне доз (дозы подбираются в зависимости от класса токсичности) исследуются на предмет фармакологической активности до естественной гибели животных-опухоленосителей с выявлением лидерных субстанций, углублённое изучение которых является целесообразным. Отбор перспективных субстанций и суммарных доз для введения на следующем этапе определяется продолжительностью жизни животных-опухоленосителей.

3 этап. Определение показателей противоопухолевой и антиметастатической активности лидерных субстанций с установленным сроком эвтаназии для всех животных-опухоленосителей и определением возможных механизмов реализации терапевтического эффекта с помощью иммуногистохимического анализа.

4 этап. Изучение влияние тестируемых соединений на темпы роста первичного опухолевого узла и метастатических очагов на разных стадиях развития опухолевого процесса, при введении в разных режимах, в составе комбинированной и монохимиотерапии с обязательным уточнением механизмов реализации противоопухолевой и антиметастатической активности с помощью биохимических и иммуногистохимических методик.

5 этап. Исследование наиболее перспективных соединений согласно Руководству по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (документ утверждён решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г., N 202): «Исследования токсичности при повторном (многократном) введении лекарственного препарата, доклинические исследования, проводимые в целях обоснования проведения поисковых клинических исследований, исследования местной переносимости лекарственного препарата, исследования генотоксичности лекарственного препарата, канцерогенности лекарственного препарата и др.»

Заключение. Описанное нами поэтапное исключение тестируемых соединений из линейки близких по строению элементоорганических субстанций позволит увеличить эффективность отбора перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства и снизить затраты на проведение доклинических исследований соединений с предполагаемым противоопухолевым действием.

Об авторах

Маргарита Авдеевна Додохова

Ростовский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dodohova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3104-827X

д-р мед. наук

Россия, Ростов-на-Дону

Ольга Владимировна Воронова

Ростовский государственный медицинский университет; Клиническая больница «РЖД-Медицина» города Ростов-на-Дону

Email: 9043401873@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0542-6900

канд. мед. наук

Россия, Ростов-на-Дону; Ростов-на-Дону

Маргарита Стефановна Алхусейн-Кулягинова

Ростовский государственный медицинский университет

Email: rita.kuljaginva@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5123-5289
Россия, Ростов-на-Дону

Марина Владимировна Гулян

Ростовский государственный медицинский университет

Email: 25marinablik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6023-8916

канд. мед. наук, доцент

Россия, Ростов-на-Дону

Елизавета Михайловна Котиева

Ростовский государственный медицинский университет

Email: elizaveta.kotieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5595-8799
Россия, Ростов-на-Дону

Светлана Юрьевна Коробка

Ростовский государственный медицинский университет

Email: Svetlana_ik85@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-3978-9979
Россия, Ростов-на-Дону

Виолетта Михайловна Котиева

Ростовский государственный медицинский университет

Email: violetta.kotieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1783-1073
Россия, Ростов-на-Дону

Кристина Казаровна Карапетян

Ростовский государственный медицинский университет

Email: aparvarvaravrar@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1247-7933
Россия, Ростов-на-Дону

Надежда Дмитриевна Власова

Ростовский государственный медицинский университет

Email: nadezhda.vlas161@yandex.ru
Россия, Ростов-на-Дону

Дмитрий Борисович Шпаковский

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: dmshpak@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7824-3382

канд. хим. наук

Россия, Москва

Елена Рудольфовна Милаева

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Email: helenamilaeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5489-3866

д-р хим. наук, профессор

Россия, Москва

Инга Мовлиевна Котиева

Ростовский государственный медицинский университет

Email: kukulik70@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2796-9466

д-р мед. наук, профессор

Россия, Ростов-на-Дону

Список литературы

  1. Upadhyay N., Tilekar K., Loiodice F., et al. Pharmacophore hybridization approach to discover novel pyrazoline-based hydantoin analogs with anti-tumor efficacy // Bioorganic Chemistry. 2021. Vol. 107. P. 104527. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104527
  2. Авксентьев Н.А., Сисигина Н.Н., Фролов М.Ю., Макаров А.С. Оценка вклада применения современных противоопухолевых лекарственных препаратов в достижении целей федерального проекта по борьбе с онкозаболеваниями // Вопросы онкологии. 2021. Т. 67, № 6. С. 768–776. doi: 10.37469/0507-3758-2021-67-6-768-776
  3. Абакумов Г.А., Пискунов А.В., Черкасов В.К., и др. Перспективные точки роста и вызовы элементоорганической химии // Успехи химии. 2018. Т. 87, № 5. С. 393–507. doi: 10.1070/RCR4795
  4. Bührmann M., Kallepu S., Warmuth J.D., et al. Fragtory: Pharmacophore-Focused Design, Synthesis, and Evaluation of an sp3-Enriched Fragment Library // Journal of Medicinal Chemistry. 2023. Vol. 66, N 9. P. 6297–6314. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c00187
  5. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Гавришина Е.В., Драницына М.А., Куличев Д.А. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации // Ремедиум. 2017. № 9. С. 6–19. doi: 10.21518/1561-5936-2017-9-6-18
  6. Nehra B., Mathew B., Chawla P.A. A Medicinal Chemist’s Perspective Towards Structure Activity Relationship of Heterocycle Based Anticancer Agents // Current Topics in Medicinal Chemistry. 2022. Vol. 22, N 6. P. 493–528. doi: 10.2174/1568026622666220111142617
  7. Семин А.А. К вопросу о повышении продуктивности научных исследований в области разработки инновационных лекарственных средств // Ремедиум. 2018. № 3. С. 6–15. doi: 10.21518/1561-5936-2018-3-6-15
  8. Мележникова Н.О., Домнина А.П., Горячая Т.С., Петросян М.А. Клеточные технологии в фармакологических исследованиях. Настоящее и будущее // Цитология. 2018. Т. 60, № 9. С. 673–678. doi: 10.7868/s0041377118090023
  9. Безбородова О.А., Панкратов А.А., Немцова Е.Р., и др. Противоопухолевые лекарственные препараты: планирование доклинических исследований по оценке эффективности и безопасности // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020. Т. 10, № 2. С. 96–110. doi: 10.30895/1991-2919-2020-10-2-96-110
  10. Shpakovsky D.B., Banti C.N., Mukhatova E.M., et al. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol // Dalton Trans. 2014. Vol. 43, N 18. P. 6880–6890. doi: 10.1039/c3dt53469c
  11. Nikitin E.A., Shpakovsky D.B., Tyurin V.Yu., et al. Novel organotin complexes with phenol and imidazole moieties for optimized antitumor properties // Journal of Organometallic Chemistry. 2022. Vol. 959. P. 122212. doi: 10.1016/j.jorganchem.2021.122212
  12. OECD (2002), Test No. 420: Acute Oral Toxicity — Fixed Dose Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris. doi: 10.1787/9789264070943-en
  13. Авдеева О.И., Макарова М.Н., Калатанова А.В., Ковалева М.А. Биоэтические и экономические аспекты в основе выбора метода изучения токсичности лекарственных средств при однократном введении // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. № 1. С. 4–11. doi: 10.29296/2618723X-2018-01-01
  14. Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., и др. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей // Российский журнал боли. 2018. Т. 4, № 58. С. 46–54. doi: 10.25731/RASP.2018.04.027
  15. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. Москва : Профиль, 2010.
  16. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е издание / под. ред. Р.У. Хабриева. Москва : Медицина, 2005.
  17. Ma W., Qin Y., Chapuy B., Lu Ch. LRRC33 is a novel binding and potential regulating protein of TGF-β1 function in human acute myeloid leukemia cells // PLoS One. 2019. Vol. 14, N 10. P. e0213482. doi: 10.1371/journal.pone.0213482
  18. Wang J., Xiang H., Lu Y., Wu T. Role and clinical significance of TGF β1 and TGF βR1 in malignant tumors (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2021. Vol. 47, N 4. doi: 10.3892/ijmm.2021.4888
  19. de Stree G., Lucas S. Targeting immunosuppression by TGF-β1 for cancer immunotherapy // Biochemical Pharmacology. 2021. Vol. 192. P. 114697. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114697
  20. Sato R., Imamura K., Semba T., et al. TGFβ Signaling Activated by Cancer-Associated Fibroblasts Determines the Histological Signature of Lung Adenocarcinoma // Cancer Research. 2021. Vol. 81, N 18. P. 4751–4765. doi: 10.1158/0008-5472.can-20-3941
  21. Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis // Romanian journal of morphology and embryology. 2018. Vol. 59, N 2. P. 455–467.
  22. Daneluzzi C., Seyed Jafari S.M., Hunger R., Bossart S. The Immunohistochemical Assessment of Neoangiogenesis Factors in Squamous Cell Carcinomas and Their Precursors in the Skin // Journal of Clinical Medicine. 2022. Vol. 11, N 15. P. 4494. doi: 10.3390/jcm11154494
  23. Jiang X., Wang J., Deng X., et al. The role of microenvironment in tumor angiogenesis // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020. Vol. 39, N 1. doi: 10.1186/s13046-020-01709-5
  24. Adams J.M., Cory S. The BCL-2 arbiters of apoptosis and their growing role as cancer targets // Cell Death & Differentiation. 2018. Vol. 25, N 1. P. 27–36. doi: 10.1038/cdd.2017.161
  25. Suraweera C.D., Banjara S., Hinds M.G., Kvansakul M. Metazoans and Intrinsic Apoptosis: An Evolutionary Analysis of the Bcl-2 Family // International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, N 7. P. 3691. doi: 10.3390/ijms23073691
  26. Krishna S., Kumar S.B., Krishna Murthy T.P., Murahari M. Structure-based design approach of potential BCL-2 inhibitors for cancer chemotherapy // Computers in Biology and Medicine. 2021. Vol. 134. P. 104455. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104455
  27. Vincek E., Rudnick E. Melanocytic marker Melan-A detects molluscum contagiosum bodies // Journal of Histotechnology. 2022. Vol. 45, N 1. P. 36–38. doi: 10.1080/01478885.2021.1964872
  28. Ronchi A., Zito Marino F., Toni G., et al. Diagnostic performance of melanocytic markers for immunocytochemical evaluation of lymph-node melanoma metastases on cytological samples // Journal of Clinical Pathology. 2022. Vol. 75, N 1. P. 45–49. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206962
  29. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е., Ростовцев Д.М. Предиктивные аспекты прижизненного патологоанатомического исследования увеальных меланом // Вопросы онкологии. 2022. Т. 68, № 3 (приложение). С. 132–133.
  30. Гущина С.В., Макарова М.Н., Пожарицкая О.Н. Сравнительное токсикологическое изучение носителей для лекарственных средств, применяемых в доклинических исследованиях // Международный вестник ветеринарии. 2015. № 3. С. 92–98.
  31. Казанчева О.Д., Герасименко А.С. Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 8 часть 4. С. 522–525.
  32. Кириченко Д.В. Влияние физико-химических свойств компонентов препарата на выбор носителя для введения лабораторным животным // Лабораторные животные для научных исследований. 2020. № 2. С. 76–81. doi: 10.29296/2618723X-2020-02-09
  33. Коптяева К.Е., Мужикян А.А., Гущин Я.А., и др. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. Т. 1, № 2. С. 71–92. doi: 10.29296/2618723X-2018-02-08
  34. Коптяева К.Е., Мужикян А.А., Гущин Я.А., и др. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных. Сообщение 2: мышь // Лабораторные животные для научных исследований. 2018. Т. 1, № 4. С. 50–73. doi: 10.29296/2618723X-2018-04-05
  35. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Андронова Н.В., Гарин А.М. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва : Гриф и К, 2012. С. 642–657.
  36. Киселева М.П., Покровский В.С., Борисова Л.М., Голубева И.С., Эктова Л.В. Влияние химической структуры производных n-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-c]карбазолов на противоопухолевую активность // Российский биотерапевтический журнал. 2019. Т. 18, № 2. С. 32–39. doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-2-32-39
  37. Або Кура Л., Морозова Е.А., Коваль В.С., и др. Цитотоксические и противоопухолевые свойства конъюгата метионин γ-лиаза-дайдзеин в комбинации с сульфоксидами s-алк(ен)ил-l-цистеина // Российский биотерапевтический журнал. 2022. Т. 21, № 4. С. 62–70. doi: 10.17650/1726-9784-2022-21-4-62-70
  38. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А.А., и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Москва : Медицина, 1980.
  39. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., и др. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли // Патогенез. 2017. Т. 15, № 4. С. 49–55. doi: 10.25557/GM.2018.4.9749
  40. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., и др. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли // Российский журнал боли. 2017. Т. 3-4, № 54. С. 17–25.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Схема определения класса токсичности по методу «фиксированной дозы» по протоколу Organization for Economic Cooperation and Development 420 в предварительном испытании. СГС — Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химической продукции.

Скачать (158KB)
3. Рис. 2. Схема определения класса токсичности по методу «фиксированной дозы» по протоколу Organization for Economic Cooperation and Development 420 при основном испытании. СГС — Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химической продукции.

Скачать (130KB)
4. Рис. 3. Микроскопическая картина печени при введении ТМОХ. Крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином; ×200.

Скачать (350KB)
5. Рис. 4. Микроскопическая картина печени при введении Me-4. Гидропическая дистрофия гепатоцитов (стрелки). Окраска гема- токсилином и эозином; ×200.

Скачать (443KB)
6. Рис. 5. Микроскопическая картина печени при введении АК-26. Локальные некрозы гепатоцитов (стрелки). Окраска гематокси- лином и эозином; ×200.

Скачать (388KB)
7. Рис. 6. Микроскопическая картина печени при введении Me-5. Мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (стрелка 1), межбалочный и переваскулярный отёк (стрелка 2), сладж эри- троцитов в сосудах (стрелка 3). Окраска гематоксилином и эо- зином; ×200.

Скачать (425KB)
8. Рис. 7. Микроскопическая картина печени при введении Me-3. Гепатоциты в состоянии гиалиново-капельной дистрофии (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином; ×200.

Скачать (387KB)
9. Рис. 8. Изменение средней продолжительности жизни (в днях) животных-носителей меланомы В16 в зависимости от введённой суммарной дозы, мг/кг

Скачать (132KB)
10. Рис. 9. Иммуновизуализация маркёра TGFb1 в первичном опу- холевом узле без введения Ме-3. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носители меланомы В16; ×200.

Скачать (331KB)
11. Рис. 10. Иммуновизуализация маркёра TGFb1 в первичном опу- холевом узле при введении Ме-3 в максимально эффективной суммарной дозе 375 мг/кг. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носи- тели меланомы В16; ×200.

Скачать (311KB)
12. Рис. 11. Иммуновизуализация маркёра VEGF в первичном опу- холевом узле без введения Ме-3. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носители меланомы В16; ×200.

Скачать (347KB)
13. Рис. 12. Иммуновизуализация маркёра VEGF в первичном опу- холевом узле при введении Ме-3 в максимально эффективной суммарной дозе 375 мг/кг. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носи- тели меланомы В16; ×200.

Скачать (413KB)
14. Рис. 13. Иммуновизуализация маркёра Bcl-2 в первичном опу- холевом узле без введения Ме-3. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носители меланомы В16; ×200.

Скачать (553KB)
15. Рис. 14. Иммуновизуализация маркёра Bcl-2 в первичном опу- холевом узле при введении Ме-3 в максимально эффективной суммарной дозе 375 мг/кг. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носи- тели меланомы В16; ×200.

Скачать (396KB)
16. Рис. 15. Иммуновизуализация маркёра Melan A в первичном опухолевом узле при введении Ме-3 в максимально эффектив- ной суммарной дозе 375 мг/кг. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носители меланомы В16. Опухолевые клетки в просвете соб- ственных капилляров опухоли (стрелка); ×200.

Скачать (365KB)
17. Рис. 16. Иммуновизуализация маркёра Melan A по периферии первичного опухолевого узла при введении Ме-3 в макси- мально эффективной суммарной дозе 375 мг/кг. Мыши линии C57Bl/6 (самки), носители меланомы В16. Опухолевые клетки в просвете капилляров регионарного микроциркуляторного рус- ла опухоли (стрелки); ×200.

Скачать (359KB)

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».