Association of WNT Gene Polymorphism with Frequency of Cytogenetic Disorders under the Action of Ionizing Radiation

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Аннотация

The paper presents the results of a study of the association of single nucleotide polymorphisms of the WNT genes with an increased frequency of cytogenetic disorders in the blood lymphocytes of workers at an ionizing radiation facility exposed to long-term radiation exposure at doses of 100–500 mGy.The object of the study was the blood of 95 apparently healthy workers who were subjected to long-term technogenic external exposure to γ-radiation in doses from 100 to 500 mGy in the course of their professional activities. For all examined individuals, a standard cytogenetic analysis of blood lymphocytes was performed. Genomic DNA was isolated from workers’ blood lymphocytes using a “QIAamp DNA Blood mini Kit” (Qiagen, Germany). DNA was genotyped for 116 single nucleotide polymorphisms of the WNT genes using high-density “CytoScan™ HD Array” (Affymetrix, USA) chips (DNA chips). Taking into account the Bonferroni correction, an association of single nucleotide polymorphisms of the WNT genes with a high frequency of circular chromosomes in blood lymphocytes was established, all other types of cytogenetic disorders did not show statistical significance. As a result of the study, a single nucleotide polymorphism of the WNT9B gene rs1530364 was identified, which can be considered as a potential marker of individual radiosensitivity.

Толық мәтін

Семейство генов WNT состоит из девятнадцати структурно родственных генов, которые обеспечивают экспрессию белков, расположенных в разных аутосомах [1]. WNT-белки связываются с мембранными рецепторами и тем самым активируют внутриклеточные сигнальные пути – WNT-сигнальные пути [2]: канонический (зависимый от β-катенина) и неканонический (независимый от β-катенина). Взаимодействие между WNT-белками и рецепторами плазмолеммы может приводить к множеству внутриклеточных ответов [3, 4].

С радиационно-индуцированным клеточным ответом связывают именно канонический сигнальный путь [5–10]. Активация WNT-сигнального пути после воздействия ионизирующим излучением (ИИ) приводит к диссоциации протеасомного комплекса, что влечет за собой накопление β-катенина в цитоплазме с последующим ингибированием апоптоза [11]. Основные механизмы этого радиационно-индуцированного WNT/β-катенин-зависимого клеточного ответа все еще остаются неясными, и лишь в нескольких исследованиях были идентифицированы регуляторы [6, 12], ответственные за радиопротекторый эффект WNT-белков.

Важно отметить, что в случае хронического воздействия ИИ повреждение хромосом и мембран происходит на фоне компенсаторно-приспособительных механизмов и в значительной степени может быть изменено различными факторами (антиоксиданты, простагландины, белки теплового шока, факторы роста, белки системы репарации ДНК и др.) [13, 14]. Несмотря на многочисленность факторов, анализ генетических эффектов действия ИИ остается одним из наиболее перспективных направлений исследования механизмов формирования индивидуальной радиочувствительности (ИРЧ).

Индивидуальная радиочувствительность обладает многокомпонентным содержанием, но в существенной степени обусловливается генетическими особенностями. Среди них значительную роль играют однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) генов различных систем клеточной защиты (например, апоптоза, системы репарации ДНК, детоксикации ксенобиотиков и др.) [15, 16]. Система WNT играет значительную роль во многих клеточных процессах и для декомпозиции ассоциации клеточных систем с цитогенетическими нарушениями (ЦН) и ИРЧ необходимо детальное изучение каждого компонента системы.

Цель исследования — оценить связь ОНП генов системы WNT с повышенной частотой ЦН, возникших у работников объекта использования ИИ (ОИИИ) под действием долговременного техногенного профессионального облучения ИИ в диапазоне доз 100–500 мГр.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА

В исследовании использовали цельную венозную кровь 77 условно здоровых работников ОИИИ, не подвергавшихся в процессе профессиональной деятельности облучению ИИ — группа контроля, и 95 условно здоровых работников ОИИИ, подвергавшихся в процессе профессиональной деятельности долговременному техногенному облучению ИИ (γ-излучение) в дозах от 100 до 500 мГр — группа исследования.

Характеристика обследованных групп представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика обследованных групп работников ОИИИ

Table 1. Characteristics of the surveyed groups of workers object of use of ionizing radiation

Показатель

Группа контроля

Группа

исследования

Количество

77

95

Мужчины/женщины

38/39

95/0

Возраст, лет

M ± SE

57.31 ± 1.64

62.95 ± 0.99

Стаж работы, лет

M ± SE

23.62 ± 1.53

34.12 ± 1.01

Доза γ-излучения, мГр

M ± SE

–

220.84 ± 10.06

Median

–

181.50

Q1–Q3

–

151.22–289.36

Примечание. М — среднее арифметическое, SE — ошибка среднего арифметического, Median — медиана, Q1–Q3 — интерквартильный размах.

 

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации 1964 г. (с изменениями 1975–2008 гг.). Все доноры подписали информированное добровольное согласие. Сбор и уточнение информации о донорах биологического материала реализованы с применением базы данных медико-дозиметрического регистра персонала ОИИИ, а также архива медицинской документации СБН Центра, содержащего медицинскую информацию обо всех работниках ОИИИ [17]. Процедуры взятия крови и цитогенетического исследования детально описаны нами ранее и не претерпели трансформаций [18]. Определяли следующие виды ЦН: аберрантные клетки, полиплоидные клетки, мультиаберрантные клетки (более пяти хромосомных аберраций), хромосомные и хроматидные фрагменты, кольцевые и дицентрические хромосомы, хроматидные обмены (фигуры типа “крест”) и транслокации.

ДНК выделяли из лимфоцитов крови с использованием набора QIAamp DNA Blood mini Kit (Qiagen, Германия). Чистоту (А260/А280 = 1.80–2.00, А260/А230 = 1.90–2.15) и концентрацию (50–150 нг/мкл) ДНК устанавливали на спектрофотометре EzDrop-1000 (BlueRay Biotech, Тайвань). Целостность ДНК определяли с помощью капиллярного электрофореза — фрагменты ДНК имели размер более 48 кб.

Изученные ОНП генотипированы на ДНК-чипах Cyto Scan™ HD Array (Affymetrix, США). Процедуры пробоподготовки, гибридизации и сканирования проводили в соответствии с протоколом производителя. Обработку результатов микрочипового исследования проводили с применением программы Chromosome Analysis Suite 4.3 (Affymetrix, США). Для уточнения и идентификации ОНП и генов, к которым они принадлежат, в работе были использованы базы данных NCBI, OMIM и GWAS Catalog, SNPedia.

При анализе данных исключены ОНП любого генотипа при n < 5, поскольку в условиях малочисленной выборки это увеличивает вероятность ошибки первого рода. Из дальнейшего анализа исключили также ОНП, не соответствующие равновесию Харди–Вайнберга. В результате из 116 ОНП в окончательный статистический анализ был включен 51 ОНП.

Анализ данных генотипирования на каждый из изученных ОНП проводили по четырем моделям: аддитивной, рецессивной, доминантной и сверхдоминантной. По аддитивной модели оценивали различия в частоте ЦН между носителями гомозиготными по доминантному аллелю, носителями гомозиготными по рецессивному аллелю и гетерозиготными носителями. По рецессивной модели устанавливали различия в частоте ЦН между носителями гомозиготными по доминантному аллелю и гетерозиготными носителями, с одной стороны, и носителями гомозиготными по рецессивному аллелю — с другой. По доминантной модели определяли различия в частоте ЦН между носителями гомозиготными по рецессивному аллелю и гетерозиготными носителями с одной стороны, и носителями гомозиготными по доминантному аллелю — с другой. При сверхдоминантной модели устанавливали различия в частоте ЦН между носителями гомозиготными по доминантному и рецессивному аллелю с одной стороны и гетерозиготными носителями с другой.

Статистические методы. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 8.0 (StatSoft, США). Соответствие распределения генотипов в выборке равновесию Харди–Вайнберга оценивали с помощью программы Court lab HW calculator в формате Excel. Для установления значимости различий между выборками по частоте ЦН применяли критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (p < 0.05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате рутинного цитогенетического анализа лимфоцитов крови установлены частоты ЦН у работников ОИИИ обеих групп. Результаты представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Сравнение частот ЦН у работников ОИИИ группы контроля и группы исследования

Table 2. Comparison of the frequencies of cytogenetic disorders in workers object of use of ionizing radiation of the control group and the research group

Тип ЦН

Частота ЦН

на 100 клеток M ± SE

p

Группа

контроля, n = 77

Группа

исследования, n = 95

Аберрантные клетки

1.7817 ± 0.1585

2.9114 ± 0.1983

0.0000

Хроматидные фрагменты

0.5939 ± 0.0677

0.9215 ± 0.1144

0.0550

Хромосомные фрагменты

0.5030 ± 0.0622

0.7526 ± 0.0988

0.2012

Кольцевые

хромосомы

0.0717 ± 0.0186

0.2205 ± 0.0305

0.0010

Дицентрические хромосомы

0.5666 ± 0.0715

0.9478 ± 0.0965

0.0105

Мультиаберрантные клетки

0.0258 ± 0.0147

0.0163 ± 0.0072

0.9987

Хроматидные обмены

0.0466 ± 0.0169

0.0758 ± 0.0183

0.4570

Транслокации

0.0043 ± 0.0043

0.0069 ± 0.0049

0.9288

Полиплоидные клетки

0.0000 ± 0.0000

0.0277 ± 0.0127

0.5533

Примечание. М — среднее арифметическое, SE — ошибка среднего арифметического, n — число обследованных работников ОИИИ, полужирным шрифтом выделены статистически значимые различия, рассчитанные по критерию Манна–Уитни.

 

Согласно данным из табл. 2, бо`льшая часть типов ЦН, не являющихся маркерами радиационного воздействия, в группе контроля и группе исследования не отличаются. Это является следствием того, что большинство обследованных работников ОИИИ проживают и работают в аналогичных условиях, т. е. выборки стратифицированы, а группа контроля и группа исследования, на которой была изучена ассоциация высокой частоты ЦН с ОНП, не различаются существенным образом, за исключением маркеров радиационного воздействия — кольцевых и дицентрических хромосом. Вероятно, существенный вклад в увеличение частоты ЦН у человека может вносить образ жизни, в частности, курение, употребление алкоголя и др. [16, 19, 20]. Однако частота маркеров радиационного воздействия — кольцевых и дицентрических хромосом, а также частота аберрантных клеток (из-за кольцевых и дицентрических хромосом) статистически значимо выше у работников, подвергавшихся в процессе своей профессиональной деятельности долговременному радиационному воздействию, что потенциально говорит о синергетическом воздействии различных генотоксических факторов, при этом наблюдается превалирующее действие факторов физической природы, в частности, ИИ, которые и вызывают появление ЦН [21-23].

Далее нами проведена оценка ассоциации частоты радиационно-индуцированных ЦН в зависимости от 51 ОНП изученных генов у работников, входящих в группу исследования. Особое внимание обратили на кольцевые и дицентрические хромосомы.

На рис. 1 представлены уровни значимости для 51 отобранного ОНП (см. выше) по кольцевым хромосомам, на рис. 2 представлены уровни значимости по дицентрическим хромосомам.

 

Рис. 1. Уровни значимости для доминантной модели по частоте кольцевых хромосом.

Примечание. По оси ординат — значение уровня p в логарифмических координатах -(log10) , пунктирная линия уровень значимости p < 0.05, рассчитанный по критерию Манна–Уитни, красная линия — уровень поправки Бонферрони.

Fig. 1. Significance levels for the dominant model by the frequency of ring chromosomes.

Note. The Y-axis shows the value of the p-level in logarithmic coordinates -(log10), the dotted line is the significance level of p < 0.05 calculated by the Mann–Whitney test, the red line is the Bonferroni correction level.

 

Рис. 2. Уровни значимости для доминантной модели по частоте дицентрических хромосом.

Примечание. По оси ординат — значение уровня p в логарифмических координатах -(log10), пунктирная линия — уровень значимости p < 0.05, рассчитанный по критерию Манна–Уитни, красная линия — уровень поправки Бонферрони.

Fig. 2. Significance levels for the dominant model by the frequency of dicentric chromosomes.

Note. The Y-axis shows the value of the p-level in logarithmic coordinates -(log10), the dotted line is the significance level of p < 0.05 calculated by the Mann–Whitney test, the red line is the Bonferroni correction level.

 

На оси ординат отложен отрицательный десятичный логарифм уровня значимости. Линией сверху изображен уровень доверительной вероятности с учетом поправки Бонферрони, равный -log(0.05/51) = 3.0086.

Таким образом, с учетом поправки Бонферрони из 51 выявленного ОНП анализ данных генотипирования, проведенный по всем четырем генотипическим моделям, показал ассоциацию только с высокой частотой кольцевых хромосом (маркером радиационного воздействия) по доминантной модели мажорного генотипа для 1 ОНП WNT9B rs1530364 (табл. 3). Для других типов ЦН не установлено статистически значимых показателей с проанализированными ОНП.

 

Таблица 3. Частота кольцевых хромосом (на 100 клеток, M ± SE) в зависимости от генотипов по изученным ОНП у работников группы исследования

Table 3. The frequency of ring chromosomes (per 100 cells, M ± SE) depending on the genotypes for the studied SNP in workers of the research group

ОНП

Частота кольцевых хромосом по генотипам

р

Аддитивная модель

WNT9B rs1530364

G/G, n = 37

G/A, n = 47

A/A, n = 11

0.0023

0.3660 ± 0.0594

0.1293 ± 0.0288

0.1212 ± 0.0678

Рецессивная модель

WNT9B rs1530364

G/A + G/G, n = 84

A/A, n = 11

0.3060

0.2335 ± 0.0331

0.1212 ± 0.0678

Доминантная модель

WNT9B rs1530364

G/A + A/A, n = 58

G/G, n = 37

0.0009

0.1277 ± 0.0264

0.3660 ± 0.0594

Сверхдоминантная модель

WNT9B rs1530364

G/G + A/A, n = 48

G/A, n = 47

0.0143

0.3099 ± 0.0503

0.1293 ± 0.0288

Примечание. М — среднее арифметическое, SE — ошибка среднего арифметического, n — число обследованных с данным генотипом в группе при p < 0.05, полужирным шрифтом выделены статистически значимые различия с поправкой Бонферрони р = 0.0009.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Полиморфный вариант rs1530364 является интронным, принадлежит гену WNT9B, располагается в позиции chr17:46874411 (GRCh38.p14). Для ОНП WNT9B rs1530364 была показана связь гаплотипа rs1530364-G с несиндромальной расщелиной губы [24–27]. Иная информация о вкладе этого ОНП в регуляцию функциональной активности WNT9B отсутствует.

Нами выявлено, что для ОНП WNT9B rs1530364 носители мажорного генотипа имели частоту кольцевых хромосом в 3 раза выше в сравнении с носителями рецессивного генотипа при дозах облучения ИИ, которые приводят к статистически значимому повышению частоты ЦН, но находятся на плато кривой “доза–частота ЦН”, иначе говоря, в диапазоне 100–500 мГр частота ЦН линейно не растет [28] при относительно одинаковых дозах внешнего облучения ИИ.

WNT9B локализован в длинном плече 17-й хромосомы (17q21.32). WNT9B кодирует лиганд, который соединяется с рецептором Frizzled и впоследствии активирует канонический путь WNT/β-catenin [29]. WNT9B является геном-мишенью Hedgehog и контролирует клеточную пролиферацию и клеточную полярность [30]. Важно отметить, что WNT-белки имеют иммунорегуляторные функции, включая регуляцию дифференцировки, фенотипа и функции Т-лимфоцитов [31].

Основываясь на функции WNT9B, можно предположить, что нарушения в работе могут способствовать снижению пролиферативной активности лимфоцитов или ингибированию апоптоза и сохранению ЦН в лимфоцитах крови.

Данные о взаимосвязи ИИ и функционировании WNT9B получены нами впервые. При этом есть информация, что WNT-сигнальный путь регулирует радиорезистентность опухолевых клеток [32]. Более того, передача сигналов WNT участвует в радиорезистентности опухолевых стволовых клеток [9]. Wang J.F. et al. указывают, что путь WNT/β-катенина играет важную роль в радиопротекции [11]. Василец Ю.Д. и соавт. показали, что ИИ индуцировало ядерную транслокацию и накопление β-катенина [33]. Wang P. et al. обнаружили, что WNT/β-катенин может играть важную роль в стимулировании аномальной пролиферации и миграции эпителиальных клеток хрусталика после облучения низкими дозами ИИ [34].

Помимо этого, имеются данные о связи WNT-сигнального пути, а в ряде работ и WNT9B, с различного рода заболеваниями [35, 36], в том числе и злокачественными новообразованиями [37–39].

Эти факты заметно усложняют любое определение точной функции пути WNT. Однако неоспоримо, что путь WNT/β-катенина играет важную роль в предотвращении повреждений, вызванных ИИ. И аберрантная передача сигналов WNT приводит к широкому спектру патологий у людей [11].

Ген WNT9B мало изучен, однако имеющиеся данные позволяют предположить его активное участие во многих процессах, связанных с защитным действием от воздействия ИИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлен ОНП гена WNT9B rs1530364, который может рассматриваться в качестве потенциального маркера повышенного уровня ИРЧ. Для работников ОИИИ показано, что мажорный генотип rs1530364 ассоциирован с повышенной частотой кольцевых хромосом при хроническом профессиональном облучении ИИ в диапазоне доз 100–500 мГр. Для подтверждения выявленных ассоциаций необходимы дальнейшие валидационные исследования на расширенной выборке людей, подвергавшихся долговременному техногенному профессиональному облучению ИИ.

×

Авторлар туралы

Daria Isubakova

Seversk Biophysical Research Center

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: isubakova.daria@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5032-9096
Ресей, Seversk

Nikolay Litviakov

Seversk Biophysical Research Center; Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: nvlitv72@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0714-8927
Ресей, Seversk; Tomsk

Olga Tsymbal

Seversk Biophysical Research Center

Email: olga-tsymbal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2311-0451
Ресей, Seversk

Tatyana Vishnevskaya

Seversk Biophysical Research Center

Email: vishnevskaya_seversk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2264-0546
Ресей, Seversk

Maria Tsyplenkova

Seversk Biophysical Research Center

Email: mariatsyplenkova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-9932-0180
Ресей, Seversk

Ivan Milto

Seversk Biophysical Research Center; Siberian State Medical University

Email: milto_bio@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9764-4392
Ресей, Seversk; Tomsk

Ravil Takhauov

Seversk Biophysical Research Center; Siberian State Medical University

Email: niirm2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1994-957X
Ресей, Seversk; Tomsk

Әдебиет тізімі

  1. Rim E.Y., Clevers H., Nusse R. The Wnt Pathway: From Signaling Mechanisms to Synthetic Modulators. Ann. Rev. Biochem. 2022;91(1):571-598. http://doi.org/10.1146/annurev-biochem-040320-103615
  2. Niehrs C. The complex world of WNT receptor signalling. Nat. Rev. Molec. Cell Biol. 2012;13(12): 767–779. http://doi.org/10.1038/nrm3470
  3. van Amerongen R., Nusse R. Towards an integrated view of WNT signaling in development. Development. 2009;136(19):3205-3214. http://doi.org/10.1242/dev.033910
  4. Nusse R., Clevers H. WNT/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017;169:985–999. http://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.016
  5. Lacombe J., Zenhausern F. Effect of mechanical forces on cellular response to radiation. Radiother. Oncol. 2022;176:187-198. http://doi.org/10.1016/j.radonc.2022.10.006
  6. Dong Z., Zhou L., Han N., et al. WNT/β-catenin pathway involvement in ionizing radiation-induced invasion of U87 glioblastoma cells. Strahlenther Onkologie. 2015;191(8):672–680. http://doi.org/10.1007/s00066-015-0858-7
  7. Yang Y., Zhou H., Zhang G., et al. Targeting the canonical WNT/β-catenin pathway in cancer radioresistance: Updates on the molecular mechanisms. J. Cancer Res. Therap. 2019;15(2):272–277. http://doi.org/10.4103/jcrt.JCRT_421_18
  8. Woodward W.A., Chen M.S., Behbod F., et al. WNT/beta-catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2007;104(2):618–623. http://doi.org/10.1073/pnas.0606599104
  9. Chen M.S., Woodward W.A., Behbod F., et al. WNT/beta-catenin mediates radiation resistance of Sca1+ progenitors in an immortalized mammary gland cell line. J. Cell Sci. 2007;120(3):468–477. http://doi.org/10.1242/jcs.03348
  10. Xiao Q., Chen Z., Jin X., et al. The many postures of noncanonical WNT signaling in development and diseases. Biomed. & Pharmacother. 2017;93:359–369. http://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.06.061.
  11. Wang J.F., Liu C., Zhang Q., et al. Research progress in the radioprotective effect of the canonical WNT pathway. Cancer Biol. Med. 2013;10(2):61. http://doi.org/10.7497/j.issn.2095-3941.2013.02.001
  12. Watson R.L., Spalding A.C., Zielske S.P., et al. GSK3beta and beta-catenin modulate radiation cytotoxicity in pancreatic cancer. Neoplasia. 2010;12(5):357–65. http://doi.org/10.1593/neo.92112
  13. Аклеев А.В. Реакции тканей на хроническое воздействие ионизирующего излучения. Радиац. биология. Радиоэкология. 2009;49(1):5–20. [Akleev A.V. Reakcii tkanej na hronicheskoe vozdejstvie ioniziruyushchego izlucheniya. Radiation Biology. Radioecology. 2009;49(1):5–20. (In Russ.)]
  14. Алексанин С.С. Закономерности формирования соматической патологии в отдаленном периоде после аварии на Чернобыльской АЭС и опыт оказания адресной медицинской помощи ликвидаторам после аварии. Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2010;1(3):128–134. [Aleksanin S.S. Zakonomernosti formirovaniya somaticheskoj patologii v otdalennom periode posle avarii na Chernobyl’skoj AES i opyt okazaniya adresnoj medicinskoj pomoshchi likvidatoram posle avarii. Medical and Biological Problems of Life Activity. 2010;1(3):128–134. (In Russ.)]
  15. Barnett G.C., Coles C.E., Elliott R.M., et al. Independent validation of genes and polymorphisms reported to be associated with radiation toxicity: a prospective analysis study. Lancet Oncol. 2012;13(1):65–77. http://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70302-3
  16. Литвяков Н.В., Карпов А.Б., Тахауов Р.М. и др. Генетические маркеры индивидуальной радиочувствительности человека. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2011. 186 с. [Litvyakov N.V., Karpov A.B., Tahauov R.M., i dr. Geneticheskie markyory individual’noj radiochuvstvitel’nosti cheloveka. Tomsk: Izdatel’stvo Tomskogo universiteta, 2011. 186 p. (In Russ.)]
  17. Takhauov R.M., Karpov A.B., Albach E.N., et al. The bank of biological samples representing individuals exposed to long-term ionizing radiation at various doses. Biopreserv. Biobank. 2015;13(2): 72–78. http://doi.org/10.1089/bio.2014.0035
  18. Литвяков Н.В., Фрейдин М.Б., Халюзова М.В., и соавт. Частота и спектр цитогенетических нарушений у работников Сибирского химического комбината. Радиац. биология. Радиоэкология. 2014;54(3):283–296. [Litviakov N.V., Frejdin M.B., Khalyuzova M.V. i soavt. Chastota i spektr citogeneticheskih narushenij u rabotnikov Sibirskogo himicheskogo kombinata. Radiation Biology. Radioecology. 2014;54(3):283–296. (In Russ.)] http://doi.org/10.7868/S0869803114030084
  19. Моссэ И.Б. Лекции по радиационной генетике. Мн.: МГЭУ им. А.Д. Сахарова, 2005. 208 с. [Mosse I.B. Lekcii po radiacionnoj genetike. International Sakharov Environmental Institute of Belarusian State University, 2005. 208 p. (In Russ.)]
  20. Ингель Ф.И. Перспективы использования микроядерного теста на лимфоцитах крови человека, культивируемых в условиях цитокинетического блока. Ч. 2. Факторы среды и индивидуальные особенности в системе нестабильности генома человека. Дополнительные возможности теста. Методика проведения экспериментов и цитогенетического анализа. Экол. генетика. 2006;4(4):38–54. [Ingel’ F.I. Perspektivy ispol’zovaniya mikroyadernogo testa na limfocitah krovi cheloveka, kul’tiviruemyh v usloviyah citokineticheskogo bloka. Chast’ 2. Faktory sredy i individual’nye osobennosti v sisteme nestabil’nosti genoma cheloveka. Dopolnitel’nye vozmozhnosti testa. Metodika provedeniya eksperimentov i citogeneticheskogo analiza. Ecological Genetics. 2006;4(4):38–54. (In Russ.)]
  21. Петин В.Г. Комбинированное биологическое действие ионизирующих излучений и других вредных факторов окружающей среды (научный обзор). Радиация и риск (Бюлл. Национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2001;12:117–134. [Petin V.G. Kombinirovannoe biologicheskoe dejstvie ioniziruyushchih izluchenij i drugih vrednyh faktorov okruzhayushchej sredy (nauchnyj obzor). Radiation and Risk (Bulletin of the National Radiation and Epidemiological Registry). 2001;12:117–134 (In Russ.)]
  22. Тихонов М.Н. Влияние малых доз ионизизирующей радиации на здоровье человека. Экология пром. производства. 2011;2:27–39. [Tihonov M.N. Vliyanie malyh doz ioniziziruyushchej radiacii na zdorov’e cheloveka. Ekologiya promyshlennogo proizvodstva. 2011;2:27–39. (In Russ.)]
  23. Аржавкина Л.Г., Харченко Т.В. Соматические мутации в некоторых профессиональных когортах. Изв. Рос. воен.-мед. академии. 2020;39(S3-1):9–13. [Arzhavkina L.G., Kharchenko T.V. The somatic mutations impact in some professional cohorts. Russian Military Medical Academy Reports. 2020;39(S3-1):9–13. (In Russ.)]
  24. Jain R., Dharma R.M., Dinesh M.R., et al. Association of WNT9B rs1530364 and WNT5A rs566926 Gene Polymorphisms with Nonsyndromic Cleft lip and Palate in South Indian Population using Deoxyribonucleic Acid Sequencing. Contemporary Clinical Dentistry. 2020;11(1):60–66. http://doi.org/10.4103/ccd.ccd_90_19
  25. Maili L., Letra A., Silva R., et al. PBX-WNT-P63-IRF6 pathway in nonsyndromic cleft lip and palate. Birth. Defects Research. 2020;112(3):234–244. http://doi.org/10.1002/bdr2.1630
  26. Fontoura C., Silva R.M., Granjeiro J.M., et al. Association of WNT9B Gene Polymorphisms With Nonsyndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate in Brazilian Nuclear Families. Cleft Palate-Craniofacial J. 2015;52(1):44–48. http://doi.org/10.1597/13-146
  27. Letra A., Maili L., Mulliken J.B., et al. Further evidence suggesting a role for variation in ARHGAP29 variants in nonsyndromic cleft lip/palate. Birth Defects Research. Part A, Clinical and molecular teratology. 2014;100(9):679–685. http://doi.org/10.1002/bdra.23286
  28. Исубакова Д.С., Халюзова М.В., Литвяков Н.В. и соавт. Цитогенетические нарушения в лимфоцитах крови у работников Сибирского химического комбината, подвергавшихся профессиональному облучению. Радиац. биология. Радиоэкология. 2021;61(4):353–366. [Isubakova D.S., Khalyuzova M.V., Litviakov N.V. i soavt. Citogeneticheskie narusheniya v limfocitah krovi u rabotnikov Sibirskogo himicheskogo kombinata, podvergavshihsya professional’nomu oblucheniyu. Radiation Biology. Radioecology. 2021;61(4):353–366. (In Russ.)] http://doi.org/10.31857/S0869803121040056
  29. Clevers H. WNT/beta-catenin signaling in development and disease. Cell. 2006;127(3):469–480. http://doi.org/10.1016/j.cell.2006.10.018
  30. Regard J.B., Malhotra D., Gvozdenovic-Jeremic J., et al. Activation of Hedgehog signaling by loss of GNAS causes heterotopic ossification. Nat. Med. 2013;19(11):1505–1512. http://doi.org/10.1038/nm.3314
  31. Wallace J., Narasipura S.D., Sha B.E., et al. Canonical WNTs Mediate CD8+ T Cell Noncytolytic Anti-HIV-1 Activity and Correlate with HIV-1 Clinical Status. J. Immunol. 2020;205(8):2046–2055. http://doi.org/10.4049/jimmunol.1801379
  32. Zhao Y., Tao L., Yi J., et al. The Role of Canonical Wnt Signaling in Regulating Radioresistance. Cell. Physiol. Biochem. 2018;48(2):419–432. http://doi.org/10.1159/000491774
  33. Василец Ю.Д., Арноцкая Н.Е., Кудрявцев И.А., Шевченко В.Е. Wnt-сигнальный каскад в патогенезе мультиформной глиобластомы. Успехи молек. онкологии. 2018;5(4):94–103. [Vasilets Yu.D., Arnotskaya N.E., Kudryavtsev I.A., Shevchenko V.E. WNT-signaling pathway in pathogenesis of glioblastoma multiforme. Advances in Molecular Oncology. 2018;5(4):94–103. (In Russ.)] http://doi.org/10.17650/2313-805X-2018-5-4-94-103
  34. Wang P., Li Y.W., Lu X., et al. Low-dose ionizing radiation: Effects on the proliferation and migration of lens epithelial cells via activation of the Wnt/β-catenin pathway. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2023;888:503637. http://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2023.503637
  35. Lemire G., Zheng B., Ediae G.U., et al. Homozygous WNT9B variants in two families with bilateral renal agenesis/hypoplasia/dysplasia. Am. J. Med. Genet. 2021;185(10):3005–3011. http://doi.org/10.1002/ajmg.a.62398
  36. Vandebergh M., Andlauer T.F.M., Zhou Y., et al. Genetic Variation in WNT9B Increases Relapse Hazard in Multiple Sclerosis. Ann. Neurol. 2021;89(5):884–894. http://doi.org/10.1002/ana.26061
  37. Bergholz J., Xiao Z.X. Role of p63 in Development, Tumorigenesis and Cancer Progression. Cancer Microenvironment. 2012;5(3):311–322. http://doi.org/10.1007/s12307-012-0116-9
  38. MacDonald B.T., Tamai K., He X. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases. Dev. Cell. 2009;17(1):9-26. http://doi.org/10.1016/j.devcel.2009.06.016
  39. Lu S., Yakirevich E., Yang D., et al. WNT Family Member 9b (WNT9b) Is a New Sensitive and Specific Marker for Breast Cancer. Am. J. Surg. Patholy. 2021;45(12):1633–1640. http://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001784

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу
2. Fig. 1. Significance levels for the dominant model by the frequency of ring chromosomes. Note. The Y-axis shows the value of the p-level in logarithmic coordinates -(log10), the dotted line is the significance level of p < 0.05 calculated by the Mann–Whitney test, the red line is the Bonferroni correction level.

Жүктеу (403KB)
Метадеректер
3. Fig. 2. Significance levels for the dominant model by the frequency of dicentric chromosomes. Note. The Y-axis shows the value of the p-level in logarithmic coordinates -(log10), the dotted line is the significance level of p < 0.05 calculated by the Mann–Whitney test, the red line is the Bonferroni correction level.

Жүктеу (385KB)
Метадеректер

© Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».