Цитотоксичность и противоопухолевая активность фармакологической пары C115H метионин–гамма-лиазы и сульфоксида S-пропил L-цистеина

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Одним из возможных направлений создания новых лекарственных препаратов являются так называемые фармакологические пары: пролекарство + фермент, который способен в определённых условиях метаболизировать пролекарство с образованием активного метаболита, обладающего противоопухолевой активностью.

Цель — исследование цитотоксичности и противоопухолевой активности фармакологической пары C115H метионин-γ-лиазы (С115Н МГЛ), конъюгированной с дайдзеином (С115Н МГЛ-Dz), и сульфоксида S-пропил L-цистеина (пропиин).

Методы. Для оценки цитотоксичности фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in vitro на клеточных линиях эмбриональной почки человека (HEK-293), плаценты человека, рака молочной железы (SKBR3, MCF7 и T47D), аденокарциномы толстой кишки человека (HT29 и COLO205), рака поджелудочной железы человека (MIA PaCa-2) и рака предстательной железы человека (DU145 и PC3) использовали МТТ-тест. Оценку противоопухолевого эффекта in vivo осуществляли на моделях подкожных ксенографтов SKBR3, MIA PaCa-2, и HT29 у мышей линии BALB c/nude.

Результаты. Направленная доставка C115H МГЛ в составе фармакологической пары для образования дипропилтиосульфината непосредственно на поверхности опухолевых клеток повышает цитотоксичность на всех культурах клеток по сравнению с дипропилтиосульфинатом, полученным при использовании фармакологических пар «С115Н МГЛ + пропиин» in vitro. Исследование противоопухолевой активности фармакологической пары in vivo показало уменьшение объёмов опухоли у ксенографтов SKBR3 (торможение роста опухоли, ТРО, 89%, p=0,004), MIA PaCa-2 (ТРО=50%, p=0,011) и HT29 (ТРО=52%, p=0,04) по сравнению с контрольной группой.

Заключение. Показано, что дипропилтиосульфинат, образованный фармакологической парой «C115H МГЛ-Dz + пропиин» in situ, подавляет рост опухолевых клеток in vitro и in vivo. Полученные результаты послужат основой для дальнейших исследований использования фармакологических пар как нового подхода для лечения рака.

Об авторах

Луай Або Кура

Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Автор, ответственный за переписку.
Email: louay.ko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5391-5077
Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Саида Шамильевна Каршиева

Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: skarshieva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2469-2315
SPIN-код: 9154-7071
Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Юлия Александровна Борисова

Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: ulkabor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0073-7729
SPIN-код: 9757-5847
Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Вадим Сергеевич Покровский

Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: pokrovskiy-vs@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4006-9320
SPIN-код: 4552-1226

доктор медицинских наук

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 115478, Москва, Каширское ш., д. 24

Список литературы

  1. Xu G., McLeod H.L. Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2001. Vol. 7, N 11. P. 3314–3324.
  2. Fujisawa H., Watanabe K., Suma K., et al. Antibacterial Potential of Garlic-Derived Allicin and Its Cancellation by Sulfhydryl Compounds // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 2009. Vol. 73, N 9. P. 1948–1955. doi: 10.1271/bbb.90096
  3. Lancaster J.E., Collin H.A. Presence of alliinase in isolated vacuoles and of alkyl cysteine sulphoxides in the cytoplasm of bulbs of onion (Allium cepa) // Plant Science Letters. 1981. Vol. 22, N 2. P. 169–176. doi: 10.1016/0304-4211(81)90139-5
  4. Cai X.J., Block E., Uden P.C., Quimby B.D., Sullivan J.J. Allium Chemistry: Identification of Natural Abundance Organoselenium Compounds in Human Breath after Ingestion of Garlic Using Gas Chromatography with Atomic Emission Detection // Journal of Agricultural and Food Chemistry. 1995. Vol. 43, N 7. P. 1751–1753. doi: 10.1021/jf00055a001
  5. Морозова Е.А., Куликова В.В., Яшин Д.В., и др. Кинетические характеристики и цитотоксическая активность рекомбинантных препаратов метионин-g-лиазы Clostridium tetani, Clostridium sporogenes, Porphyromonas gingivalis и Citrobacter freundii, Acta Naturae. 2013. Т. 5. № 3 (18). С. 96-102. doi: 10.32607/20758251-2013-5-3-92-98
  6. Morozova E., Anufrieva N., Koval V., et al. Conjugates of methionine γ-lyase with polysialic acid: Two approaches to antitumor therapy // International Journal of Biological Macromolecules. 2021. Vol. 182. P. 394–401. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.03.201
  7. Ануфриева Н.В., Морозова Е.А., Куликова В.В., и др. Сульфоксиды – аналоги L-метионина и L-цистеина как пролекарства против грамположительных и грамотрицательных бактерий // Acta Naturae. 2015. Т. 7, № 4. С. 141–148. doi: 10.32607/20758251-2015-7-4-128-135
  8. Sarkar F.H., Li Y. Soy Isoflavones and Cancer Prevention // Cancer Investigation. 2003. Vol. 21, N 5. P. 744–757. doi: 10.1081/CNV-120023773
  9. Morozova E.A., Kulikova V.V., Rodionov A.N., et al. Engineered Citrobacter freundii methionine γ-lyase effectively produces antimicrobial thiosulfinates // Biochimie. 2016. Vol. 128–129. P. 92–98. doi: 10.1016/j.biochi.2016.07.007
  10. Bank U., Reinhold D., Ansorge S. Messung der zellulären Aktivität mit Hilfe des MTT-Farbtests. Untersuchungen zur Optimierung des Verfahrens // Allergie und Immunologie. 1991. Vol. 37, N 3–4. P. 119–123. (In German).
  11. Miron T., Rabinkov A., Mirelman D., Weiner L., Wilchek M. A Spectrophotometric Assay for Allicin and Alliinase (Alliin lyase) Activity: Reaction of 2-Nitro-5-thiobenzoate with Thiosulfinates // Analytical Biochemistry. 1998. Vol. 265, N 2. P. 317–325. doi: 10.1006/abio.1998.2924
  12. Tomayko M.M., Reynolds C.P. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1989. Vol. 24, N 3. P. 148–154. doi: 10.1007/BF00300234
  13. Bagshawe K.D. Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) for cancer // Expert Review of Anticancer Therapy. 2006. Vol. 6, N 10. P. 1421–1431. doi: 10.1586/14737140.6.10.1421
  14. Ma H.R., Wang J., Chen Y.F., et al. Icariin and icaritin stimulate the proliferation of SKBr3 cells through the GPER1-mediated modulation of the EGFR-MAPK signaling pathway // International Journal of Molecular Medicine. 2014. Vol. 33, N 6. P. 1627–1634. doi: 10.3892/ijmm.2014.1722
  15. Mesmar F., Dai B., Ibrahim A., et al. Clinical candidate and genistein analogue AXP107-11 has chemoenhancing functions in pancreatic adenocarcinoma through G protein-coupled estrogen receptor signaling // Cancer Medicine. 2019. Vol. 8, N 18. P. 7705–7719. doi: 10.1002/cam4.2581
  16. Jacenik D., Beswick E.J., Krajewska W.M., Prossnitz E.R. G protein-coupled estrogen receptor in colon function, immune regulation and carcinogenesis // World Journal of Gastroenterology. 2019. Vol. 25, N 30. P. 4092–4104. doi: 10.3748/wjg.v25.i30.4092
  17. Appel E., Rabinkov A., Neeman M., Kohen F., Mirelman D. Conjugates of daidzein-alliinase as a targeted pro-drug enzyme system against ovarian carcinoma // Journal of Drug Targeting. 2011. Vol. 19, N 5. P. 326–335. doi: 10.3109/1061186X.2010.504265
  18. Samartzis E.P., Noske A., Meisel A., et al. The G Protein-Coupled Estrogen Receptor (GPER) Is Expressed in Two Different Subcellular Localizations Reflecting Distinct Tumor Properties in Breast Cancer // PLoS ONE. 2014. Vol. 9, N 1. P. e83296. doi: 10.1371/journal.pone.0083296
  19. Або Кура Л., Морозова Е.А., Коваль В.С., и др. Цитотоксические и противоопухолевые свойства конъюгата метионин γ-лиаза-дайдзеин в комбинации с сульфоксидами S-алк(ен)ил-L-цистеина // Российский биотерапевтический журнал. 2022. Т. 21, № 4. С. 62–70. doi: 10.17650/1726-9784-2022-21-4-62-70

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака молочной железы SKBR3 y мышей BALB/c nude.

Скачать (159KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака поджелудочной железы MIA PaCa-2 y мышей BALB/c nude.

Скачать (145KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака толстой кишки HT29 y мышей BALB/c nude.

Скачать (156KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».