Augmented cortisol and antiglucocorticoid therapy in mood disorders: the hippocampus as a potential drug target

Full Text

Сокращения

Введение

Как справедливо отметили McEwen и Akil [1], биология стресса – один из наиболее изученных разделов нейронауки, связанный с исследованием аффективных состояний, и идеальная область для решения проблем патофизиологии многих заболеваний, связанных с мозгом. Гиппокамп – структура мозга, необходимая как для реализации эпизодической и декларативной памяти, так и для эмоций, находится на перекрестке реакций организма на стрессовые ситуации. Гиппокамп избирательно уязвим к различным неблагоприятным внешним и внутренним факторам, а дисфункция и атрофия гиппокампа отмечаются в процессе старения и при различных психических и неврологических расстройствах, включая депрессию, шизофрению, биполярное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, эпилепсию, травмы мозга, когнитивное снижение (например, болезнь Альцгеймера) [2, 3]. Множество исследований свидетельствует о том, что глюкокортикоиды (ГК), исполнительные гормоны связанной со стрессом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), являются ключевым фактором, координирующим пластичность гиппокампа и поведение. Тем не менее, многие детали механизмов, связанных с дисфункцией ГГНО при развитии аффективных расстройств, до сих пор остаются неясными, а способы противодействия и смягчения нарушений сигнализации ГК широко не используются в клинике из-за противоречивости имеющихся данных. Целью настоящего обзора является обновление и критическая оценка существующих данных, касающихся избыточной секреции кортизола при аффективных расстройствах, его участия в патогенезе болезни и возможностей антиглюкокортикоидной (антиГК) терапии.

1. Стресс, глюкокортикоиды и гиппокамп

Нормальное функционирование основной нейрогуморальной адаптивной системы организма, эндокринной системы реагирования на стресс, ГГНО заключается в осуществлении выброса ГК (кортизола или кортикостерона) из надпочечников как в соответствии с циркадианным циклом, так и при эпизодической стресс-индуцированной секреции. Выброс ГК из надпочечников, циркадианный и в результате стресса, поддерживает жизнестойкость (способность справляться с угрозами, невзгодами и травмами), являясь необходимым условием гомеостаза организма и адаптации к стрессогенным факторам [4]. Эффекты ГК, клеточно-специфические и контекст-зависимые, формируют ответ индивида на изменение окружающей среды. Специфические рецепторы ГК имеются практически во всех клетках мозга и периферии, что позволяет регулировать метаболические, сердечно-сосудистые, иммунные, нейроэндокринные процессы, а также поведенческую активность. Циркадианное и вызванное острым стрессом повышение уровня ГК – необходимые адаптивные изменения, лежащие в основе выживания нейронов гиппокампа и формирования памяти. В дополнение к доказанному иммуносупрессивному действию ГК, циркадианные повышения ГК потенцируют острые защитные реакции, стимулируя иммунные реакции [5].

У взрослых млекопитающих и человека ГК способствуют устойчивости, в частности, контролируя и координируя основные механизмы нейропластичности гиппокампа, включая глутаматергическую нейротрансмиссию, нейровоспаление, нейротрофические факторы, нейрогенез, функционирование микроглии и астроцитов и т. д. [6, 7]. ГК изменяют нейронную активность, действуя через два специфических типа рецепторов – высокоаффинные минералокортикоидные (МР) и низкоаффинные глюкокортикоидные рецепторы (ГР). И МР, и ГР регулируют транскрипцию генов (действуют как транскрипционные факторы) и могут быстро действовать негеномно, усиливая или подавляя нейронную активность [8–10]. Негеномные быстрые эффекты реализуются за счет активации мембранного пула МР и ГР, в результате которой в течение секунд за счет трансдукции сигналов через эти рецепторы изменяются свойства мембран нейронов. При этом индуцируются изменения свойств синапсов, а также проведения возбуждения. В результате ГК регулируют клеточные функции в различных временных масштабах, от секунд до часов и дней, задействуя мембранные и цитозольные ГР и МР.

По меткому выражению de Kloet [10], функциональный профиль бинарной системы кортикостероидных рецепторов мозга – «посреднический, многозадачный, координирующий, интегрирующий». МР и ГР действуют в скоординированно с нейротрансмиттерными и нейропептидными сигналами, модулируя стрессовые реакции. Баланс сигналов, опосредованных МР и ГР в определенных областях мозга, в основном в лимбической системе, жизненно важен для активности нейронов, стресс-реакции, адаптации и широкого поведенческого программирования. Эта сбалансированная функция МР и ГР может быть изменена эпигенетически, например, в результате травмирующих (ранних) событий в жизни и повторного воздействия стрессоров, а также при наличии предрасполагающих генетических вариантов, влияющих на сигнальные пути этих рецепторов [10]. Нарушенный баланс МР/ГР делает нервную ткань уязвимой к повреждениям; такие повреждения могут негативно влиять на реакцию на стресс и повышать риск развития психопатологии. Считается, что активация МР поддерживает процессы, способствующие выживанию, а чрезмерная активация ГР способствует нейродегенерации, в то время как продолжающаяся совместная активация МР и ГР во время хронического стресса приводит к менее серьезным негативным последствиям [11].

Хотя ГР экспрессируются в каждой клетке нервной системы, уровень их экспрессии варьирует, что позволяет предположить, что различные типы клеток по-разному реагируют на активацию ГР. Стресс/избыток ГК вызывают специфические для каждого типа клеток изменения пластичности в нейронах, Шванновских клетках, микроглии, олигодендроцитах и астроцитах. Пластичность, индуцированная стрессом, может стать дезадаптивной и способствовать развитию нейропсихических расстройств [12]. Механизмы, влияющие на сигнализацию через ГР, многочисленны, и их изучение является одной из горячих точек в трансляционной нейронауке, поскольку нарушение работы ГР может быть существенным звеном в патогенезе практически всех заболеваний мозга. Одним из примеров таких механизмов является фосфорилирование ГР при сигнале BDNF в нейронах мезолимбической (вознаграждение) и кортиколимбической (эмоции) нейронных сетей, лежащих в основе развития дезадаптаций к стрессу [13].

Активность ГГНО регулируется ГК по принципу обратной связи. Отрицательная обратная связь ГК включает в себя различные механизмы, направленные на ограничение активации ГГНО для предотвращения пагубных последствий избытка ГК. Высвобождение большого количества ГК жестко регулируется сложной нейронной цепью, контролирующей секрецию гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и вазопрессина, и таким образом регулирующей адренокортикотропный гормон (АКТГ) гипофиза (рис. 1). Механизмы быстрой обратной связи включают негеномные действия ГК через МР и ГР, опосредующие мгновенное торможение выброса гипоталамического КРГ и гипофизарного АКТГ, а долгосрочные механизмы опосредуются геномными действиями через ГР и включают модуляцию лимбических нейронных цепей и периферических метаболических процессов [5, 8]. ГР через геномные и негеномные механизмы регулируют функцию гипоталамических «стрессовых» нейронов посредством изменения синаптической пластичности, «настройки» внутренней возбудимости и модуляции выработки нейропептидов [14].

Рис. 1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО) и потенциальные мишени антиглюкокортикоидной терапии [4, 5, 8, 15–17]. Схематическое изображение показывает каскадную природу оси ГГНО, основной нейроэндокринной оси, лежащей в основе стрессового ответа. Ключевые события этого каскада включают: высвобождение секретагогов кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и аргинин-вазопрессина (АВП) из медиального парвоцеллюлярного паравентрикулярного ядра (PVN) гипоталамуса в портальную циркуляцию гипофиза; расщепление проопиомеланокортина (ПОМК) до адренокортикотропного гормона (АКТГ) и выброс АКТГ из гипофиза в системную циркуляцию; синтез глюкокортикоидов (ГК) (кортизола у человека или кортикостерона у других видов, включая грызунов) в коре надпочечников и их выброс в системную циркуляцию; связывание глюкокортикоидов (ГК) с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и минералокортикоидными рецепторами (МР) в центральных и периферических тканях-мишенях, включая мозг, после прохождения через гематоэнцефалический барьер, и тем самым осуществление клеточных эффектов ГК. ГР экспрессируются в большинстве структур и областей мозга, связанных с ГГНО, в то время как лимбические структуры, в первую очередь гиппокамп, содержат также МР. Многоуровневые петли обратной связи от гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, а также сигналы от гиппокампа и фронтальной коры способствуют регуляции ГГНО, в частности, настраивая циркадианные изменения циркулирующих уровней ГК и снижая их после окончания действия стрессора. Возбуждающий гиппокампальный выход обеспечивает тормозной ГАМКергический вход в PVN, а гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) подавляет секрецию гормонов гипоталамуса. Циркулирующие ГК подавляют секрецию КРГ из гипоталамуса и секрецию АКТГ из гипофиза, а циркулирующий АКТГ также подавляет гипоталамическую секрецию КРГ. Подробное описание потенциальных мишеней антиглюкокортикоидной терапии см. в разделе 2.

2. Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и психические болезни. Обоснование разработки антиглюкокортикоидов

Клетки мозга постоянно подвергаются воздействию ГК, что в нормальных условиях является ключевым условием полноценного стрессового ответа. Однако хронически повышенные уровни ГК, приводящие к устойчивому избытку ГК, оказывают негативное влияние на мозг, в частности, на гиппокамп, где избыток ГК нарушает синаптическую пластичность, вызывая повреждение нейронов, атрофию дендритов, снижение гиппокампального нейрогенеза, гиперглутаматергические состояния и ослабление экспрессии и сигнализации нейротрофического фактора мозга BDNF [7, 16, 18]. С этой точки зрения хронический гиперкортицизм у пациентов с синдромом Кушинга может рассматриваться как экстремальная человеческая модель для изучения влияния избытка кортизола на мозг. При синдроме Кушинга гиперсекреция кортизола ассоциирована с высокой частотой депрессии и тревожности, ухудшением памяти [19]. У таких пациентов наблюдается повреждение гиппокампа (в т. ч. его атрофия), причем функциональные нарушения предшествуют структурным аномалиям (выявляемым методами нейровизуализации), а нормализация уровня кортизола останавливает прогрессирование дисфункции гиппокампа [20].

Известно, что у людей, переживших критическое заболевание, значительно повышен риск развития долгосрочных когнитивных нарушений и психических расстройств [21]. Критическое заболевание сопровождается острым повышением уровня кортизола в крови, который обычно возвращается к норме после выздоровления, однако иногда происходит длительная дисрегуляция ГГНО. Избыток ГК может вызывать долгосрочные изменения адаптивной нейропластичности гиппокампа и префронтальной коры на всех уровнях, от структурной и клеточной пластичности до нейронных сетей. Предполагается, что этот механизм способствует нарушениям аффективной сферы, лежащим в основе психических расстройств [22].

Важно отметить, что у пациентов с нервно-психическими расстройствами (например, расстройствами настроения и шизофренией) наблюдаются все ключевые признаки воспаления, включая повышенный уровень циркулирующих индукторов воспаления, активированных сенсоров и медиаторов воспаления, мишенями которых являются все ткани организма [23]. С точки зрения реакции на стресс, воспаление можно рассматривать как тип аллостатической нагрузки, вовлекающей иммунную, эндокринную и нервную системы [24]. Провоспалительные цитокины модулируют настроение, поведение и когнитивные функции, вызывая нейровоспаление, в частности в гиппокампе и других отдельных лимбических структурах. Нейровоспаление вовлечено в патофизиологию стресс-ассоциированных заболеваний настроения (например, большого депрессивного расстройства, БДР) вследствие повышения уровня провоспалительных цитокинов в тканях мозга, активации нейроэндокринных реакций, в частности, ГГНО, повышения устойчивости к ГК, развития эксайтотоксичности, снижения уровня моноаминов в мозге (в частности, влияния на обмен серотонина), влияния на нейрогенез и, таким образом, нарушения всех уровней нейропластичности [7]. Нейровоспаление способствует невосприимчивости к существующим методам лечения, при этом ответ на традиционные антидепрессанты связан со снижением уровня воспалительных биомаркеров, а резистентность к лечению – с усилением воспаления [25]. Как цитокины, так и ГК могут оказывать провоспалительное действие в мозге [26]. Хотя ГК, хорошо известные как противовоспалительные препараты, могут быть нейропротективными во время болезни, они также могут усугублять связанное с воспалением повреждение нейронов, а постоянное повышение уровня ГК увеличивает риск развития нейропсихиатрических расстройств. Была предложена гипотеза, описывающая, как в гиппокампе противовоспалительные эффекты ГК могут трансформироваться в провоспалительные [27], однако механизмы такой функциональной трансформации остаются неясными.

В ряде экспериментальных исследований было показано, что лечение соединениями, обладающими антиГК свойствами, может улучшить клеточные эффекты хронического стресса и, таким образом, стать потенциально важным подходом к терапии расстройств, связанных со стрессом [28]. Теоретически, потенциальные мишени для антиГК могут быть представлены на нескольких уровнях: а) гипоталамический уровень: воздействие на КРГ и рецепторы КРГ; б) гипофизарный уровень: воздействие на выработку АКТГ; в) надпочечниковый уровень: воздействие на метаболизм кортизола в надпочечниках; г) рецепторный уровень: воздействие на ГР, МР и соответствующие пострецепторные пути передачи сигнала; д) воздействие на метаболизм кортизола вне надпочечников (рис. 1). Поскольку лимбическая система, контролирующая ГГНО, входит в число тканей-мишеней кортизола, таргетное воздействие на МР и ГР гиппокампа, фронтальной коры и миндалины формирует дополнительный, надгипоталамический уровень регуляции ГГНО.

Согласно имеющимся данным, наиболее перспективные результаты доклинических и/или клинических исследований включают: эффекты антагонистов ГР; экстрагипоталамическое действие КРГ с помощью антагонистов рецепторов КРГ; подавление продукции кортизола в надпочечниках путем блокирования стероид-11-гидроксилазы, превращающей 11-дезоксикортизол в кортизол с помощью метирапона; снижение активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (кортизоноредуктазы) с помощью специфических ингибиторов [17].

3. Какой уровень кортизола является повышенным? Неоднозначность определения

Нарушения регуляции ГГНО и высокий уровень кортизола в крови ассоциированы с различными аффективными расстройствами, а также с нейродегенеративными заболеваниями, эпилепсией и рядом других болезней мозга. Однако обоснованность оценки кортизола как биологического показателя, полезного для лечения заболеваний эмоциональной сферы, до сих пор обсуждается. Это может быть связано с существенными индивидуальными различиями уровня кортизола в норме.

Цель следующих рассуждений – обратить внимание на некоторую неоднозначность определения «высокий уровень кортизола». Нормальные значения кортизола для образца крови, взятого в 8 ч утра, составляют от 5 до 25 мкг/дл или от 140 до 690 нмоль/л [29]. Иными словами, минимальный и максимальный уровни кортизола в норме могут различаться в пять раз! Нормальные значения зависят от времени суток, клинического контекста и могут незначительно отличаться в разных лабораториях, однако в любом случае очевидно, что «нормальный» уровень кортизола может значительно различаться у разных людей безотносительно циркадианных изменений. Это может быть менее важно в исследованиях, сравнивающих различные когорты пациентов, попадающих в нормальный интервал уровня кортизола в крови, хотя вариабельность уровня кортизола внутри группы может создать проблему, и поэтому для корректного статистического анализа необходимы более представительные группы. Альтернативой может стать выделение в рамках одной когорты пациентов групп с более высоким или более низким уровнем кортизола в биоматериале и сравнение подгрупп, как это было сделано, например, в исследованиях, изучающих участие кортизола в последствиях очагового повреждения мозга [30–32].

Однако, как только мы переходим от когорт к отдельным пациентам, не имевшим ранее истории измерения уровня кортизола, мы сталкиваемся с трудной проблемой оценки персональной нормы кортизола. Действительно, это важный вопрос, связанный с темой данного обзора, поскольку при аффективных расстройствах эффективность антиГК терапии может быть связана с исходным уровнем кортизола [33]. Недостаточный учет этого фактора может быть одной из основных причин несоответствия результатов эффективности антиГК терапии, о которых сообщают разные группы исследователей.

4. Антагонизм гр

Считается, что антагонизм ГР имеет значительную терапевтическую ценность при психопатологиях, связанных со стрессом. Существует ряд доклинических доказательств того, что антагонисты ГР предотвращают провоспалительные эффекты, вызванные избыточным действием ГР [9]. Однако было показано, что блокада всех ГР-зависимых процессов в мозге может привести к неблагоприятным последствиям, таким как повышение уровня эндогенного кортизола [34], что неудивительно, учитывая важную роль ГР в балансировании стрессовой реакции.

4.1. Мифепристон (RU486) как прототип антагониста ГР

Хотя в качестве антиГР терапии как в экспериментальных, так и в клинических условиях использовали целый ряд веществ с различными механизмами действия (рис. 1), большинство опубликованных данных относится к мифепристону (RU486, 11-[4-(диметиламино) фенил]-17-гидрокси-17-[1-пропинил]-[11, 17]- эстра-4,9-диен-3-он). Мифепристон (MIF), в клинике используемый в основном для прерывания беременности, является синтетическим перорально активным стероидом с мощной антиГК, антипрогестагенной и слабой антиандрогенной активностью и действует как конкурентный антагонист рецепторов прогестерона в присутствии прогестерона и как частичный агонист в отсутствие прогестерона [35]. MIF в более высоких дозах, чем требуется для антагонизма с прогестероном, демонстрирует в 18 раз более высокое сродство к ГР, чем кортизол.

В экспериментах MIF подавлял перегрузку ГК в разных животных моделях болезней ЦНС, от различных патологий, вызванных стрессом, до диабета, алкогольной абстиненции и болезни Альцгеймера. Атрофия гиппокампа и нарушение его функции, вызванные однократным травматическим опытом, хроническим стрессом, неблагоприятными условиями в раннем онтогенезе или экзогенным кортикостероном, быстро восстанавливались при кратковременном приеме MIF. Этот поразительный эффект смешанного антагониста прогестерона/ГК имитируется более специфическими антиглюкокортикоидными препаратами, такими как CORT 108297, Dazucorilant или CORT 113176. MIF и родственные антагонисты ГР быстро обращают нейродегенерацию и чрезмерную активацию нейронов, восстанавливают нейрогенез в гиппокампе и смягчают когнитивные нарушения [35, 36]. В гиппокампе грызунов MIF и родственные ему более селективные антагонисты ГР могут быстро снижать маркеры провоспалительной активности, эксайтотоксичности, нормализовать активацию нейронов и предотвращать проявление структурных особенностей атрофии гиппокампа [36]. Согласно проведенному недавно анализу, MIF способен «перезагружать» активность стрессовой системы в результате антагонизма ГР. MIF предотвращает повреждающие эффекты высоких концентраций ГК в результате гиперактивации ГР; продолжающегося реципрокного подавления активности ГГНО; действия MIF как агониста в промоторе трансрепрессии клеточного и контекст-зависимого привлечения коактиваторов и корепрессоров в «стрессорные сети» мозга; усиления активации МР мозга и модификации баланса МР: ГР [37]. ГР, на которые нацелен MIF, расположены в элементах ГГНО, но, по-видимому, также и в лимбико-фронтокортикальных и мезокортикальных дофаминергических сетях, вовлеченных в регуляцию настроения, тревоги, вознаграждения и мотивации.

Влияние MIF на ГГНО зависит от дозы, пути и частоты введения (имеющиеся данные обобщены в работах [9, 37]). По сравнению с экспериментальными животными, у людей биодоступность MIF выше, поскольку он циркулирует в связанной с гликопротеином ɑ1 форме и, следовательно, имеет более длительный период полураспада, чем у грызунов, у которых такой связывающий белок отсутствует. Несмотря на проблемы со специфичностью, MIF оказался клинически эффективным в лечении патологических состояний, характеризующихся гиперкортизолемией. В последние десятилетия активно изучаются возможности применения MIF в медицине для лечения синдрома Кушинга и большой психотической депрессии [38]. MIF является эффективным препаратом для лечения эндогенного синдрома Кушинга любой этиологии, а при психических заболеваниях действие MIF распространяется не только на аффективные симптомы. MIF (Korlym ®), рекомендованный для лечения гипергликемии у пациентов с синдромом Кушинга, вызывает значительное улучшение метаболизма, уменьшает депрессивные симптомы, улучшает когнитивные способности и повышает качество жизни [39]. Лечение MIF оказалось эффективным и хорошо переносимым при лечении психоза при психотической большой депрессии [40]. Однако следует отметить, что данные о действии MIF при психических заболеваниях остаются противоречивыми, по крайней мере отчасти из-за его неспецифичности в отношении антиГР механизмов.

4.2. Разработка антагонистов ГР

Хотя клиническое применение имеющихся в настоящее время антиГК препаратов остается ограниченным из-за их низкой специфичности и некоторых неблагоприятных побочных эффектов, разработка препаратов, специфически нацеленных на ГР, может привести к инновационным стратегиям в лечении аффективных расстройств.

Непредсказуемо – селективные модуляторы ГР оказались лигандами, которые могут действовать как агонисты и как антагонисты, как, например, высокоаффинный лиганд ГР C108297 (4Ar)-4a-(этоксиметил)-1- (4-фторфенил)-6-[4-(трифторметил)фенил]сульфонил-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[3-g]изохинолин), показавший себя как селективный модулятор ГР в мозге крыс. По сравнению с полным агонистом ГР дексаметазоном и антагонистом ГР MIF, C108297 обладает уникальным профилем взаимодействия между ГР и его downstream эффекторными молекулами, корегуляторами ядерных рецепторов. C108297 обладает неполной активностью агониста, подавляя экспрессию генов КРГ и усиливая ГР-зависимую консолидацию памяти, но не оказывает агонистического действия на экспрессию КРГ в центральной миндалине и не является антагонистом опосредованного ГР снижения гиппокампального нейрогенеза после хронического воздействия кортикостерона [9]. Предполагается, что C108297 представляет класс лигандов, способных более избирательно блокировать неблагоприятные ГР-зависимые процессы в мозге, сохраняя при этом полезные аспекты функционирования ГР. CORT108297 фармакологически вмешивается в сигнализацию ГР и может отменять по крайней мере некоторые эффекты стресса, которому грызунов подвергали в подростковом возрасте, на эмоциональное поведение и развитие нейронных сетей [41]. CORT108297 предотвращает вызванное ГК снижение гиппокампального нейрогенеза у нормальных мышей, нормальных крыс и мутантных мышей Wobbler, предотвращает патологию спинного мозга, проявляя противовоспалительную и антиглутаматергическую активность; он также подавляет вызванное диетой ожирение и воспаление [35, 37]. MIF, C-108297 и другой антагонист ГР, C-113176, препятствуют развитию патологии альцгеймеровского типа и когнитивных нарушений при введении амилоида-β(25–35) в гиппокамп грызунов. Таким образом, для целенаправленного лечения патологий мозга могут быть использованы более селективные модуляторы ГР.

4.3. Эндогенные антиглюкокортикоиды

В отличие от повышенного уровня кортизола, высокий уровень дегидроэпиандростерона (DHEA) и его сульфатированной формы DHEA(S), эндогенных нейроактивных стероидов с антиГК свойствами, связан с нейропротекцией и здоровым старением. С функциональной точки зрения DHEA может рассматриваться как эндогенный антиглюкокортикоид. Дисбаланс соотношения кортизол/DHEA(S) ассоциирован с патофизиологией психических расстройств, связанных со стрессом [42]. Повышенное соотношение кортизол/DHEA может быть маркером депрессивных расстройств и способствовать связанным с ними нарушениям обучения и памяти [43]. Уровни кортизола и DHEA(S) коррелируют с тяжестью симптомов при первом эпизоде психоза. В большом лонгитудинальном когортном исследовании пожилых мужчин и женщин более высокие уровни DHEA(S) были связаны со снижением риска развития депрессивных симптомов [15]. Имеются данные, что антиГК эффект DHEA обеспечивает защиту от патологического воздействия кортизола, а соотношение кортизол/DHEA может быть практичным биологическим маркером резистентной к лечению депрессии (ДРЛ) [44]. Прием DHEA, как и других антиГК средств, может уменьшить нейрокогнитивные нарушения при депрессии [43], однако лечение экзогенным DHEA, по-видимому, не имеет преимуществ по сравнению с другими антиГК вмешательствами.

Примечательно, что принципиально иной подход к экспериментальной антиГК генной терапии, заключающийся в гиперэкспрессии фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (тип II) в нейронах гиппокампа, позволил блокировать негативное влияние повышенного уровня кортикостерона на пространственную память, возбудимость нейронов гиппокампа и синаптическую пластичность у мышей [45]. Эти данные позволяют предположить, что в дальнейшем целесообразно рассмотреть подходы к антиГК генной терапии.

5. Антиглюкокортикоидное лечение аффективных расстройств

5.1. Большое депрессивное расстройство

Терапия большого депрессивного расстройства (БДР) остается глобальной проблемой, поскольку существующие фармакотерапевтические средства не являются полностью эффективными. Считается, что БДР связано с изменениями нейропластичности в определенных, в частности, лимбических областях мозга, которые ассоциированы с тяжестью симптомов, негативными эмоциональными переживаниями и обучением страху. БДР связано с атрофией нейронов в коре и лимбических областях мозга, которые контролируют настроение и эмоции. Терапия антидепрессантами благотворно влияет на нейропластичность и может обратить вспять нейроанатомические изменения, обнаруженные у пациентов с депрессией [46]. Поскольку ГК контролируют пути передачи сигнала, связанные с нейрогенезом в гиппокампе, антиГК, как и обычные антидепрессанты, могут устранять симптомы депрессии путем усиления нейрогенеза [47].

У пациентов с БДР, как и при многих других психических заболеваниях, описана дисрегуляция ГГНО. Наблюдается стойкое повышение уровня кортизола (конечного продукта ГГНО) и нарушение механизма торможения ГГНО по принципу отрицательной обратной связи. У пациентов с БДР хорошо документирован гиперкортицизм и его устойчивость к подавлению дексаметазоном. Поэтому казалось разумным думать, что препараты, нарушающие биосинтез кортизола, могут привести к ремиссии [48], и было высказано предположение, что снижающие уровень кортизола препараты могут быть клинически релевантными у определенных пациентов с БДР и другими гиперкортизолемическими состояниями [49].

Следует отметить, что степень и особенности дисфункции ГГНО у пациентов с БДР очень разнообразны. Возможно, существует множество факторов, влияющих на характер нарушений ГГНО при БДР, но этот вопрос остается малоизученным. У пациентов с БДР дисфункция ГГНО может зависеть от возраста. Nandam с соавт. [50] провели анализ ассоциаций между дисфункцией ГГНО и уровнем кортизола в моделях БДР у грызунов, а также у пациентов в зависимости от типа БДР, пола и лечения. Как и ожидалось, повышенный ответ кортизола на стресс связан с острой и тяжелой, но не с легкой или атипичной формой БДР. У женщин с БДР выявлена большая вариабельность кортизолового ответа, но не более высокие исходные уровни кортизола.

Дисрегуляция ГГНО связана с развитием БДР не только в зрелом возрасте. Мета-анализ показал, что повышенный кортизол утром предшествует развитию депрессии у подростков, что подтверждает роль гиперактивности ГГНО в развитии БДР в подростковом возрасте [51]. Повышенный утренний и ночной уровни кортизола можно рассматривать как факторы риска развития депрессии в подростковом возрасте, но не как биомаркеры уже имеющегося БДР. Hirtz с соавт. [52] показали, что метаболом стероидов надпочечников при БДР у подростков имеет четкий паттерн, указывающий на специфические особенности нарушения ГГНО. Тем не менее, Nandam с соавт. [50] сделали вывод о том, что, хотя большинство современных методов лечения БДР влияют на уровень кортизола, убедительной связи между уровнем кортизола и терапевтическим ответом ни в клинических, ни в доклинических условиях обнаружить не удалось.

Новые стратегии терапии БДР включают использование различных препаратов, классифицируемых как «антиГК» (ингибирование гипоталамического выброса КРГ, антагонизм рецепторов КРГ1, антагонизм рецепторов вазопрессина V1b, ингибирование синтеза кортизола, антиГК лечение с помощью DHEA, лечение антагонистами и агонистами ГР и т. д.) [53]. Важно отметить, что эффективное лечение антидепрессантами, как полагают, запускает и поддерживает связанные с ГР клеточные процессы, необходимые для восстановления после БДР. Классические антидепрессанты действуют опосредованно, влияя на динамическое взаимодействие между серотониновой нейротрансмиссией и ГГНО [54].

АнтиГК стратегии при гиперкортизолемических состояниях с особым акцентом на аффективные расстройства обсуждаются с начала 90-х годов. Анализ поведенческих эффектов применения антикортизолемических препаратов при синдроме Кушинга и БДР (часто связанных с гиперсекрецией кортизола) в небольших исследованиях позволил предположить, что такие вмешательства уменьшают депрессивные симптомы и дают надежду на разработку нового класса антидепрессантов для пациентов с гиперкортизолемической депрессией [55]. Прием кетоконазола (антиГК и противогрибковый препарат) при гиперкортизолемической депрессии приводил к уменьшению уровня кортизола в сыворотке крови и снижению степени проявления депрессивных симптомов [56–58]. Антагонист ГК MIF (RU486) также был эффективен в предварительных исследованиях на пациентах с БДР [59]. Кетоконазол, MIF и DHEA обсуждались как потенциальные новые агенты, изменяющие настроение, а лечение антиГК препаратами было признано полезным в определенных подгруппах пациентов с БДР [60]. Доклинические испытания продемонстрировали антидепрессивный профиль метирапона, блокирующего стероидогенез кортизола путем действия в качестве обратимого ингибитора 11β-гидроксилазы [61].

Hirtz с соавт. [52] предположили, что соотношение кортизол/DHEA может использоваться в психиатрии для выявления пациентов, которым потенциально может помочь лечение антиГК, или пациентов с высоким риском рецидива в случае сохранения дисфункции ГГНО. Индивидуальные различия в специфических нарушениях ГГНО могут хотя бы частично объяснить, почему результаты многочисленных исследований, посвященных использованию модулирующих ГГНО препаратов для лечения БДР, остаются противоречивыми, а эффективность этих лекарств при БДР по-прежнему подвергается сомнению. Хотя доклинические данные свидетельствуют о том, что антагонисты рецепторов КРГ1 полезны в лечении депрессии, нет подтвержденных данных контролируемых исследований об их клинической эффективности у пациентов с депрессией. Благотворное влияние нейроактивного стероида DHEA, ингибитора синтеза кортизола метирапона и антагониста ГР MIF на БДР было продемонстрировано в нескольких небольших двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Однако в ряде недавно завершенных исследований не удалось выявить существенного отличия эффектов MIF от плацебо при БДР [53]. Тем не менее, метаанализ, недавно проведенный Ding с соавт., показал, что эффективность препаратов, направленных на ГГНО, при БДР значительна, а анализ подгрупп выявил, что пациентам с БДР может быть полезно лечение MIF и антагонистами вазопрессиновых рецепторов V1B, которые имеют приемлемые побочные эффекты [62].

5.2. Резистентная к лечению депрессия

Многие пациенты с БДР страдают резистентной к лечению депрессией (ДРЛ), демонстрируя отсутствие адекватного ответа на два последовательных курса антидепрессантов. Гиперкортизолемия, хорошо описанная при депрессии, может быть важным фактором, связанным с резистентностью к лечению. В целом дисрегуляция ГГНО ассоциирована с отсутствием ответа на антидепрессанты и рецидивом после успешного лечения. Резистентность к лечению при БДР также связывают, как проспективно, так и ретроспективно, с усилением воспаления, и воспалительная активность может быть еще одним ключевым фактором, влияющим на ответ на антидепрессанты. Доклинические данные показали, что совместное с кортикостероидами введение приводило к снижению способности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина повышать уровень 5-гидрокситриптамина в переднем мозге, а совместное введение с антиГК оказывало противоположный эффект [63]. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование дополнительного к серотонинергическим антидепрессантам назначения метирапона показало, что прием этого ингибитора синтеза кортизола имел преимущество перед плацебо в снижении баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга у пациентов с БДР [64]. Однако в другом исследовании метирапон, потенциально эффективный при БДР, не снижал уровень кортизола у пациентов с ДРЛ, вероятно, из-за гиперкомпенсации системы ГК [65]. В третьем исследовании сообщалось, что метирапон, используемый в дополнение к серотонинергическим антидепрессантам при ДРЛ, не показал эффективности в широко репрезентативной популяции таких пациентов [66]. Результаты рандомизированного контролируемого исследования дополнительного назначения при БДР метирапона наряду с антидепрессантами показали, что, хотя метирапон хорошо переносился пациентами, он оказался неэффективным в лечении ДРЛ [67]. Большинство авторов предполагают, что будущие исследования должны быть направлены на лечение антиГК у пациентов с подтвержденной гиперкортизолемией. Это может быть разумным подходом, поскольку проведенный метаанализ уровня кортизола в выборках пациентов, получавших ингибиторы синтеза кортизола (метирапон и кетоконазол) и антагонист ГР (MIF) показал, что только у пациентов с более высоким исходным уровнем кортизола был очевиден эффект лечения ингибиторами синтеза кортизола; другими словами, содержание кортизола было прогностическим биомаркером для успешного лечения пациентов с расстройствами настроения этими препаратами [19].

5.3. Биполярное расстройство, шизоаффективное расстройство

Поскольку при биполярном расстройстве отмечается повышенный уровень кортизола, а гиперкортизолемия может усугублять как нейрокогнитивные нарушения, так и депрессивные симптомы, для улучшения нейрокогнитивных функций и ослабления депрессивных симптомов было предложено использовать антиГК препараты, в частности, антагонисты кортикостероидных рецепторов. В небольшом исследовании с двойным слепым перекрестным дизайном на 20 пациентах с биполярным расстройством MIF вызвал селективное улучшение нейрокогнитивных функций и настроения, это позволяет предположить, что антагонисты ГР могут обладать полезными когнитивными и, возможно, антидепрессивными свойствами при биполярном расстройстве [68]. Были получены предварительные данные о том, что лечение MIF привело к небольшому, но значительному снижению активности ГГНО и периферического уровня кортизола у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией [69, 70]. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании лечение кетоконазолом пациентов с шизоаффективным расстройством (с нарушениями настроения) и шизофренией было ассоциировано со значительным ослаблением симптомов депрессии только по оценке наблюдателя; при субъективной оценке депрессии, оценке психотических симптомов или когнитивных показателей эффект кетоназола показать не удалось [71]. Эти данные частично подтверждают гипотезу о том, что антиГК уменьшают депрессивные симптомы у пациентов с шизоаффективным расстройством и шизофренией, хотя необходимы исследования с большим объемом выборки.

6. Помимо аффективных симптомов: когнитивная дисфункция, метаболические нарушения, побочные эффекты

Важно отметить, что фармакологические манипуляции с ГК могут быть продуктивными как в отношении нарушений эмоциональной сферы, так и в отношении дефицита памяти. Это ожидаемо, поскольку тот факт, что длительное повышение уровня ГК может привести к нарушениям настроения и когнитивных функций, представляется несомненным. У пациентов с эндогенной депрессией гиперкортизолемия может быть ассоциирована с когнитивной дисфункцией и, возможно, уменьшением объема гиппокампа [60]. В каждом из этих состояний снижение уровня ГК либо путем прекращения стероидной терапии, либо с помощью антиГК агентов ослабляет неблагоприятные эффекты на поведение. И наоборот, традиционные антидепрессанты, помимо специфического воздействия на нейротрансмиссию, могут стабилизировать настроение путем влияния на ГГНО. Существует множество доказательств того, что депрессия, особенно у пожилых людей, ассоциируется со значительными когнитивными нарушениями. Коморбидность обоих синдромов может быть объяснена существованием нескольких перекрывающихся патофизиологических процессов, играющих ключевую роль в этиологии как депрессии, так и деменции. Синдром «стресса», проявляющийся в повышении уровня кортизола, наблюдается у 70% пациентов с депрессией, а также при болезни Альцгеймера. Повреждение нейронов гиппокампа, вызванное стрессом, приводит к эмоциональным и когнитивным нарушениям, причем и те, и другие опосредованы нейровоспалительными механизмами [72]. БДР является продромальным и одним из компонентов болезни Альцгеймера, а также может быть пусковым механизмом развития болезни Альцгеймера. При обеих патологиях нарушается ГГНО, а ГК оказывают выраженное дегенеративное действие на гиппокамп [26].

Клинические исследования сообщают о частой коморбидности депрессии и диабета, причем оба заболевания ассоциированы с сопоставимыми изменениями в структуре и функции гиппокампа и сопоставимыми нарушениями когнитивных процессов. Некоторые морфологические и функциональные трансформации, происходящие при этих заболеваниях, связаны с увеличением содержания ГК, провоспалительных цитокинов и гиперглутаматергическим состоянием [7, 73]. Избыток ГК, вызванный стрессом, не только влияет на синаптическую пластичность гиппокампа, но и нарушает метаболизм глюкозы в мозге и снижает чувствительность к инсулину, тем самым ограничивая поступление энергии для поддержания оптимальной пластичности нейронов. Дисфункция ГГНО представляет собой нейроэндокринную связь между стрессом, депрессией и диабетом. У людей с аффективными расстройствами чаще встречается гиперкортизолемия, сопровождающаяся инсулинорезистентностью. Использование антиГК препаратов в лечении расстройств настроения, связанных с метаболической дисфункцией, до сих является дискуссионным. Лечение антиГК препаратом MIF пациентов, получающих лечение от депрессивных расстройств и исходно эутимичных, способствовало улучшению внимания и вербального обучения, что было ассоциировано со снижением уровня глюкозы в плазме крови [74].

Еще одно потенциальное применение антиГК препаратов – снижение неблагоприятных побочных эффектов лекарств, рутинно используемых для лечения психических заболеваний. Например, прием антипсихотических препаратов, в том числе оланзапина, ассоциирован со значительным увеличением веса и нарушением обмена веществ. Имеются предварительные данные о том, что совместное применение мирикориланта, селективного модулятора ГР, с оланзапином может ослабить эти эффекты [75].

Заключение

«Именно весь мозг, а не только его небольшая часть, управляет стрессовыми реакциями и старается изо всех сил интегрировать возможности всего организма»

De Kloet [36]

Реакция на стресс охватывает различные области и уровни мозга – от молекулярных до нейронных цепей, но в данном обзоре мы сосредоточились на гиппокампе. Во-первых, гиппокамп – это структура мозга, координирующая и контролирующая как познание, так и эмоции. После обнаружения рецепторов ГК в гиппокампе и других областях мозга исследования были направлены на понимание эффектов ГК в мозге и их роли в регуляции эмоций и когнитивных функций. Во-вторых, гиппокамп избирательно уязвим к стрессу, ГК и нейровоспалению, а значит изучение этой структуры может облегчить понимание некоторых ключевых механизмов стресс-ассоциированных аффективных расстройств и сопутствующих им заболеваний. В-третьих, по сравнению с другими областями мозга лимбическая система более подробно изучена в отношении реакции на стресс и контроля со стороны ГГНО при аффективных расстройствах и других стресс-ассоциированных патологиях мозга.

ГК жизненно важны для адаптации к стрессовым факторам (аллостаз) и для дезадаптации в результате аллостатической нагрузки и перегрузки, возникающих при хроническом стрессе и патологически перестраивающих ГГНО [76]. Однако попытки использовать абсолютный уровень кортизола для прогнозирования эффективности антидепрессивной терапии дали противоречивые результаты и пока представляются не до конца обоснованными. Неспособность выявить точные ассоциации между абсолютным уровнем кортизола и результатами лечения и вывод о ненадежности этого биомаркера [50] могут быть обусловлены рядом причин, лежащих в основе этого пробела в исследованиях. К ним относятся исходные различия в индивидуальном уровне кортизола, разнообразные влияния возраста, пола, типа и длительности заболевания на функцию ГГНО, вызывающие многообразные изменения показателей ГГНО и их соотношений, соответствующие различным состояниям в континууме, образованном потенциально многочисленными состояниями этой сложной нейрогуморальной системы.

АнтиГК могут оказывать антидепрессивное действие и, как показано, эффективны при лечении тяжелых психических расстройств. Однако между данными различных исследований существуют противоречия, связанные с методологическими различиями в отношении используемых препаратов, когорт пациентов и дизайна исследования. Поэтому применение антиГК в лечении аффективных расстройств пока находится на стадии доказательства концепции, и это результат несоответствия между хорошей теоретической основой для концепции, преимущественно положительными данными доклинических исследований и противоречивыми клиническими данными. Тем не менее воздействие на ГГНО и рецепторы ГК выглядит очень перспективным, а множество доклинических и ряд клинических данных создают основу для более комплексных исследований в будущем. Для обоснования полученных результатов по-прежнему необходимы дополнительные крупные рандомизированные контролируемые исследования в клинике.

Примечательно, что хронический избыток ГК ассоциируется не только с аффективными расстройствами, но и с когнитивным снижением, метаболическими нарушениями, диабетом. АнтиГК (модифицирующая ГГНО) терапия способна облегчить аффективные симптомы, когнитивные нарушения, резистентность к ГК и инсулину, а также побочные эффекты традиционных препаратов за счет благоприятного воздействия на дисфункцию гиппокампа и нейродегенерацию, нейровоспаление и нейрогенез (рис. 2). Уровень ГР быстро повышается после эпилептического статуса и остается повышенным в течение нескольких недель после травмы. Специфический модулятор ГР CORT108297 нормализует уровень кортикостерона и уменьшает патологические проявления в мозге после эпилептического статуса [77]. Становится ясно, что ассоциированная со стрессом и избытком ГК опосредованная нейровоспалением патология лимбической системы и, в частности, гиппокампа является общей чертой, характерной для многих заболеваний мозга, имеющих общие механизмы, в частности, в случаях коморбидности аффективных расстройств с другими церебральными патологиями. Появляются новые модуляторы МР и ГР, которые потенциально могут перезапустить разрегулированную систему стрессового ответа [6, 17, 78, 79] и быть использованы в лечении различных заболеваний мозга. Однако для подтверждения этого оптимистичного прогноза необходимо провести дополнительные крупные рандомизированные контролируемые исследования, чтобы подтвердить полученные к настоящему времени доклинические и клинические результаты.

Рис. 2. Основные симптомы и процессы, на которые может повлиять антиглюкокортикоидная терапия аффективных расстройств [1, 3, 17, 25, 20, 36, 65, 78, 79]. АнтиГК терапия (на примере мифепристона) в клинических исследованиях и на моделях аффективных расстройств на грызунах может снизить аффективные симптомы, уменьшить когнитивные нарушения, преодолеть побочные эффекты традиционных препаратов, снизить глюкокортикоидную и инсулиновую резистентность. В исследованиях на животных антиГК препараты обращают или предотвращают дисфункцию гиппокампа и нейродегенерацию, уменьшают нейровоспаление и улучшают нарушенный нейрогенез.

Вклад авторов

Автор самостоятельно разработал концепцию статьи и в полном объеме осуществил ее создание.

Финансирование работы

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета Московского центра инновационных технологий в здравоохранении, грант № 0602–3/23. Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

Соблюдение этических стандартов

В данной работе отсутствуют исследования человека или животных.

Конфликт интересов

Автор данной работы заявляет, что у нее нет конфликта интересов.

About the authors

N. V. Gulyaeva

Author for correspondence.
Email: nata_gul@ihna.ru
Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and potential targets of antiglucocorticoid therapy [4, 5, 8, 15–17]. The schematic representation shows the cascading nature of the HPA axis, the major neuroendocrine axis underlying the stress response. Key events in this cascade include: release of the secretagogues corticotropin-releasing hormone (CRH) and arginine vasopressin (AVP) from the medial parvocellular paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus into the pituitary portal circulation; cleavage of proopiomelanocortin (POMC) to adrenocorticotropic hormone (ACTH) and release of ACTH from the pituitary gland into the systemic circulation; synthesis of glucocorticoids (GCs) (cortisol in humans, or corticosterone in other species, including rodents) in the adrenal cortex and their release into the systemic circulation; binding of glucocorticoids (GCs) to glucocorticoid receptors (GRs) and mineralocorticoid receptors (MRs) in central and peripheral target tissues, including the brain, after crossing the blood–brain barrier, thereby mediating the cellular effects of GCs. GRs are expressed in most HPA-related structures and regions of the brain, while limbic structures, primarily the hippocampus, also contain MRs. Multilevel feedback loops from the hypothalamus, pituitary gland, adrenal glands, and signals from the hippocampus and frontal cortex contribute to HPA regulation, in particular by tuning circadian changes in circulating GC levels and decreasing them after the end of a stressor. Excitatory hippocampal output provides inhibitory GABAergic input to the PVN, and gamma-aminobutyric acid (GABA) suppresses hypothalamic hormone secretion. Circulating GCs suppress hypothalamic CRH secretion and pituitary ACTH secretion, and circulating ACTH also suppresses hypothalamic CRH secretion. For a detailed discussion of potential targets for antiglucocorticoid therapy, see Section 2.

Download (310KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. The main symptoms and processes that can be affected by antiglucocorticoid therapy of affective disorders [1, 3, 17, 25, 20, 36, 65, 78, 79]. AntiGC therapy (using mifepristone as an example) in clinical trials and rodent models of affective disorders can reduce affective symptoms, decrease cognitive impairment, overcome the side effects of traditional drugs, and reduce glucocorticoid and insulin resistance. In animal studies, antiGC drugs reverse or prevent hippocampal dysfunction and neurodegeneration, reduce neuroinflammation, and improve impaired neurogenesis.

Download (246KB)

Indexing metadata