Analysis of correlations between behavioral parameters in the elevated plus maze and the levels of interleukin-1beta in blood plasma in rats

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Peripheral cytokines may influence psychoemotional behavior, but the role of interleukin-1beta (IL-1beta) in altering anxiety and motor activity in response to inflammatory activation remains unclear. To clarify this issue, correlations between behavioral parameters in the elevated plus maze (EPM) test and plasma levels of IL-1beta after administration of the proinflammatory stimulus lipopolysaccharide (LPS) in different modes were analyzed in adult male rats. LPS in doses of 0.5 or 5 mg/kg, as well as physiological solution (control), were administered to rats intraperitoneally. The most pronounced behavioral effect 24 hours after a single injection was an endotoxin dose-dependent inhibition of the animals’ motor activity. After a dose of 5 mg/kg, increased anxious behavior was also noted every other day. The behavioral changes caused by the high dose of endotoxin were completely normalized after a week. The behavior of the animals one day after the end of repeated injections of LPS at a lower dose for a week (0.5 mg/kg; once every two days) also did not differ from the control. The inhibition of motor activity after LPS could be due to an increase in the level of IL-1beta in the blood plasma, as indicated by the identified significant negative correlations between IL-1beta and the corresponding behavioral parameters. No significant correlation was found between the peripheral level of IL-1beta and such a classic indicator of anxiety as the percentage of entries into the open arms of the maze. In general, the obtained results allow us to conclude that IL-1beta is an undoubted participant in the mechanism of the transient inhibitory effect of LPS on motor activity.

Full Text

Введение

Многочисленные данные указывают на связь периферического воспаления с развитием аффективных расстройств [1]. Наиболее убедительные результаты получены в отношении депрессии, в провоцировании которой ключевую роль отводят провоспалительным цитокинам [2–4]. Повышенные уровни этих цитокинов, среди которых фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкины 6 (ИЛ-6), 12 (ИЛ-12) и 17 (ИЛ-17A) обнаруживаются в крови пациентов с большим депрессивным расстройством [5]. Значение периферических цитокинов в развитии тревожных расстройств традиционно привлекало меньше внимания, однако выявление воспалительных процессов у пациентов с повышенной тревожностью [6, 7] обусловило рост исследований, в том числе и в модельных экспериментах на животных, выявляющих взаимоотношения между показателями тревоги и уровнями цитокинов.

В экспериментальных работах для провоцирования воспаления наиболее часто используют бактериальный эндотоксин (липополисахарид, ЛПС). Помимо иммунной активации через экспрессирующийся на поверхности макрофагов толл-подобный рецептор-4, введение эндотоксина способно также провоцировать поведенческие изменения, аналогичные клиническим симптомам депрессии у человека [8, 9]. Наиболее типичным ответом на ЛПС является снижение двигательной активности, которое однако, как полагают, отражает развитие, особенно в первые часы после введения, так называемого «болезненного» состояния (sickness), маскирующего реальные изменения аффективного поведения [10]. Поэтому минимальным сроком для исследования механизмов влияния ЛПС на поведение, в том числе и тревожность, считаются сутки после введения, когда симптомы «болезненного» состояния, включающие снижение исследовательской активности и пищевого поведения, значительно ослабляются [9].

Механизмы индукции эндотоксином поведенческих ответов могут включать увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов. В сыворотке и префронтальной коре самцов мышей через сутки после однократного введения ЛПС обнаружено увеличение уровней провоспалительных цитокинов, таких ИЛ-1бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа [11]. Уровни цитокинов на периферии довольно быстро возвращаются к контрольным значениям, например, уровень ИЛ-1бета в плазме крови был значительно повышен через 90 мин после внутривенного введения ЛПС, а далее этот уровень быстро, в течение нескольких часов, снижался [12]. В то же время в центральной нервной системе, вызванные эндотоксином изменения могут наблюдаться значительно дольше, например, и через 26 дней после внутрижелудочкового введения [13], что объясняет повышенный интерес именно к центральным цитокинам в связи с поведенческими эффектами ЛПС [14–18].

С целью дальнейшего прояснения роли периферического ИЛ-1бета в индукции эндотоксином поведенческих изменений, ассоциируемых с тревожностью и двигательной активностью, в представленной работе были проанализированы коррелятивные отношения между значениями поведенческих параметров в тесте приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) и уровнями ИЛ-1бета в плазме крови крыс после введения ЛПС в разных дозах и режимах. Мы выбрали ПКЛ, поскольку он позволяет оценивать в одном тесте тревожное поведение, а также двигательную активность животных. К ключевым параметрам, связанным с тревожностью, относят процент входов в открытые рукава, в то время как количество входов в закрытые рукава, а также общее количество входов в рукава связывают с двигательной активностью [19, 20].

Методы исследования

Работу проводили на взрослых самцах крыс (Wistar) массой тела 200–250 г, содержащихся в виварии Института цитологии и генетики СО РАН в условиях контролируемого светового режима (14 ч свет/10 ч темнота) со свободным доступом к воде и корму.

Воспаление у крыс индуцировали внутрибрюшинным введением ЛПС (серотип O55: B5; Sigma-Aldrich, США). Было проведено два эксперимента. В первом оценивали зависимость ответов от дозы эндотоксина (0.5 или 5 мг/кг) через сутки после однократного введения. Во втором, 7-дневном эксперименте, анализировали адаптацию к повторным инъекциям (4 инъекции, 1 раз в два дня в дозе 0.5 мг/кг, исследования проводили через сутки после последнего введения) и к однократной высокой дозе (5 мг/кг, исследовали через 7 дней). Во всех экспериментах контрольные животные получали соответствующие инъекции физиологического раствора. В каждой группе было по 6–8 животных.

ПКЛ. Тестовый аппарат ПКЛ (стандартной конфигурации) был приподнят на 65 см от пола и имел по два противоположно расположенных открытых и закрытых (со стенками высотой 40 см) рукавов, соединенных центральной площадкой (10 × 10 см). Длина рукавов – 45 см, ширина – 10 см. Животное высаживали на центральную площадку с обращением к одному и тому же открытому рукаву. Поведение животного в течение 5-минутного теста записывали с помощью видеокамеры для последующей оценки исследователями, незнакомыми с условиями эксперимента. Проанализированные поведенческие параметры представляли комбинацию исследовательского и тревожного поведения, а также общей активности животных, среди которых число входов в открытые и закрытые рукава, число вставаний на задние лапы (rears), а также продолжительность пройденного в рукавах расстояния. После каждого теста лабиринт промывался мыльной водой и просушивался бумажными полотенцами.

ИЛ-1бета. У животных после теста собирали периферическую кровь в холодные пробирки, содержащие 0.05 мл 0.25 М ЭДТА, центрифугировали при 3000 об/мин и 4 ºС в течение 20 мин, затем отделяли плазму, которую хранили при –60ºC до определения ИЛ-1бета иммуноферментным методом с помощью набора кат. № BMS630TEN (Invitrogen by Thermo Fisher Scientific, Австрия) в соответствии с инструкцией производителя. Вкратце, образцы или стандарт приливали в 96-луночный планшет. Затем добавляли подготовленный биотин-конъюгат и после 120-минутной инкубации при 25 °C в каждую лунку приливали cтрептавидин-конъюгат пероксидазы хрена, связывающую биотин-конъюгат. После инкубации в течение 60 мин при 25 °C в лунки добавляли раствор тетраметилбензидина до появления необходимой окраски, затем приливали стоп-раствор. Абсорбцию образцов определяли при длине волны 450 нм с помощью планшетного ИФА-ридера BIOBASE ВК-EL10C (Biobase Bioindustry Shandong Co, Ltd), расчет концентрации ИЛ-1бета проводили автоматически по стандартной кривой.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных результатов проводили однофакторным дисперсионным анализом (фактор – введение ЛПС) с последующей оценкой межгрупповых различий по критерию Тьюки. При прямых сравнениях групп использовали t-критерий Стьюдента. Наличие корреляционных взаимоотношений оценивали по Пирсону. Различия считали достоверными при p < 0.05.

Результаты исследования

Поведение в тесте ПКЛ

Однофакторный дисперсионный анализ выявил значительное влияние ЛПС на процент входов в открытые рукава лабиринта (эффект ЛПС: F2,18 = 3.76; p < 0.05, рис. 1а). Последующие сравнения отдельных групп показали, что ЛПС в дозе 5 мг/кг достоверно снижал значение этого показателя по сравнению с контролем, что классически интерпретируется как повышение тревожно-подобного поведения. Изменение после введения ЛПС в дозе 0.5 мг/кг не достигало достоверности. Сходный, зависимый от дозы эффект, обнаружен также в отношении других ассоциированных с повышенной тревожностью параметров. Введение ЛПС в дозе 5 мг/кг уменьшало число «выглядываний» вниз с открытых рукавов (рис. 1b) и процент времени, проводимого на центральной площадке (рис. 1c). Результаты, представленные на этих рисунках, также показывают, что тревожность, повышенная через сутки после более высокой дозы, через неделю возвращалась к контрольному уровню. Тревожное поведение, оцененное в лабиринте через сутки после четырех повторных введений ЛПС в дозе 0.5 мг/кг в течение недели (1 раз в 2 дня), также не отличалось от контроля (данные не показаны).

 

Рис. 1. Изменение параметров тревожного поведения взрослых крыс в тесте ПКЛ через 1 и 7 дней после однократного внутрибрюшинного введения ЛПС: (а) – процент входов в открытые рукава (Open arms entries, %); (b) – количество выглядываний с открытых рукавов (Head-dips, n); (с) – процент времени нахождения на центральной площадке (Сenter area time, %). * – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения физиологического раствора; # – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения ЛПС в дозе 0.5 мг/кг.

 

В тесте ПКЛ проводили также оценку двигательной активности животных. Однократное введение ЛПС, особенно в более высокой дозе, угнетало по сравнению с контролем активность, измеренную через сутки (рис. 2). После введения эндотоксина в дозе 5 мг/кг животные демонстрировали достоверное уменьшение общего числа входов в открытые и закрытые рукава (эффект ЛПС: F2,18 = 3.57; p < 0.05, рис. 2a), числа вставаний на задние лапы (эффект ЛПС: F2,18 = 12.37; p < 0.001, рис. 2b), расстояния, пройденного в закрытых рукавах (эффект ЛПС: F2,18 = 7.29; p < 0.01, рис. 2c) и суммарно во всех рукавах (эффект ЛПС: F2,18 = 7.53; p < 0.01, рис. 2d). Снижение двигательной активности, обнаруженное через сутки после введения эндотоксина, нормализовалось к 7-му дню.

Двигательная активность животных, оцененная через сутки после повторных введений ЛПС в дозе 0.5 мг/кг в течение недели (1 раз в 2 дня, 4 инъекции), не отличалась от контроля (данные не показаны).

 

Рис. 2. Изменение параметров двигательной активности взрослых крыс в тесте ПКЛ через 1 и 7 дней после однократного внутрибрюшинного введения ЛПС: (а) – общее число входов в открытые и закрытые рукава (Total arms entries, n); (b) – число вставаний на задние лапы (Rears, n); (с) – пройденное расстояние в закрытых рукавах (Closed arms distance, cm); (d) – общее пройденное расстояние в открытых и закрытых рукавах (Total distance, cm). * – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения физиологического раствора; # – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения ЛПС в дозе 0.5 мг/кг; & – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения ЛПС в дозе 5 мг/кг.

 

Уровень ИЛ-1бета в плазме крови

На рис. 3 представлено, что уровень ИЛ-1бета в крови животных через сутки после однократного введения ЛПС как в низкой, так и в высокой дозе был достоверно увеличен (эффект ЛПС: F2,18 = 14.22; p < 0.001). Этот повышенный уровень полностью нормализовался в течение последующей недели (на рисунке проиллюстрировано для более высокой дозы). Уровень цитокина через сутки после повторных введений ЛПС в дозе 0.5 мг/кг в течение недели (1 раз в 2 дня; 4 инъекции) не отличался от контроля (данные не показаны).

 

Рис. 3. Изменение уровня ИЛ-1бета в плазме крови крыс через 1 и 7 дней после однократного внутрибрюшинного введения ЛПС. * – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения физиологического раствора; & – p < 0.05 по сравнению с животными через сутки после введения ЛПС в дозе 5 мг/кг.

 

Корреляции между поведенческими параметрами и уровнями ИЛ-1бета в плазме крови

Увеличенные уровни ИЛ-1бета могут вовлекаться в повышение тревожности и угнетение двигательной активности животных после введения ЛПС. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие достоверной отрицательной корреляции между уровнями ИЛ-1бета и значениями параметров, ассоциированных с двигательной активностью: с числом вставаний на задние лапы (r = –0.73; рис. 4a), с продолжительностью пройденного расстояния в закрытых (r = –0.58; рис. 4b) и суммарно в открытых и закрытых (r = –0.49; рис. 4c) рукавах. Вместе с тем корреляции между уровнями ИЛ-1бета и значениями параметров, ассоциированных с тревожностью и включающих процент входов в открытые рукава (r = –0.31; рис. 4d), не достигали достоверности.

 

Рис. 4. Корреляции между уровнями ИЛ-1бета в плазме крови и поведенческими параметрами в тесте ПКЛ через сутки после введения ЛПС: (а) – числом вставаний на задние лапы; (b) – пройденным расстоянием в закрытых рукавах; (с) – общим пройденным расстоянием в открытых и закрытых рукавах; (d) – процентом входов в открытые рукава.

 

Обсуждение результатов

Новым результатом, полученным в работе, является выявленное свидетельство корреляционной взаимосвязи сниженной двигательной активности животных с повышенным уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1бета в крови через сутки после введения ЛПС. Минимальный использованный для исследования в работе срок после введения эндотоксина – сутки, позволяет избежать маскирующего изменение аффективного поведения «болезненным» состоянием, развивающимся в первые часы после воздействия [9], и способствует отделению влияния ЛПС на двигательную активность от влияния на тревожное поведение. Например, связываемое с увеличением периферического уровня ИЛ-1бета уменьшение числа входов в открытые рукава через 2 ч после введения ЛПС в дозе 5 мг/кг, но не 1 мг/кг, полагают, обусловлено угнетением общей двигательной активности [10]. Впервые проведенный корреляционный анализ между значениями поведенческих параметров и периферическими уровнями ИЛ-1бета показал наличие достоверных отрицательных корреляций для показателей двигательной активности и отсутствие каких-либо корреляций для тревожного поведения.

В нашей работе повышение тревожности наблюдалось через сутки после системного введения ЛПС в дозе 5 мг/кг, что согласуется с результатами теста ПКЛ в эти сроки у мышей после введения эндотоксина в дозе 1 мг/кг [15], 0.8 мг/кг [17] или 0.83 мг/кг [16]. В наших исследованиях изменений показателей тревожности не обнаружено через 24 ч после введения ЛПС в меньшей дозе – 0.5 мг/кг. Исследование зависимости ответа тревожного поведения от дозы вводимого эндотоксина обычно проводили в первые несколько часов после введения. И если через 2 ч все дозы ЛПС (0.25, 0.5 и 1 мг/кг) достоверно снижали у крыс процент входов в открытые рукава [21], то через 3 ч такой эффект был обнаружен от дозы 0.5 мг/кг, но не 0.01, 0.05 или 0.2 мг/кг [22]. Изменения тревожного поведения через 2 и 3 ч после дозы 0.5 мг/кг, в отличие от отсутствия эффекта от такой дозы в нашем исследовании, проведенном через сутки, очевидно, связано с развитием «болезненного» состояния в первые часы после введения.

Хотя длительные, в течение двух и более недель, повторные введения ЛПС в неэффективной через сутки дозе в 0.5 мг/кг приводили к стойкому увеличению тревожности [23, 24], применение менее продолжительных, всего в течение недели, повторных введений эндотоксина в этой же дозе не повлияло на тревожное поведение животных, оцененное через сутки после последнего введения. Сходное отсутствие различий по уровню тревожности между контрольными животными и животными, получавшими ежедневные в течение четырех дней инъекции ЛПС в дозе 1 мг/кг, через сутки после последнего введения было обнаружено ранее в тесте темно-светлая камера (light-dark test) [25]. Отсутствие поведенческих эффектов после повторяющихся введений эндотоксина может быть результатом развития к нему резистентности, например, за счет обнаруженного ранее адаптивного увеличения экспрессий мозгового нейротрофического фактора BDNF и антиапоптозного белка Bcl-xl в разных отделах мозга крыс после внутрибрюшинного введения ЛПС [26].

Повышенная тревожность в тесте ПКЛ после однократного введения ЛПС отмечалась у мышей и на второй день после дозы 1 мг/кг [18]. В нашей работе поведенческие изменения у крыс после введения ЛПС в дозе 5 мг/кг были полностью нивелированы на 7-й день. Эти результаты согласуются с полученными ранее на крысах данными, где через 7 дней после введения ЛПС в дозе 5 мг/кг также не было обнаружено отличий от контрольных животных по уровню тревожности в тесте ПКЛ [27].

Наиболее распространенным ответом на введение ЛПС является угнетение двигательной активности. Это угнетение, обнаруженное в ПКЛ через 24 ч после однократного введения ЛПС в дозах 0.5 и 5 мг/кг, согласуется с данными других исследователей, наблюдавших подобный эффект, например, в тесте открытого поля у мышей через сутки после введения ЛПС в дозе 0.83 мг/кг [28].

Механизмы индукции эндотоксином поведенческих ответов могут включать увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов. В сыворотке и префронтальной коре самцов мышей через сутки после однократного введения ЛПС (0.83 мг/кг) иммуноферментным методом было обнаружено увеличение уровней провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа [11]. Измененные уровни периферических цитокинов, в том числе и ИЛ-1бета [29, 12], как правило, быстро, в зависимости от дозы введенного эндотоксина, нормализуются. В нашей работе уровень ИЛ-1бета в плазме крови, повышенный через сутки после однократного введения ЛПС, не отличался от контроля через неделю как после однократной, так и после повторных инъекций в течение этого периода. В части последствий повторных введений следует отметить сходство наших результатов с некоторыми результатами предшествующих исследований. В этих исследованиях уровень ИЛ-1бета после окончания введения крысам ЛПС в дозах 1 или 2 мг/кг ежедневно в течение 7 дней не отличался от контроля [30]. В отличие от периферии в центральной нервной системе вызванные эндотоксином изменения могут сохраняться более длительное время, например, и через 26 дней после внутрижелудочкового введения [13], что объясняет повышенный интерес в связи с поведенческими эффектами преимущественно к центральным цитокинам. В разных работах повышению тревожного поведения через сутки сопутствовало увеличение уровня цитокина в базолатеральной миндалине [16] или экспрессии его гена в гиппокампе [15, 17] и префронтальной коре [15]. Увеличение уровня белка и мРНК ИЛ-1бета в гиппокампе обнаруживалось у мышей вместе с повышенной тревожностью и через 2 суток после введения [18]. Подавление экспрессии гена этого цитокина в гиппокампе мышей значительно ослабляло у животных тревожность, оцененную в тесте открытого поля через сутки после введения ЛПС в дозе1 мг/кг [14].

Вызываемое эндотоксином транзиторное увеличение периферических уровней ИЛ-1бета, по-видимому, не столь важно для изменения тревожности, как для двигательной активности, что подтверждается отсутствием выявленных в нашей работе достоверных корреляций со значениями ассоциированных с повышенной тревожностью поведенческих показателей. На наличие же взаимосвязи между угнетением двигательной активности и повышением уровня ИЛ-1бета указывает выявленная впервые достоверная отрицательная корреляция между значениями этих параметров через сутки после введения ЛПС.

Таким образом, полученные результаты указывают на участие индуцированного ЛПС повышения содержания ИЛ-1бета, прежде всего, в транзиторном угнетающем влиянии эндотоксина на двигательную активность.

Вклады авторов

Идея работы (Г. Т. Ш., Н. Н. Д.), сбор данных (Г. Т. Ш., Н. П. К.), обработка данных (Г. Т. Ш., Н. П. К., А. И. М.), написание и редактирование манускрипта (Г. Т. Ш., Н. Н. Д., Н. П. К., А. И. М.).

Источники финансирования

Данная работа финансировалась за счет средств бюджетного проекта № FWNR-2022–0023. Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

Соблюдение этических стандартов

Эксперименты с животными проводились в соответствии с международными рекомендациями по проведению биомедицинских исследований с лабораторными животными и были одобрены Комиссией по биоэтике Института цитологии и генетики СО РАН, протокол № 8 от 19.03.2012 г.

Конфликт интересов

Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

×

About the authors

N. P. Komysheva

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: agarina@bionet.nsc.ru
Russian Federation, Novosibirsk

G. T. Shishkina

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: agarina@bionet.nsc.ru
Russian Federation, Novosibirsk

A. I. Mukhamadeeva

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: agarina@bionet.nsc.ru
Russian Federation, Novosibirsk

N. N. Dygalo

Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences

Email: agarina@bionet.nsc.ru
Russian Federation, Novosibirsk

References

  1. Zhong X, Qiang Y, Wang L, Zhang Y, Li J, Feng J, Cheng W, Tan L, Yu J (2023) Peripheral immunity and risk of incident brain disorders: a prospective cohort study of 161,968 participants. Transl Psychiatry 13(1): 382. https://doi.org/10.1038/s41398–023–02683–0
  2. Petralia MC, Mazzon E, Fagone P, Basile MS, Lenzo V, Quattropani MC, Di Nuovo S, Bendtzen K, Nicoletti F (2020) The cytokine network in the pathogenesis of major depressive disorder. Close to translation? Autoimmun Rev 19(5): 102504. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102504
  3. Réus GZ, Manosso LM, Quevedo J, Carvalho AF (2023) Major depressive disorder as a neuro-immune disorder: Origin, mechanisms, and therapeutic opportunities. Neurosci Biobehav Rev 155: 105425. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2023.105425
  4. Chang J, Jiang T, Shan X, Zhang M, Li Y, Qi X, Bian Y, Zhao L (2024) Pro-inflammatory cytokines in stress-induced depression: Novel insights into mechanisms and promising therapeutic strategies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 131: 110931. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2023.110931
  5. Syed SA, Beurel E, Loewenstein DA, Lowell JA, Craighead WE, Dunlop BW, Mayberg HS, Dhabhar F, Dietrich WD, Keane RW, de Rivero Vaccari JP, Nemeroff CB (2018) Defective Inflammatory Pathways in Never-Treated Depressed Patients Are Associated with Poor Treatment Response. Neuron 99(5): 914–924. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.08.001
  6. Tang Z, Ye G, Chen X, Pan M, Fu J, Fu T, Liu Q, Gao Z, Baldwin DS, Hou R (2018) Peripheral proinflammatory cytokines in Chinese patients with generalised anxiety disorder. J Affect Disord 225: 593–598. https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.08.082
  7. Liu CH, Hua N, Yang HY (2021) Alterations in Peripheral C-Reactive Protein and Inflammatory Cytokine Levels in Patients with Panic Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuropsychiatr Dis Treat 17: 3539–3558. https://doi.org/10.2147/ndt.s340388
  8. Yirmiya R (1996) Endotoxin produces a depressive-like episode in rats. Brain Res 711(1–2): 163–174. https://doi.org/10.1016/0006–8993(95)01415–2
  9. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW (2008) From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 9(1): 46–56. https://doi.org/10.1038/nrn2297
  10. Swiergiel AH, Dunn AJ (2007) Effects of interleukin-1beta and lipopolysaccharide on behavior of mice in the elevated plus-maze and open field tests. Pharmacol Biochem Behav 86(4): 651–659. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2007.02.010
  11. Weng L, Dong S, Wang S, Yi L, Geng D (2019) Macranthol attenuates lipopolysaccharide-induced depressive-like behaviors by inhibiting neuroinflammation in prefrontal cortex. Physiol Behav 204: 33–40. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2019.02.010
  12. Brognara F, Castania JA, Kanashiro A, Dias DPM, Salgado HC (2021) Physiological Sympathetic Activation Reduces Systemic Inflammation: Role of Baroreflex and Chemoreflex. Front Immunol 12: 637845. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.637845
  13. Lee B, Shim I, Lee H, Hahm DH (2018) Gypenosides attenuate lipopolysaccharide-induced neuroinflammation and anxiety-like behaviors in rats. Anim Cells Syst (Seoul) 22(5): 305–316. https://doi.org/10.1080/19768354.2018.1517825
  14. Li M, Li C, Yu H, Cai X, Shen X, Sun X, Wang J, Zhang Y, Wang C (2017) Lentivirus-mediated interleukin-1β (IL-1β) knock-down in the hippocampus alleviates lipopolysaccharide (LPS)-induced memory deficits and anxiety- and depression-like behaviors in mice. J Neuroinflammat 14(1): 190. https://doi.org/10.1186/s12974–017–0964–9
  15. Alzarea S, Rahman S (2019) Alpha-7 nicotinic receptor allosteric modulator PNU120596 prevents lipopolysaccharide-induced anxiety, cognitive deficit and depression-like behaviors in mice. Behav Brain Res 366: 19–28. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.03.019
  16. Zheng ZH, Tu JL, Li XH, Hua Q, Liu WZ, Liu Y, Pan BX, Hu P, Zhang WH (2021) Neuroinflammation induces anxiety- and depressive-like behavior by modulating neuronal plasticity in the basolateral amygdala. Brain Behav Immun 91: 505–518. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.11.007
  17. Matsuura S, Nishimoto Y, Endo A, Shiraki H, Suzuki K, Segi-Nishida E (2023) Hippocampal Inflammation and Gene Expression Changes in Peripheral Lipopolysaccharide Challenged Mice Showing Sickness and Anxiety-Like Behaviors. Biol Pharm Bull 46(9): 1176–1183. https://doi.org/10.1248/bpb.b22–00729
  18. Shentu Y, Chen M, Wang H, Du X, Zhang W, Xie G, Zhou S, Ding L, Zhu Y, Zhu M, Zhang N, Du C, Ma J, Chen R, Yang J, Fan X, Gong Y, Zhang H, Fan J (2024) Hydrogen sulfide ameliorates lipopolysaccharide-induced anxiety-like behavior by inhibiting checkpoint kinase 1 activation in the hippocampus of mice. Exp Neurol 371: 114586. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2023.114586
  19. Cruz AP, Frei F, Graeff FG (1994) Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze. Pharmacol Biochem Behav 49(1): 171–176. https://doi.org/10.1016/0091–3057(94)90472–3
  20. Walf AA, Frye CA (2007) The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc 2(2): 322–328. https://doi.org/10.1038/nprot.2007.44
  21. Nava F, Carta G (2001) Melatonin reduces anxiety induced by lipopolysaccharide in the rat. Neurosci Lett 307(1): 57–60. https://doi.org/10.1016/s0304–3940(01)01930–9
  22. Bassi GS, Kanashiro A, Santin FM, de Souza GE, Nobre MJ, Coimbra NC (2012) Lipopolysaccharide-induced sickness behaviour evaluated in different models of anxiety and innate fear in rats. Basic Clin Pharmacol Toxicol 110(4): 359–369. https://doi.org/10.1111/j.1742–7843.2011.00824.x
  23. Gong X, Hu H, Qiao Y, Xu P, Yang M, Dang R, Han W, Guo Y, Chen D, Jiang P (2019) The Involvement of Renin-Angiotensin System in Lipopolysaccharide-Induced Behavioral Changes, Neuroinflammation, and Disturbed Insulin Signaling. Front Pharmacol 10: 318. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00318
  24. Shishkina GT, Bannova AV, Komysheva NP, Dygalo NN (2020) Anxiogenic-like effect of chronic lipopolysaccharide is associated with increased expression of matrix metalloproteinase 9 in the rat amygdala. Stress 23(6): 708–714. https://doi.org/10.1080/10253890.2020.1793943
  25. Moraes MM, Galvão MC, Cabral D, Coelho CP, Queiroz-Hazarbassanov N, Martins MF, Bondan EF, Bernardi MM, Kirsten TB (2017) Propentofylline Prevents Sickness Behavior and Depressive-Like Behavior Induced by Lipopolysaccharide in Rats via Neuroinflammatory Pathway. PLoS One 12(1): e0169446. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169446
  26. Komysheva NP, Shishkina GT, Kalinina TS, Dygalo NN (2021) Features of the Responses of the Protective Systems of the Brain in Adult Rats to Stressors and Lipopolysaccharide. Neurosci Behav Physiol 51: 367–371. https://doi.org/10.1007/s11055–021–01080–8
  27. Bossù P, Cutuli D, Palladino I, Caporali P, Angelucci F, Laricchiuta D, Gelfo F, De Bartolo P, Caltagirone C, Petrosini L (2012) A single intraperitoneal injection of endotoxin in rats induces long-lasting modifications in behavior and brain protein levels of TNF-α and IL-18. J Neuroinflammat 9: 101. https://doi.org/10.1186/1742–2094–9–101
  28. Wang X, Zhu L, Hu J, Guo R, Ye S, Liu F, Wang D, Zhao Y, Hu A, Wang X, Guo K, Lin L (2020) FGF21 Attenuated LPS-Induced Depressive-Like Behavior via Inhibiting the Inflammatory Pathway. Front Pharmacol 11: 154. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00154
  29. Wang Q, Timberlake MA 2nd, Prall K, Dwivedi Y (2017) The recent progress in animal models of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 77: 99–109. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.008
  30. Salari M, Esmaeilpour K, Mohammadipoor-Ghasemabad L, Taheri F, Hosseini M, Sheibani V (2024) Impact of Sleep Deprivation on the Brain's Inflammatory Response Triggered by Lipopolysaccharide and Its Consequences on Spatial Learning and Memory and Long-Term Potentiation in Male Rats. Neuroimmunomodulation 31(1): 12–24. https://doi.org/10.1159/000535784

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Changes in the parameters of anxiety behavior of adult rats in the PCL test 1 and 7 days after a single intraperitoneal injection of LPS: (a) percentage of entries into open arms (Open arms entries, %); (b) number of peeks out of the open arms (Head-dips, n); (c) percentage of time spent in the central area (Center area time, %). * – p < 0.05 compared to animals 24 hours after the injection of saline; # – p < 0.05 compared to animals 24 hours after the injection of LPS at a dose of 0.5 mg/kg.

Download (172KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Changes in the parameters of motor activity of adult rats in the PCL test 1 and 7 days after a single intraperitoneal administration of LPS: (a) – total number of entries into open and closed arms (Total arms entries, n); (b) – number of rearings (Rears, n); (c) – distance traveled in closed arms (Closed arms distance, cm); (d) – total distance traveled in open and closed arms (Total distance, cm). * – p < 0.05 compared to animals 24 hours after administration of saline; # – p < 0.05 compared to animals 24 hours after administration of LPS at a dose of 0.5 mg/kg; & – p < 0.05 compared to animals 24 hours after administration of LPS at a dose of 5 mg/kg.

Download (221KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Changes in the level of IL-1beta in the blood plasma of rats 1 and 7 days after a single intraperitoneal injection of LPS. * – p < 0.05 compared to animals 24 hours after the administration of saline; & – p < 0.05 compared to animals 24 hours after the administration of LPS at a dose of 5 mg/kg.

Download (81KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Correlations between IL-1beta levels in blood plasma and behavioral parameters in the PCL test one day after LPS administration: (a) – number of rearings; (b) – distance traveled in closed arms; (c) – total distance traveled in open and closed arms; (d) – percentage of entries into open arms.

Download (216KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».