Усиление гомеостатической пролиферации t-лимфоцитов после введения циклофосфана у мышей линии c57bl/6
- Авторы: Гринько Е.К.1,2, Марзанова С.Н.2, Донецкова А.Д.1,3,4
-
Учреждения:
- ФГБУ «Государственный научный центр “Институт иммунологии”» ФМБА России
- ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»
- ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ
- ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
- Выпуск: Том 25, № 1 (2022)
- Страницы: 37-46
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
- URL: https://ogarev-online.ru/1028-7221/article/view/120142
- DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-1098-EHP
- ID: 120142
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Химиотерапевтические препараты, которые применяются в медицине для лечения онкологических заболеваний, способны вызвать повреждение иммунной системы и привести к формированию вторичного иммунодефицита. Восстановление Т-клеточного звена иммунитета, которое под действием химиотерапевтических средств поражается наиболее сильно, является важным объектом исследований как для понимания патогенеза повреждающего действия цитостатиков, так и для поиска адекватных способов коррекции возникающих нарушений. Целью исследования было изучить процесс восстановления Т-клеток и выяснить вклад гомеостатической пролиферации в восстановление субпопуляций Т-лимфоцитов. Эксперимент проводили на 33 самках мышей линии C57BL/6. Опытной группе (25 мышей) однократно вводился циклофосфан в дозе 125 мг/кг, контрольная группа препарат не получала. Материалом для исследования являлись спленоциты, выделенные на 5, 10, 20, 30 и 60 сутки после введения препарата. С помощью проточной цитометрии была проведена оценка восстановления Т-хелперов (фенотип CD3+CD4+) и цитотоксических Т лимфоцитов (ЦТЛ) (фенотип CD3+CD8+), а также их «возрастной» фенотип по содержанию субпопуляций наивных (Tnaive) и центральных Т-клеток памяти (Tcm). Вклад гомеостатической пролиферации в восстановление численности Т-клеток определяли по соотношению Tnaive/Tcm. Было выявлено статистически значимое увеличение численности общего числа спленоцитов, субпопуляций Т-хелперов, ЦТЛ, а также соотношения CD4+/CD8+T-клеток в ранний период после введения ЦФ (5-е сутки). В дальнейшем отмечалось снижение спленоцитов и их субпопуляций. Субпопуляция ЦТЛ не восстанавливается даже через 2 месяца после введения препарата и является более уязвимой к действию циклофосфана, чем субпопуляция Т-хелперов. При оценке «возрастного» фенотипа Т-клеток было показано, что наивные Т-хелперы и наивные ЦТЛ наиболее подвержены действию ЦФ, эти субпопуляции также не восстанавливались через 60 суток после его введения. В то же время число клеток с фенотипом центральных Т-клеток памяти преобладало к концу эксперимента: выявлена конверсия фенотипа Т-лимфоцитов с преобладанием клеток с фенотипом центральных Т-клеток памяти. Таким образом, после введения ЦФ показано усиление гомеостатической пролиферации с конверсией фенотипа наивных Т-клеток в клетки с фенотипом центральных Т-клеток памяти, сопровождающееся дефицитом наивных Т-клеток. Подобные изменения приводят к сужению репертуара Т-клеточных рецепторов, что вызывает преждевременное старение иммунной системы и повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Екатерина Константиновна Гринько
ФГБУ «Государственный научный центр “Институт иммунологии”» ФМБА России; ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»
Email: info@nrcii.ru
младший научный сотрудник
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24; МоскваСаида Н. Марзанова
ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии – МВА имени К.И. Скрябина»
Email: info@nrcii.ru
к.б.н., доцент
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24Альмира Д. Донецкова
ФГБУ «Государственный научный центр “Институт иммунологии”» ФМБА России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@nrcii.ru
д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24; Москва; МоскваСписок литературы
- Гринько Е.К., Вериго К.С., Мухина Е.А., Шарова Н.И., Комогорова В.В., Литвина М.М., Марзанова С.Н., Донецкова А.Д., Митин А.Н. Динамика восстановления субпопуляций Т-лимфоцитов после действия различных повреждающих агентов // Иммунология, 2021. Т. 42, № 4. С. 346-355. [Grinko E.K., Verigo K.S., Mukhina E.A., Sharova N.I., Komogorova V.V., Litvina M.M., Marzanova S.N., Donetskova A.D., Mitin A.N. Dynamics of T-lymphocyte subpopulations’ recovery after influence of various damaging agents. Immunologiya = Immunologiya, 2021, Vol. 42, no. 4, pp. 346-355. (In Russ.)]
- Козлов В.A. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Медицинская иммунология, 2014. T. 16, № 5. С. 403-408. Kozlov V.A. Homeostatic proliferation as a basis for the inevitable formation of total immunodeficiency. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 5, pp. 403-408. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2014-5-403-408.
- Шевырев Д.В., Терещенко В.П., Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация: от нормы к патологии // Российский иммунологический журнал, 2018. Т. 21, № 2. С. 91-105. [Shevyrev D.V., Tereshchenko V.P., Kozlov V.A. Нomeostatic proliferation: from health to pathology. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2018, Vol. 21, no. 2, pp. 91-105. (In Russ.)]
- Boyman O., Letourneau S., Kreig C., Sprent J. Homeostatic proliferation and survival of naive and memory T cells. Eur. J. Immunol., 2009, Vol. 39, no. 8, pp. 2088-2094.
- Farber D.L., Yudanin N.A., Restifo N.P. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nat. Rev. Immunol., 2014, Vol. 14, no. 1, pp. 24-35.
- Goldrath A.W., Bogatzki L.Y., Bevan M.J. Naive T cells transiently acquire a memory-like phenotype during homeostasis driven proliferation. J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no. 4, pp. 557-564.
- Gudmundsdottir H., Turka L.A. A closer look at homeostatic proliferation of CD4+ T cells: costimulatory requirements and role in memory formation. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 7, pp. 3699-3707.
- Heninger A.K., Theil A., Petzold C., Huebel N., Kretschmer K., Bonifacio E., Monti P. IL-7 abrogates suppressive activity of human CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells and allows expansion of alloreactive and autoreactive T cells. J. Immunol., 2012, Vol. 189, no. 12, pp. 5649-5658.
- Heylmann D., Bauer M., Becker H., van Gool S., Bacher N., Steinbrink K., Kaina B. Human CD4+CD25+ regulatory T cells are sensitive to low dose cyclophosphamide: implications for the immune response. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 12, e83384. doi: 10.1371/journal.pone0083384.
- Hong S.H., Yoon I.H., Kim Y.H., Yang S.H., Park M.J., Nam H.Y., Kim B., Kim Y., Park C.S., Park C.G. High-dose cyclophosphamide-mediated anti-tumor effects by the superior expansion of CD44(high) cells after their selective depletion. Immunobiology, 2010, Vol. 215, no. 3, pp. 182-193.
- Huyan X.H., Lin Y.P., Gao T., Chen R.Y., Fan Y.M. Immunosuppressive effect of cyclophosphamide on white blood cells and lymphocyte subpopulations from peripheral blood of Balb/c mice. Int. Immunopharmacol., 2011, Vol. 11, no. 9. pp. 1293-1297.
- Kieper W.C., Burghardt J.T., Surt C.D. A role for TCR affinity in regulating naive T cell homeostasis. J. Immunol., 2004, Vol. 172, no. 1, pp. 40-44.
- Kuwatani M., Ikarashi Y., Mineishi S., Asaka M., Wakasugi H. An irradiation-free nonmyeloablative bone marrow transplantation model – importance of the balance between donor T-cell number and the intensity of conditioning. Transplantation, 2005, Vol. 80, no. 9, pp. 1145-1152.
- Lin J.X., Leonard W.J. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harb Perspect. Biol., 2018, Vol. 10, no. 9, a028449. doi: 10.1101/cshperspect.a028449.
- Mackall C.L., Hakim F.T., Gress R.E. Restoration of T-cell homeostasis after T-cell depletion. Semin. Immunol., 1997, Vol. 9, no. 6, pp. 339-346.
- Motoyoshi Y., Kaminoda K., Saitoh O., Hamasaki K., Nakao K., Ishii N., Nagayama Y., Eguchi K. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide. Oncol. Rep., 2006, Vol. 16, no. 1, pp. 141-146.
- Nolz J.C., Richer M.J. Control of memory CD8+ T cell longevity and effector functions by IL-15. Mol. Immunol., 2020, Vol. 117, pp. 180-188.
- Prlic M., Blazar B.R., Khoruts A., Zell T., Jameson S.C. Homeostatic expansion occurs independently of costimulatory signals. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 10, pp. 5664-5668.
- Seddon B., Tomlinson P., Zamoyska R. Interleukin 7 and T cell receptor signals regulate homeostasis of CD4 memory cells. Nat. Immunol., 2003, Vol. 4, no. 7, pp. 680-686.
- Tan J.T., Ernst B., Kieper W.C., LeRoy E., Sprent J., Surh C.D. Interleukin (IL)-15 and IL-7 jointly regulate homeostatic proliferation of memory phenotype CD8+ cells but are not required for memory phenotype CD4+ cells. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, no. 12, pp. 1523-1532.
- van Belle T.L., Dooms H., Boonefaes T., Wei X.Q., Leclercq G., Grooten J. IL-15 augments TCR-induced CD4+ T cell expansion in vitro by in-habiting the suppressive function of CD25high CD4+ T cells. PLoS One, 2012, Vol. 7, no. 9, e45299. doi: 10.1371/journal.pone.0045299
- Włodarczyk M., Ograczyk E., Kowalewicz-Kulbat M., Druszczyńska M., Rudnicka W., Fol M. Cyclophosphamide treatment on central and effector memory T Cells in Mice. Int. J. Toxicol., 2018, Vol. 37, no. 5, pp. 373-382.
- Yamaki S., Ine S., Kawabe T., Okuyama Y., Suzuki N., Soroosh P., Mousavi S.F., Nagashima H., Sun S.L., So T. OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells. Eur. J. Immunol., 2014, Vol. 44, no. 10, pp. 3015-3025.
Дополнительные файлы
