Иммунобиология лимфотоксина: роль в мышиной модели рассеянного склероза
- Авторы: Гоголева В.С.1, Друцкая М.С.1,2, Недоспасов С.А.1,2
-
Учреждения:
- ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук
- Научно-технологический университет «Сириус»
- Выпуск: Том 26, № 4 (2023)
- Страницы: 437-442
- Раздел: Школа Клинической Иммунологии "Сочи-2023"
- URL: https://ogarev-online.ru/1028-7221/article/view/253424
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-13534-IOL
- ID: 253424
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Сложность иммунобиологии лимфотоксина (LTα) связана с несколькими модальностями передачи сигнала – от растворимого гомотримера или от мембранного гетеротримера, с участием минимум трех рецепторов. Известно, что лимфотоксин критически важен для образования и поддержания нормальной архитектуры вторичных лимфоидных органов. Несмотря на эти гомеостатические функции LTα, его избыточная продукция характерна для таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Роль лимфотоксина в развитии модели рассеянного склероза у мышей, экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЕАЕ), считалась патогенной, так как в ранних работах мыши с генетической инактивацией LTα были резистентны к индукции ЕАЕ. Однако индукция ЕАЕ у RAG1-дефицитных мышей, которым был осуществлен адоптивный перенос костного мозга от LTα-дефицитных мышей, приводила к развитию клинических симптомов ЕАЕ, тем самым ставя под сомнение вывод о роли LTα в развитии ЕАЕ.
Целью работы было прояснение роли LTα в ЕАЕ, вызываемого иммунизацией MOG35-55-пептидом. Для этого использовали мышей с генетическим дефицитом по LTα или по LTβR, являющимся рецептором для мембранного комплекса. Нокаутные по LTα мыши были созданы в лаборатории ранее и свободны от артефакта, связанного с дизайном генетической конструкции, который приводил к подавлению экспрессии гена TNF в миелоидных клетках у широко распространенного «классического» нокаута по LTα.
Оказалось, что мыши с дефицитом LTα и с интактной экспрессией TNF развивали ЕАЕ, сравнимый по клиническим показателям с мышами дикого типа. В то же время генетическая инактивация LTβR приводила к задержке в развитии ЕАЕ, однако на поздних этапах заболевания результатом удаления LTβR было ухудшение клинических симптомов ЕАЕ.
Таким образом, вклад LTα в развитие ЕАЕ является более сложным, чем предполагали ранее, а LTβR выполняет различные функции в зависимости от стадии заболевания – патогенную на ранней стадии и защитную на поздних этапах развития болезни.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
В. С. Гоголева
ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук
Email: violettegogoleva@mail.ru
младший научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук
Россия, МоскваМ. С. Друцкая
ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; Научно-технологический университет «Сириус»
Email: marinadru@gmail.com
д.б.н., ведущий научный сотрудник Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва; доцент, Научно-технологический университет «Сириус»
Россия, Москва; Федеральная территория «Сириус», Краснодарский крайСергей Артурович Недоспасов
ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук; Научно-технологический университет «Сириус»
Автор, ответственный за переписку.
Email: sergei.nedospasov@gmail.com
д.б.н., профессор, академик РАН, заведующий лабораторией молекулярных механизмов иммунитета ФГБУН «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, Москва; руководитель направления «Иммунобиология и биомедицина» в Научно-технологическом университете «Сириус»
Россия, Москва; Федеральная территория «Сириус», Краснодарский крайСписок литературы
- Aggarwal B.B., Moffat B., Harkins R.N. Human lymphotoxin. Production by a lymphoblastoid cell line, purification, and initial characterization. J. Biol. Chem., 1984, Vol. 259, no. 1, pp. 686-691.
- Browning J.L., Ngam-ek A., Lawton P., deMarinis J., Tizard R., Chow E.P., Hession C., O’Brine-Greco B., Foley S.F., Ware C.F. Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface. Cell, 1993, Vol. 72, no. 6, pp. 847-856.
- Crowe P.D., VanArsdale T.L., Walter B.N., Ware C.F., Hession C., Ehrenfels B., Browning J.L., Din W.S., Goodwin R.G., Smith C.A. A lymphotoxin-beta-specific receptor. Science, 1994, Vol. 264, no. 5159, pp. 707-710.
- de Togni P., Goellner J., Ruddle N.H., Streeter P.R., Fick A., Mariathasan S., Smith S.C., Carlson R., Shornick L.P., Strauss-Schoenberger J., Russell J.H., Karr R., Chaplin D.D. Abnormal development of peripheral lymphoid organs in mice deficient in lymphotoxin. Science, 1994, Vol. 264, no. 5159, pp. 703-707.
- Futterer A., Mink K., Luz A., Kosco-Vilbois M.H., Pfeffer K. The lymphotoxin beta receptor controls organogenesis and affinity maturation in peripheral lymphoid tissues. Immunity, 1998, Vol. 9, no. 1, pp. 59-70.
- Granger G.A., Williams T.W. Lymphocyte cytotoxicity in vitro: activation and release of a cytotoxic factor. Nature, 1968, Vol. 218, no. 5148, pp. 1253-1254.
- Gray P.W., Aggarwal B.B., Benton C.V., Bringman T.S., Henzel W.J., Jarrett J.A., Leung D.W., Moffat B., Ng P., Svedersky L.P. Cloning and expression of cDNA for human lymphotoxin, a lymphokine with tumour necrosis activity. Nature, 1984, Vol. 312, no. 5996, pp. 721-724.
- Liepinsh D.J., Grivennikov S.I., Klarmann K.D., Lagarkova M.A., Drutskaya M.S., Lockett S.J., Tessarollo L., McAuliffe M., Keller J.R., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Novel lymphotoxin alpha (LTalpha) knockout mice with unperturbed tumor necrosis factor expression: reassessing LTalpha biological functions. Mol. Cell. Biol., 2006, Vol. 26, no. 11, pp. 4214-4225.
- Mana P., Linares D., Silva D.G., Fordham S., Scheu S., Pfeffer K., Staykova M., Bertram E.M. LIGHT (TNFSF14/CD258) is a decisive factor for recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol., 2013, Vol. 191, no. 1, pp. 154-163.
- Ruddle N.H., Waksman B.H. Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity. 3. Analysis of mechanism. J. Exp. Med., 1968, Vol. 128, no. 6, pp. 1267-1279.
- Ruddle N.H., Bergman C.M., McGrath K.M., Lingenheld E.G., Grunnet M.L., Padula S.J., Clark R.B. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis. J. Exp. Med., 1990, Vol. 172, no. 4, pp. 1193-1200.
- Suen W.E., Bergman C.M., Hjelmstrom P., Ruddle N.H. A critical role for lymphotoxin in experimental allergic encephalomyelitis. J. Exp. Med., 1997, Vol. 186, no. 8, pp. 1233-1240.
Дополнительные файлы
