Prognosis of immune state following basic therapy and thymalin treatment in patients with severe COVID-19 infection

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Significant changes in cellular and humoral immunity are observed in new coronavirus infection (COVID-19). The “cytokine storm” develops in cases of severe clinical course, being accompanied by significantly increased levels of pro-inflammatory cytokines, often associated with suppression of immune response. At the same time, the prediction of the immune status is an urgent task, thus allowing timely correction of current therapy. The aim of our research was to evaluate predictive capability for the immune system changes on the 6th day of COVID-19 disease when using standard therapy, or with addition of immunocorrector thymalin to the treatment regimen. A retrospective study was conducted in 87 patients with severe COVID-19. All patients were divided into 2 groups, i.e., (1) controls who received basic treatment; (2) basic treatment supplied with thymalin (10 mg, intramuscular injections daily for 5 days). Assessment of severity and clinical course of COVID-19, and basic treatment regimen for the patients corresponded to current version of the interim Guidelines from the Ministry of Health of the Russian Federation “Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection COVID-19”. Laboratory studies included complete blood counts, immunogram parameters with the calculation of the ratio of certain types of leukocytes were performed on the 1st and 6th days of observation. Statistical evaluation was made using scripts of the specialized statistical analysis language R (http://cran.r-project.org) version 4.1.3. The blood parameters were evaluated using the binary classification method. The changes in parameters of cellular immunity were classified by means of ROC-analysis.

We have found that the basic therapy of severely ill COVID-19 patients was not followed by recovery of immune status on the 6th day from the start of treatment. At marginal level, one can only suggest a probable prediction of increase in WBC and MON counts, a decrease in CD4+, NK and CD8+perNK, as well as the CD4+/CD8+ ratio. Addition of thymalin to the basic therapy is largely accompanied by the normalization of immunogram parameters. At the same time, it is possible to predict, with “excellent” rating, an increased number of T-LIM, including CD4+ and B-LIM, and, with “good” rating, an increase in the total numbers of LIM, as well as CD8+, HLA-CD3+DR+ and NK cells. The data obtained in severe cases of COVID-19 make it possible to predict changes in immune status, and, hence, the course of the disease, at a high degree of probability.

About the authors

Boris I. Kuznik

Chita State Medical Academy; Innovation Сlinic “Health Academy”

Email: bi_kuznik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2502-9411

PhD, MD (Medicine), Professor, Department of Normal Physiology, Chita State Medical Academy; Innovation Clinic "Health Academy"

Russian Federation, Chita; Chita

Yurii N. Smolyakov

Chita State Medical Academy; Innovation Сlinic “Health Academy”

Email: smolyakov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7920-7642

PhD (Medicine), Associate Professor, Head, Department of Medical Physic and Informatics, Chita State Medical Academy, Innovation Clinic "Health Academy"

Russian Federation, Chita; Chita

Konstantin G. Shapovalov

Chita State Medical Academy; State Clinical Hospital No. 1, Chita

Email: shkg26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3485-5176

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Anestesiology, Reanimation and Intensive Therapy, Chita State Medical Academy; State Clinical Hospital No. 1

Russian Federation, Chita; Chita

Pavel P. Tereshkov

Chita State Medical Academy

Email: tpp6915@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8601-3499

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Experimental and Clinical Biochemestry and Immunology, Chita State Medical Academy

Russian Federation, Chita

Valerii A. Konnov

Chita State Medical Academy

Email: vlrknv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3540-178X

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Anestesiology, Reanimation and Intensive Therapy, Chita State Medical Academy

Russian Federation, Chita

Natalia I. Chalisova

St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology; Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ni-chalisova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2371-0043

PhD, MD (Biology), Professor, Leading Research Associate, Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences; Leading Research Associate, Laboratory of Oncogerontology of Biogerontology Department, St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

References

  1. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С. COVID-19: влияние на иммунитет, систему гемостаза и возможные пути коррекции // Успехи физиологических наук, 2020. Т. 51, № 4. С. 51-63. [Kuznik B.I., Khavinson V.Kh., Linkova N.S. COVID-19: effect on immunity. homeostasis system and the correction possible ways. Uspekhi fiziologicheskikh nauk = Advances in Physiological Sciences, 2020, Vol. 51, no. 4, pp. 51-63. (In Russ.)]
  2. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Лукьянов С.А., Шаповалов К.Г., Смоляков Ю.Н., Терешков П.П., Шаповалов Ю.К., Коннов В.А., Зайцев Д.Н., Маген Э. Влияние тоцилизумаба и тималина на системное воспаление у больных COVID-19 // Врач, 2020. Т. 31, № 11. С. 87-96. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Lukyanov S.A., Shapovalov K.G., Smolyakov Yu.N., Tereshkov P.P., Shapovalov Y.K., Konnov V.A., Zaiztsev D.N., Magen E. Tocilizumab and thymalin effect on the system inflammation in COVID-19 patients. Vrach = Doctor, 2020, Vol. 31, no. 11, pp. 87-96. (In Russ.)]
  3. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Смирнов В.С. Особенности патогенеза и течения covid-19 у лиц пожилого и старческого возраста // Успехи геронтологии, 2020. Т. 33, № 6. С. 1032-1042. [Kuznik B.I., Khavinson Kh.V., Smirnov V.S. Speciality of COVID-19 pathogenesis and course of disease in aged and old age. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology, 2020, Vol. 3, no. 6, pp. 1032-1042. (In Russ.)]
  4. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина 1989. 320 с. [Kuznik B.I., Vasiliev N.V., Tsybikov N.N. Immunogenesis, hemostasis and nonspecific resistance of the body]. Moscow: Meditsina, 1989. 320 p.
  5. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем – цитомедины // Успехи современной биологии, 1983. Т. 96, № 6. С. 339-352. [Morozov V.G., Khavinson V.Kh. New class of biological regulators of multicellular systems – cytomedins. Uspekhi sovremennoy biologii = Advances of Current Biology, 1983, Vol. 96, no. 6, pp. 339-352. (In Russ.)]
  6. Потапова Н.Л., Смоляков Ю.Н. Информативность ROC-анализа в определении предикторов тяжелой бронхиальной астмы у детей // Забайкальский медицинский вестник, 2021. № 3. С. 13-18. [Potapova N.L., Smolyakov Yu.N. Informational value of ROC analysis in the detection of predictors of long bronchial asthma in children. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik = Transbaikal Medical Bulletin, 2021, no. 3, pp. 13-18. (In Russ.)]
  7. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рукавишникова С.А., Линькова Н.С., Ахмедов Т.А., Башук В.В. Влияние тималина на показатели клеточного, гуморального иммунитета и качество жизни у пациентов пожилого возраста с COVID-19 // Врач, 2021. № 6. С 51-54. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rukavishnikova S.A., Linkova N.S., Akhmedov T.A. Thymalin effect on the index of cellular, humoral immunity and life quality in the aged patients. Vrach = Doctor, 2021, no. 6, pp. 51-54. (In Russ.)]
  8. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные геропротекторы – эпигенетические регуляторы физиологических функций организма. СПб.: РГПУ им. А.И. Герцена, 2014. 271 с. [Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Rizhak G.A. Peptide geroprotectors – epigenetic regulators of organism physiological functions]. St. Petersburg A. Herzen Russian State Pedagogical Institute, 2014. 271 p.
  9. Ярцев С.С. Значение ROC-анализа для определения диагностической эффективности вентиляционных показателей у больных бронхиальной астмой // Пульмонология, 2021. № 6. С. 20-25. [Yartsev S.S. Mean of ROC analysis for detection of diagnostic effectiveness of ventilation rates in patients with bronchial asthma. Pulmonologiya = Pulmonology, 2021, no. 6, pp. 20-25. (In Russ.)]
  10. Choi J.H., Lee Y.H., Kwon T.W., Ko S.G., Nah S.Y., Cho I.H. Can Panax ginseng help control cytokine storm in COVID-19? J. Ginseng Res., 2022, Vol. 46, no. 3, pp. 337-347.
  11. Hadid T., Kafri Z., Al-Katib A. Coagulation and anticoagulation in COVID-19. Blood Rev., 2021, Vol. 47, 100761. doi: 10.1016/j.blre.2020.100761.
  12. Hughes G., Kopetzky J., McRoberts N. Mutual Information as a performance measure for binary predictors characterized by both ROC curve and PROC curve analysis. Entropy, 2020, Vol. 22, no. 9, 938. doi: 10.3390/e22090938.
  13. Joly B.S., Siguret V., Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med., 2020, Vol. 46, no. 8, pp. 1-4.
  14. Khavinson V.K., Kuznik B.I., Trofimova S.V., Volchkov V.A., Rukavishnikova S.A., Titova O.N., Akhmedov T.A., Trofimov A.V., Potemkin V.V., Magen E. Results and prospects of using activator of hematopoietic stem cell differentiation in complex therapy for patients with COVID-19. Stem Cell Rev. Rep., 2021, Vol. 17, no. 1, pp. 285-290.
  15. Khavinson V.K., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: A new class of geroprotectors. Report 2. The results of clinical trials. Adv. Gerontol., 2014, Vol. 4, pp. 346-361.
  16. Khavinson V., Linkova N., Dyatlova A., Kuznik B., Umnov R. Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules, 2020, Vol. 25, no. 19, 4389. doi: 10.3390/molecules25194389.
  17. Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov Y.K., Shapovalov K.G., Lukyanov S.A., Parts D.S. The state of microcirculatory hemodynamics in patients with moderate and severe COVID-19. Bull. Exp. Biol. Med., 2021, Vol. 171, no. 4, pp. 453-457.
  18. Obuchowski N.A., Bullen J.A. Receiver operating characteristic (ROC) curves: review of methods with applications in diagnostic medicine. Phys. Med. Biol., 2018, Vol. 63, no. 7, 07TR01. doi: 10.1088/1361-6560/aab4b1.
  19. Otifi H.M., Adiga B.K. Endothelial dysfunction in COVID-19. Am. J. Med. Sci., 2022, Vol. 363, no. 4. pp. 281-287.
  20. R Core Team (2022). R: A language and environment for statistical computing, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. Available at: https://www.R-project.org (Accessed May 15, 2022).
  21. Ribes A., Vardon-Bounes F., Mémier V., Poette M., Au-Duong J., Garcia C., Minville V., Sié P., Bura-Rivière A., Voisin S., Payrastre B. Thromboembolic events and COVID-19. Adv. Biol. Regul., 2020, Vol. 77, 100735. doi: 10.1016/j.jbior.2020.100735.
  22. Sbirkov Y., Dzharov V., Todorova K., Hayrabedyan S., Sarafian V. Endothelial inflammation and dysfunction in COVID-19. Vasa, 2022, Vol. 51, no. 2, pp. 62-70.
  23. Seitz A., Ong P. Endothelial dysfunction in COVID-19: A potential predictor of long-COVID? Int. J. Cardiol., 2022, Vol. 15, no. 349, pp. 155-156.
  24. Tuah A.N., Ibrahim A.B., Dzulkifly S., Yusof F.M., Nor R.A., Ariffin R. Analysis of the Area Under a Curve (AUC) using C-programming: Trapezium and Simpson rules techniques. J. ICT Educ., 2022, Vol. 9, no. 1, pp. 143-153.
  25. Zanza C., Romenskaya T., Manetti A.C., Franceschi F., La Russa R., Bertozzi G., Maiese A., Savioli G., Volonnino G., Longhitano Y. Cytokine storm in COVID-19: Immunopathogenesis and therapy. Medicina (Kaunas), 2022, Vol. 58, no. 2, 144. doi: 10.3390/medicina58020144.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. ROC curves used for evaluation of changes in leukocyte pool when using conventional therapeutic schedule

Download (1MB)
Indexing metadata
3. Figure 2. ROC curves used for evaluation of changes in T cells when using conventional therapeutic schedule

Download (1MB)
Indexing metadata
4. Figure 3. ROC curves used for evaluation of the cell ratios when using conventional therapeutic schedule

Download (1MB)
Indexing metadata
5. Figure 4. ROC curves used for evaluation of changes in leukocyte pool when using thymalin therapy

Download (1MB)
Indexing metadata
6. Figure 5. ROC curves used for evaluation of changes in T cell pool when using thymalin therapy

Download (1MB)
Indexing metadata
7. Figure 6. ROC curves used for evaluation of cell ratios when using thymalin therapy

Download (1MB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Kuznik B.I., Smolyakov Y.N., Shapovalov K.G., Tereshkov P.P., Konnov V.A., Chalisova N.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».