Радиационный дерматит: развитие проблемы

Полный текст

Источники ионизирующего излучения (ИИ) широко применяются при лучевой терапии онкологических заболеваний, оставаясь одним из наиболее эффективных методов лечения рака на протяжении более 100 лет [1–4]. По клиническим оценкам у 85–95% пациентов, проходящих курс стандартной лучевой терапии, развивается осложнение — радиационно-индуцированный или радиационный дерматит (РД, радиационно-индуцированное поражение кожи, лучевой ожог, лучевой дерматит, радиодермит, лучевое поражение подкожной жировой клетчатки) [5–8]. Радиационно-индуцированное поражение кожи варьирует от легкой транзиторной эритемы до глубокого некроза и незаживающих язв, включая ряд отдаленных последствий, в том числе малигнизацию [9, 10]. Несмотря на то, что в изучении симптоматики и механизмов индукции РД достигнуты значительные успехи, эффективных схем профилактики и лечения РД не существует и по сей день. Это связано как с несвоевременной диагностикой и классификацией заболевания, так и со сложной динамикой развития РД. На фоне отсутствия качественного и специфического лечения РД у пациентов нередко сильно сокращается качество жизни [11, 12], что зачастую приводит к досрочному прекращению курса лучевой терапии. Несмотря на то, что проблема РД систематически обсуждается клиницистами с 60-х годов прошлого века [13], она остается нерешенной медико-социальной задачей [14–17].

В данном обзоре мы постарались оценить историческую ретроспективу развития данной проблемы (1956–2010 гг.), ее современное состояние (с 2011 г. по настоящее время) и основные векторы дальнейшего решения.

ИСТОРИЧЕСКАЯ РЕТРОСПЕКТИВА РАЗВИТИЯ ПРОБЛЕМЫ РД (1956–2010 ГГ.)

Применение ионизирующих излучений в медицине, в частности при рентгенодиагностике, начиная с 1902 г. привело к большому количеству лучевых ожогов как у пациентов, так и у врачей. Первое сообщение о 48 случаях поражения кожи рентгеновскими лучами было опубликовано в 1897 г., а в 1902 г. сообщалось уже о 172 случаях [18]. На фоне отсутствия эффективных способов лечения лучевых язв и самопроизвольной эпителизации они длительно оставались в открытом виде. Это, в свою очередь, особенно при хроническом лучевом воздействии, часто приводило к малигнизации. Первый случай плоскоклеточного рака в зоне лучевого ожога конечности был описан в 1902 г., а саркомы – в 1903 г. [18, 19]. В России первый случай малигнизации лучевой язвы был описан в 1914 г. П.П. Лампсаковым [20]. В 1951 г. Международной комиссией по радиологической защите (ICRP) были опубликованы первые рекомендации по проводимой терапии онкологических заболеваний, где одним из первых неблагоприятных последствий воздействия радиации обсуждается РД [21].

Первое систематическое исследование проблемы РД в доступной литературе датируется 1969 г. [13]. В работе описываются отдаленные последствия атрофии эпидермиса после лучевой терапии — поздний некроз дермы, достигающий пика к 3–4-му году после воздействия. Авторы затрагивают довольно частую проблему – неспособность врачей распознать радиационно-индуцированные изменения кожи, что приводит к ошибочным диагнозам и длительным неспецифическим, а как следствие – и малоэффективным курсам лечения. До 2000-х годов научные работы по данной проблеме описывали только клиническое течение РД у пациентов, получавших лучевую терапию, в зависимости от сроков и доз облучения [22, 23], уделяя особое внимание процессу выпадения волос [24–27], повреждению сальных желез, сухости и шелушению [25, 28], гиперпигментации после однократных локальных доз более 10 Гр [25, 29, 30], влажному шелушению [25, 29, 31], хрупкости кожи и вторичному изъязвлению [26]. Были описаны тяжелые отдаленные последствия многолетних рецедивирующих лучевых язв [32], которые в ряде случаев оставались незаживающими [33].

Эти работы и более ранние сообщения клиницистов позволили к концу XX – началу XXI века систематизировать и классифицировать особенности патогенеза РД, создавая фундамент для последующего поиска способов профилактики и лечения. Так, в масштабном исследовании Hopewella et al. [34] было показано, что скорость развития лучевых повреждений не зависит от дозы облучения, а также была описана зависимость различий в патогенезе РД от типа облучения. Авторы систематизировали типы повреждений кожи и ее компонентов при РД в зависимости от времени после облучения. Так, сухое шелушение наблюдается спустя 3–6 недель, влажное — через 4–6 нед., а спустя более чем 6 нед. наблюдается вторичное изъязвление: вторичное повреждение дермы в результате обезвоживания и инфекции. Что касается более отдаленных эффектов, то через 10 нед. наступает некроз кожи, после 26 нед. — атрофия кожи, через 52 нед. — телеангиэктазия (атипичное расширение поверхностных кожных капилляров), после чего развивается инвазивный фиброз. Отмечается, что при высоких суммарных очаговых дозах > 100 Гр наблюдаются особые случаи в динамике повреждений: острое изъязвление (< 14 дней) и острый эпидермальный некроз (< 10 дней). Помимо этого, важно отметить, что в работе описана взаимосвязь клинических проявлений разных стадий и процессов, происходящих в коже с учетом особенностей ее строения. Полученные авторами результаты обеспечили в свое время необходимую основу для улучшений критериев радиологической защиты кожи.

В 1992 г. был опубликован отчет по радиационной защите, где отмечалось, что с 1990 г. произошли существенные изменения в биологических и дозиметрических знаниях, что должно привести к переоценке всех неучтенных отдаленных эффектов ИИ, в том числе дозовой нагрузки на кожу облученных лиц [35]. В работе Koenig [36] была прослежена подробная динамика формирования лучевого ожога при проведении рентгеновского терапевтического облучения пациентов фракционированными очаговыми дозами по 2 Гр. Эта работа продемонстрировала риск развития РД не только при лучевой терапии, но и в диагностической радиологии при наборе высокой кумулятивной дозы. В более поздних работах, помимо лучевых язв и некроза [37], описываются менее явные отдаленные последствия — атрофия кожи, радиационный фиброз [14] и телеангиэктазия [38].

Факторы, влияющие на развитие радиационного дерматита

Начиная с 1980-х годов проводились исследования влияния различных факторов, в первую очередь дозы облучения, на развитие РД. Показана четкая зависимость «доза – эффект» при развитии телеангиэктазий [39]. Модели на животных показали, что полное восстановление эпидермиса происходит примерно к 6 нед. до тех пор, пока не будет вызвано необратимое повреждение кожи при достижении критического дозового порога [40]. Потовые и сальные железы могут безвозвратно разрушаться после суммарной очаговой дозы порядка 30 Гр, а после 55 Гр полностью выпавшие волосы могут начать отрастать через 2 мес. [25]. Отмечается, что изменение общего времени облучения отражается и на переносимости кожи [41]. В исследованиях Lichtenstein [42] и Sovik et al. [43] показано, что чем выше кратность процедур терапевтического облучения, тем серьезнее риск снижения толерантности кожи к последующим процедурам. Отмечается, что преобладающее большинство работ проведено при воздействии γ-излучения, которое имеет высокую пропускную способность и наиболее доступно в качестве терапевтического источника облучения. При этом β-лучи, хотя и имеют слабую пропускную способность, но обладают высокой плотностью ионизации, что при проникновении через кожу представляет большую опасность [44, 45]. Важные выводы были опубликованы и по совместному применению ряда химиотерапевтических препаратов, таких как метотрексат, актиномицин и 5-флурурацил, которые, как выяснилось, повышают кожную токсичность при комбинированной терапии [46]. Применение тамоксифена совместно с лучевой терапией приводило к увеличению частоты подкожного фиброза [47, 48]. К 2010 г. были накоплены и обобщены данные о влиянии дозы облучения на развитие РД. РД при наклокальных опленных дозах порядка 10 Гр начинается с эритемы (покраснения), за которой по мере увеличения дозы следует сухое (12–15 Гр) и влажное шелушение (15–20 Гр), при этом хроническое лучевое повреждение кожи способно приводить к отсроченным язвам, фиброзу и телеангиэктазиям [14, 31, 38].

Ожирение, злоупотребление никотином, предыдущее облучение той же области тела, нарушение целостности кожи, тип кожи по Фитцпатрику I–II (светлая кожа), диабет, аутоиммунное заболевание, заболевание соединительной ткани (например, склеродермия, красная волчанка и смешанное заболевание соединительной ткани), гипертиреоз и некоторые лекарственные препараты, входящие в число многих других факторов, предрасполагающих к повышенной радиочувствительности при более низких дозах облучения [38, 49–52].

Механизмы индукции радиационного дерматита

Помимо описания и классификации, была заложена основа концепции патогенеза РД. В ранний (до 2000-х годов) период складывается представление об участии различных клеточных популяций кожи в динамике формирования РД [34, 36, 53, 54]. В частности отмечается, что латентное время для развития влажного шелушения примерно равно времени, которое требуется дифференцирующимся базальным клеткам для миграции в эпидермис рогового слоя [55]. Однако патофизиологический процесс, включающий окислительный стресс (ОС), стимулирующий каскад медиаторов воспаления и непрерывную активацию клеток-мишеней (эндотелиальных клеток и фибробластов), к тому времени еще не был установлен. Ранняя фаза воспаления с гиперемией и повышенной проницаемостью капилляров объяснялась высвобождением протеолитических гистаминоподобных ферментов [55, 56]. Позднее с развитием науки и клеточных технологий стали доступны к изучению и биохимические сигнальные каскады в изучаемых клетках кожи.

Большая часть ранних данных о радиационной токсичности кожи получена в ходе клинической практики [57] и чаще в результате облучения груди [41–43]. Данных о моделировании РД на лабораторных животных с целью изучения эффективности лечебных композитов не так много [58], однако уже на рубеже десятилетий исследования из клинических наблюдений перешли на различные модели лабораторных животных [59] и клеточные культуры. Было показано, что кератиноциты способны продуцировать большое количество цитокинов, в частности IL-1α и фактор некроза опухоли-α [60]. Стало известно, что характерные для РД кожные симптомы являются следствием высвобождения активированных факторов роста и провоспалительных цитокинов, которые образуют комплекс для изменения клеточной пролиферации и воспалительных процессов [61, 62]. Отмечена ключевая роль антигенпрезентирующих клеток Лангерганса (LCs) и дендритных клеток [24, 57, 59], тучных клеток и Т-клеток, являющихся важными факторами радиационно-индуцированного иммунного ответа [24, 63]. Было показано, что экспрессия циклооксигеназы-2 (COX-2) в эпидермисе при радиационно-ассоциированном мукозите увеличивает тяжесть повреждения слизистой оболочки [64] и продлевает воспалительные и язвенные процессы [65]. В работе 2006 г., посвященной в основном рекомендациям по уходу за кожей после лучевой терапии и факторам, влияющим на тяжесть протекания заживления [66], обсуждаются клеточные процессы в коже, сопровождающие разные фазы РД. Сообщается, что острая и отсроченная эритема сопровождаются расширением сетчатых валиков, отечным набуханием дермы, расширением сосудов дермы, набуханием эндотелия и фиброзным утолщением стенок сосудов сначала преципитирующей эритемой, а затем телеангиэктазиями [67–69]. Также описаны внутрисосудистые тромбозы и экстравазация эритроцитов [67]. Атрофия эпидермиса и придаточных структур (волосяных фолликулов, сальных и потовых желез) и/или дегенерация базальных кератиноцитов обнаруживаются на более поздних стадиях и коррелируют с выпадением волос [70]. Кроме того, дермальные коллагеновые волокна грубеют и увеличиваются в количестве. Гиперпигментные изменения коррелируют с увеличением количества дермальных меланофагов. На молекулярном уровне, поскольку облучение влияет на клеточный цикл, повреждение ДНК происходит главным образом в пролиферирующих эпидермальных кератиноцитах базального слоя клеток, что вызывает различные виды гибели клеток (апоптоз, некроз) [71, 72]. Процесс сопровождается секрецией вторичных мессенджеров, в том числе медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов и простагландинов). В дерме эти медиаторы воспаления вызывают изменения эндотелия сосудов, пролиферацию фибробластов и выработку коллагена и в качестве конечного результата – стойкое воспаление кожи [73, 74]. В тяжелых случаях после облучения радиационные токсины и распространяющееся воспаление могут привести к явной деструкции эпидермиса [75]. Даже после восстановления целостности эпидермиса остается риск долгосрочных эффектов облучения кожи, которые включают повышенный риск рака кожи, гиперкератозов, атрофии кожи, выпадения волос (эпиляции), телеангиэктазий, гемангиом и фиброза [34, 76, 77]. При легких и умеренных повреждениях высвобождение цитокинов при воспалении тканей косвенно приводит к нарушению барьера эпидермальной проницаемости [78], что способствует повышенному поступлению токсинов и антигенов, усугубляя, в свою очередь, воспаление. Кроме того, ионизирующее излучение нарушает антимикробные свойства эпидермиса, что приводит к развитию инфекций [79, 80].

Диагностика радиационного дерматита

Параллельно с исследованиями механизмов формирования РД развивалась и его диагностика, изначально основывавшаяся на оценке только видимых клинических признаков. В связи с тем, что эти симптомы зачастую проявляются спустя несколько суток, а чаще недель или лет после воздействия, что обусловлено характерным латентным периодом лучевого воздействия, то несвоевременная диагностика и, как следствие, отсутствие должного лечения приводили к крайне неблагоприятному исходу, ухудшая качество жизни и доставляя серьезный дискомфорт человеку.

В разные фазы развития РД применяются различные методы визуализации. В периоде первичной реакции – визуальный осмотр кожных покровов на предмет неяркой, быстро проходящей первичной эритемы, а также тепловизорное исследование, капилляроскопия и лазерная допплеровская флоуметрия на предмет сосудистой воспалительной реакции. Эти же методы могут быть использованы в латентном периоде. Применение контактной жидкокристаллической термографии помогло выявить повышение температуры в облученных областях намного раньше, чем были заметны клинические признаки в первые дни после облучения. Для уточнения состояния тканей, находящихся под очагом лучевой реакции, используется ультразвуковое исследование, рентгенографическое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. При наличии отдаленных последствий спустя 1 год и более после острого лучевого воздействия рекомендуется проведение ультразвукового исследования кожи – для определения толщины и плотности кожи, лазерной допплерографии артерий и вен – для определения состояния крупных сосудов в области лучевого фиброза, рентгенографии пораженной области – для выявления признаков остеопороза, остеонекроза и остеомиелита [81]. Эти неинвазивные методы измеряют параметры, непосредственно и косвенно связанные с изменениями кожи, вызванными облучением, включая изменения микроциркуляции (лазерная допплеровская визуализация), толщину кожи и коэффициент Пирсона (количественный ультразвук), а также показатели меланина и эритемы кожи — изменение цвета (колориметрия отражения, цифровая фотография и спектрофотометрия) [66]. Диагностика, основанная на видимых клинических признаках, проста и удобна по сравнению с другими методами, но имеет ограничения с уже вышеупомянутым латентным периодом. Численный анализ реконструкции дозиметрии оценивает поглощенную дозу излучения и повреждения на основе математической модели. Однако такая реконструкция является косвенной и часто неприменимой на практике, поскольку моделирование требует детального знания сценария, такого как тип излучения, расстояние между радиоактивным источником и объектом, продолжительность облучения и многое другое. Достаточно надежным для реконструкции дозы гамма-излучения в любые сроки после радиационного воздействия является метод измерения спектра электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) долгоживущих свободных радикалов в кальцинированных тканях организма – в эмали зубов и компактном веществе кости. Однако это инвазивный метод, и необходимо согласие больного на экстракцию зуба или наддесневую биопсию его части, покрытой эмалью [82, 83]. Кроме того, возможно исследование ЭПР одежды, обуви для определения дозы локального облучения у пострадавшего в аварии. В отличие от измерения ЭПР, биодозиметрические методы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), анализ преждевременной конденсации хромосом и гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, используют для анализа образцы периферической крови [84]. В 2002 г. вернулись к анализу повышенных уровней некоторых сывороточных белков и биомаркеров белка повреждения кожи [85, 86]. Стремительное развитие методов дозиметрии при проведении радиологических процедур и методов оценки сопутствующих осложений в конечном итоге было направлено на разработку эффективной и стандартизированной оценки рекомендуемого лечения РД. Однако несмотря на достигнутые значительные успехи в понимании патогенеза и механизмов индукции разных стадий лучевого ожога, одной из проблем облучения кожи остается сложность оценки дозовой нагрузки, поскольку сравнительный анализ опубликованных работ выявил разные методы диагностики РД (видимые клинические проявления, численная реконструкция дозиметрии, цитогенетический анализ и др), что сложно сопоставимо для составления прогноза. Таким образом, сложность патогенеза и динамики развития РД способствовали развитию широкого спектра методов диагностики лучевого поражения, однако эти методы оказались неэффективны для диагностики локального воздействия. Самыми успешными и активно применяемыми на сегодняшний день разработками является группа спектроскопических методов, к которым мы вернемся чуть позже.

Лечение радиационного дерматита

Долгое время лечение РД сводилось к гигиеническому самообслуживанию, диете и применению профилактических местных средств и кортикостероидов [6, 87]. При этом сохранялась проблема субъективности врачей, многие из которых запрещали пациентам гигиенические процедуры, неверно диагностировали стадию РД и недостаточно обосновывали применения выбранных терапевтических средств. В основном предлагались составы для местного нанесения на кожу и некоторые пероральные агенты. Уже в 1980 г. российские исследователи продемонстрировали слабое регенерирующее действие оксикорта и перуанского бальзама на крысах в модели лучевого ожога [58]. При влажном шелушении применялись местные антибиотики и стерильные повязки [88]. Позже было получено несколько убедительных свидетельств в пользу использования стероидов [89, 90] в профилактическом лечении кожных реакций, вызванных ионизирующим излучением. Широко исследовалось применение нестероидных местных препаратов, таких как кремы и гели [90–95]. Продемонстрировано, что топические кортикостероиды ингибируют эпидермальную пролиферацию и дифференцировку путем подавления синтеза липидов, а также нарушают барьерную функцию кожи [96, 97]. В связи с этим было протестировано значительное количество альтернативных смягчающих средств на их способность уменьшать радиационно-индуцированное повреждение кожи [98]. Однако в опубликованных данных отсутствует стандартизация протоколов лечения, что не позволяет оценить сравнительную эффективность этих препаратов. Несколько работ свидетельствуют о терапевтическом эффекте витамина Е, в том числе в сочетании с пентоксифиллином при лечении РД [99, 100] и радиационно-индуцированного фиброза [101]. Местное применение супероксиддисмутазы у онкологических пациентов с целью эффективного контроля лучевого дерматита оказалось достаточно успешным [102]. Также показана эффективность таких радиозащитных пероральных агентов, как каталаза [103–105], амифостин [106], куркумин [7, 107] и гидролитические ферменты и ингибиторы протеиназ Wobe – Mugos (химотрипсин, трипсин и папаин) [108, 109]. Таким образом, к 2010 г. в соответствии с развитием науки и представлений о механизмах развития РД исследования от общих контрмер постепенно перешли к таргетным терапевтическим агентам, которые активно исследуются сегодня.

Можно заключить, что с ХХ века до 2011 г. накоплено большое количество сведений о динамике формирования радиационно-индуцированного повреждения кожи при воздействии редкоионизирующих излучений, выделены и классифицированы ключевые стадии протекания осложнений и проанализированы факторы, влияющие на степень лучевого повреждения кожи. Заложена основа для формирования целостной клеточно-молекулярной патофизиологической картины развития РД и целевого поиска соответствующих методов лечения. Отдельно стоит отметить, что существует значительная клиническая вариабельность, поэтому любые изменения кожи после облучения следует считать радиационно-индуцированными, если не доказано обратное.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ РД (2011 Г. – НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ)

Последнее десятилетие можно охарактеризовать этапом подведения итогов исследований предыдущих лет и формирования целостной картины РД как практически неизбежного патологического процесса при лучевой терапии опухолей. К 2012 г. была сформулирована и описана концепция ОС, стимулирующего каскад медиаторов воспаления и непрерывной активации клеток-мишеней [110]. Было показано, что ИИ запускает сложный каскад биохимических реакций между эпидермисом и дермой. В эпидермисе немедленное повреждение базальных кератиноцитов и всплеск активных форм кислорода (АФК) приводит к повышенному образованию различных цитокинов и хемокинов, в первую очередь IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, CCL4, CXCL10 и CCL2 [111]. Кератиноциты вместе с фибробластами и эндотелиальными клетками в дерме стимулируют резидентные клетки кожи и рекрутируют циркулирующие иммунные клетки (нейтрофилы и макрофаги). Кроме того, клетки Лангерганса в эпидермисе и дендритные клетки в дерме мигрируют в лимфатические узлы для презентации антигена и стимуляции иммунных клеток. Дегрануляция тучных клеток высвобождает гистамин, серотонин, TNF-α и триптазу. Стимуляция фибробластов участвует в остром и позднем ответе на повреждение, а также в заживлении радиационного повреждения кожи. ОС возникает как во время радиационного воздействия, так и через несколько дней после облучения из-за распространения свободных радикалов и рекрутирования воспалительных клеток, что создает антиоксидантный дисбаланс. Окисленные АФК влияют на РНК, микроРНК, окислительное фосфорилирование и биологические мембраны [110]. Данная концепция развития стойкого воспаления при формировании РД стала основополагающей при разработке современных методов лечения.

В поcледние 10 лет систематизируется и целенаправленно исследуется ранее отмеченное влияние различных факторов и закономерностей, в том числе места облучения и источника ИИ, на развитие РД [6, 113–117], и дополняются данные о клиническом течении РД [16]. В 2013 г. в работе Waghmare [118] предпринята важная попытка обобщить имеющиеся данные по патофизиологии и лечению радиационных ожогов, а также факторов, влияющих на характер развития РД. Такого рода факторы разделили на зависящие от самого пациента и факторы, связанные с источником излучения. К первым относятся: возраст, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, ожирение и др.), генетические аномалии или аномалии развития, а также индивидуальная радиочувствительность. Ко вторым относятся: тип излучения, его энергия, плотность ионизации и глубина проникновения, общая доза, фракционирование и общее время лечения. В исследованиях [45] продемонстрировано, что β-лучи вызывают более серьезные повреждения кожи, чем γ-лучи; однако неожиданным оказался факт, что повреждение, вызванное воздействием β-лучами, со временем в значительной степени восстанавливалось, в то время как повреждение, вызванное γ-лучами, не восстанавливалось и прогрессировало до некроза. Длительное время считалось, что лучевые поражения кожи возможны только у пациентов, подвергавшихся курсу лучевой терапии. Однако позже стало понятно, что, несмотря на крайне редкие проявления повреждений кожи у пациентов в диагностической радиологии, внедрение быстрых многосрезовых компьютерных томографов и вмешательств под рентгеноскопическим контролем изменило ситуацию. Было показано, что радиационно-индуцированные язвы регистрируются менее чем у 1% всех пациентов, перенесших подобного рода вмешательства на сердце [119]. Кожные реакции, связанные с радиационным воздействием, можно разделить на быстрые/острые/подострые (от 24 ч до 2 мес.) и хронические (от 2 мес. до лет) [38, 120, 121].

В 2016 г. была предпринята еще одна попытка систематизации полученных знаний о РД. В обзоре Singh et al. [122] отмечается, что РД часто классифицируется как острый или хронический, начиная от острой эритемы и заканчивая хроническим фиброзом кожи. Зачастую лечение лучевых ожогов проводится с использованием тех же терапевтических мер, что и при лечении термических ожогов, несмотря на различия в их патофизиологии [6, 66, 123–125]. В этом же обзоре показаны существующие различия в патофизиологических механизмах, клинических аспектах и ходе течения РД по сравнению с термическими и химическими ожогами [122]. Это позволило авторам обосновать важный вывод о причинах тяжести лечения лучевого поражения кожи и несостоятельности терапевтических подходов к другим повреждениям кожи. В обзоре [16] обобщены основные сведения о патологических, молекулярно-биологических и цитобиологических изменениях при радиационно-индуцированных нарушениях кожи, а также оценены основные стратегии профилактики и лечения в клинических и доклинических исследованиях.

Механизмы развития радиационного дерматита

По мере развития научного инструментария уточнялись и дополнялись клеточно-молекулярные механизмы РД [126–128]. Была показана взаимосвязь между мРНК-214 и пероксиредоксином (PRDX-6), ослабляющими РД [129], положительная роль активации аденозинового рецептора A2A [130], благоприятное влияние сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF), главным образом VEGF165 [131]. Wang et al. [132] показали, что посредством ингибирования путей Nrf2 и AMPK можно облегчить старение клеток и предотвратить радиационно-индуцированные язвы. Значительное внимание было уделено такому отдаленному последствию, как радиационно-индуцированный фиброз кожи [134, 136, 137]. Основные клеточные механизмы фиброза – это профибротические каскады, вызванные TGF-β и факторами роста в соединительных тканях на фоне гипоксии [137]. Многочисленные исследования были посвящены изучению механизмов формирования радиационно-индуцированного фиброза, которые, как оказалось, отличаются от механизмов острого лучевого ожога [132, 133, 135, 138]. В целом, несмотря на достигнутые успехи в вопросе изучения природы РД, в настоящее время детализация его патофизиологии и методов лечения остаются крайне актуальными, так как необходимы для разработки методов лечения.

Диагностика радиационного дерматита

Как отмечалось ранее, наиболее удачным методом диагностики стала спектроскопия и ее различные модификации. Сегодня немногочисленные исследования в этой области продолжаются. Методы оптической визуализации были применены в качестве диагностического метода для преодоления ограничений предыдущих методов. Эти оптические методы позволяют неинвазивно обнаруживать различные участки повреждений кожи, вызванных инфракрасным излучением и, следовательно, составить карту зоны радиационного поражения. Отражательная конфокальная микроскопия позволяет неинвазивно визуализировать кожу человека на клеточном уровне и на разной глубине с возможностью раннего выявления динамических гистопатологических изменений кожи с течением времени [126, 139–141]. Отражательная способность диффузной оптической спектроскопии может использоваться для оценки количественных показателей функциональных изменений в ткани (содержание гемоглобина, насыщение кислородом, рассеивающая способность ткани), отражая кожную токсичность после терапевтических доз внешнего лучевого излучения, и мониторинга начала эритемы после лучевой терапии для управления кожной токсичностью до полного регрессирования [38, 142, 143]. Широкое применение диффузной оптической спектроскопии включает, помимо прочего, измерение объема и сатурации крови во время фотодинамической терапии, а также диагностику рака [144, 145]. Двухфотонная микроскопия использовалась в различных исследованиях кожи, включая пути трансдермального транспорта [146], кожного иммунного ответа [147], меланомы кожи или обнаружения рака [148, 149]. Ожидается, что двухфотонная микроскопия будет обнаруживать клеточные изменения в коже, как и отражательная конфокальная микроскопия, но с автофлуоресцентным контрастом. Она может успешно применяться для характеристики изменений на ранней стадии радиационного повреждения кожи на клеточном уровне в мышиной модели in vivo [150]. К сожалению, сегодня данные методы применяются весьма ограниченно.

Лечение радиационного дерматита

В отличие от хорошо установленных индукторов и факторов, усугубляющих РД, проблема лечения в настоящий момент остается наименее решенной. В 2013 г. Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии при раке опубликовала общие клинические рекомендации по ведению острых и хронических радиационных ожогов [151]. В качестве профилактических мер, как и прежде, рекомендованы стандартные гигиенические процедуры, увлажняющие мази и кортикостероиды, которые приносят лишь временное облегчение при развитии РД, но не способствуют его купированию. В направлении топических препаратов при лечении РД были продолжены исследования. Например, проведены клинические испытания мази MEBO на основе рецептов китайской медицины [17] и травяной мази Jaungo [152]. Отмечается, что мягкие силиконовые повязки Mepilex уменьшают вызванную облучением эритему, поглощают экссудат из раны и способствуют процессам заживления [153]. Особое развитие в настоящий период в качестве многообещающего средства в борьбе с последствиями облучения получила таргетная генная терапия. Она не прошла обширного клинического тестирования, при этом доклинические исследования выявили следующие потенциальные мишени: ингибитор пути TGFβ1 [154, 155], рекомбинантный IL-12 [156], агонист toll-подобного рецептора-5 [157] и ингибиторы циклин-зависимых киназ [158]. При исследовании пероральных агентов внимание с класса радиопротекторов переместилось на биоактиваторы – плазму и биоматериалы на ее основе [159, 160], интерлейкины [161, 162], супероксиддисмутазу [163, 164] и ее синтетичекий миметик EUK-207 [165–167], 3’-дезоксиаденозин (кордицепин) [132, 168] и др. Помимо этого, был предложен ряд физических методов терапии, в том числе гипербарическая камера [169, 170] и фототерапия красным светом [171–174]. На фоне краткосрочных терапевтических эффектов глюкокортикоидов отмечается целый ряд их побочных эффектов, что делает их слабо пригодными для оптимальной терапии РД. Наиболее широкое распространение получила клеточная терапия, поскольку было показано, что мезенхимальные клетки из костного мозга, эндотелиальные клетки-предшественники и миеломоноцитарные клетки активно вовлекаются в процесс заживления раны, но, как было показано позже, могут инициировать и воспалительный каскад, вызывая ишемическое реперфузионное повреждение [134, 136]. Лучшими кандидатами для клеточной терапии оказались стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ADSC). Еще в 2009 г. сообщалось, что ADSC имеют перспективы для исследований в области восстановления кожи, поскольку через паракринные механизмы активируют кератиноциты и дермальные фибробласты, способствуя заживлению ран [175]. Они представляют собой мультипотентные клетки, способные стимулировать ангиогенез, секретировать биохимические мессенджеры (т. е. цитокины и факторы роста) и стимулировать пролиферацию дермальных фибробластов во время фазы реэпителизации при заживлении ран [176–178].

Таким образом, к настоящему времени хорошо изучены каскады воспалительной реакции при формировании разных стадий РД. Расширение знаний об отличительных особенностях формирования лучевого ожога способствовало росту инновационных методов терапии РД, при этом научно-обоснованного «золотого стандарта» для лечения РД все еще не существует. На фоне большого числа разрозненных данных, сообщающих об эффективности различных подходов в борьбе с кожными осложнениями при радиотерапии опухолей, есть ряд физических способов, биологических активаторов и локальных препаратов, которые заслуживают особого внимания для проведения подтверждающих исследований на более широкой выборке пациентов. Общепринятым подходом является применение топических кортикостероидов в фазе воспаления и смягчающих средств на протяжении длительного времени. При кожных изъязвлениях лечение должно следовать общим принципам ухода за раной, например, санация раны и влажные раневые повязки (гидрогель, пена и гидроколлоид). В некоторых случаях необходимо иссечение язвы и пересадка кожи. К настоящему времени важным нерешенным вопросом остается проблема субъективности врачей, а также недостаточная обоснованность применения тех или иных средств [16, 179].

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РД

Важным шагом стало окончательное принятие того факта, что РД является частым и неприятным побочным эффектом лучевой терапии и, как следствие, важной медико-социальной проблемой. На фоне увеличения числа онкологических больных, подвергающихся многократному курсу лучевой терапии, дальнейшее развитие проблемы РД должно заключаться в поисках новых, более эффективных методов его профилактики и лечения. Среди физических методов лечения РД стоит отметить фототерапию, снижающую как степень РД, так и болевой синдром [180]. Было показано, что He–Ne лазерная терапия ускоряет пролиферацию механоцитов в ранах, способствует регенерации эпителиальных клеток и кровеносных капилляров, повышает иммунитет [181, 182], способствуя заживлению ран у крыс с диабетом [183, 184]. Совместно эти свойства являются хорошим потенциалом к заживлению и лучевых язв.

Перспективным направлением поиска новых эффективных методов лечения представляют нанокомпозиты. Так, известно, что наночастицы (НЧ) оксида церия (CeO₂) служат многоразовыми активными перехватчиками свободных радикалов [185, 186] и обладают свойствами радиопротектора [187, 188]. Они рассматриваются в качестве основы для будущих биомедицинских препаратов в лучевой терапии за счет их избирательной цитотоксичности по отношению к раковым клеткам [189]. На основе природных полисахаридов был синтезирован гидрогель, модифицированный НЧ CeO₂ [190]. Он значительно сокращает время заживления плоских и линейных ран у крыс и способствует быстрому уменьшению площади раневого дефекта с образованием рубца и полной регенерацией тканей в области раны. Тот же гель обеспечивает ускоренное заживление модельной ожоговой раны у крыс [191]. НЧ куркумина в сочетании с импульсным лазером ускоряют заживление ран за счет значительного увеличения скорости закрытия раны, а также прочности раны и значительного снижения количества золотистого стафилококка [192]. Нанокуркумин 80 мг/день облегчал радиационно-индуцированные кожные реакции у пациентов с раком молочной железы [193]. Cистема доставки НЧ хитозана, модифицированная триполифосфатом натрия и загруженная VEGF165 с контролируемым локальным высвобождением, задерживает развитие радиационно-индуцированного повреждения кожи у крыс после воздействия в локальной дозе 45 Гр Х-лучей и способствует заживлению ран [131]. К сожалению, данных о применении нанокомпозитов при РД в доступной литературе к настоящему времени все еще очень мало. В частности, в работе Schmidt и соавт. [194] приведен протокол клинических испытаний крема, содержащего наночастицы с витамином Е, для профилактики РД у женщин с раком молочной железы. Было показано, что применение такого крема позволяет снизить степень тяжести РД. Помимо этого, в настоящее время активно разрабатываются распыляемые биоадгезивы – нанокомпозитные натуральные и синтетические гидрогели для заживления различного типа ран [195] и наноповязки, например, адгезивные термочувствительные многофункциональные повязки, применяемые для заживления диабетических ран [132], что также представляется перспективным в свете их применения для лечения РД.

Отметим, что одним из путей снижения тяжести РД является снижение лучевой нагрузки на кожу за счет изменения методики облучения опухолей. Ранее в некоторых исследованиях продемонстрировано снижение частоты, тяжести и продолжительности радиационно-индуцированных кожных реакций у пациентов с раком молочной железы, получающих интенсивно-модулированную лучевую терапию (IMRT) по сравнению с обычной лучевой терапией, поскольку IMRT значительно улучшает распределение дозы по сравнению с обычной лучевой терапией [196, 197]. В работе Zlobinskaya et al. [198] минимизировали риски повреждения нормальной ткани за счет микроканального протонного облучения, оценивая результат в трехмерной модели кожи человека по уровню воспаления и цитогенетических нарушений. Однако на сегодняшний день адронная терапия представлена лишь в нескольких мировых центрах, доступна ограниченному числу пациентов, а крайне малая выборка для клинических наблюдений не позволяет делать выводы по особенностям течения РД и эффективным контрмерам при таком типе излучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Радиационно-индуцированные кожные реакции были признаны и научно описаны лишь с начала 20-го века. Применение отработанных схем лечения радиационного дерматита оказалось успешным в смягчении, но не устранении тяжелых побочных эффектов радиотерапии опухолей. За прошедшее время изучение вопроса РД перешло от клинических описаний и классификации симптомов к разработке высокотехнологичных методов диагностики и лечения включая биоактиваторы, таргетную и клеточную терапии, а также нанотехнологии. Благодаря успехам в ранней диагностике РД, новым схемам лучевой терапии и подходам в лечении, есть обоснованная надежда, что такое осложнение лучевой терапии, как РД, вероятно, в ближайшее время не будет считаться критической проблемой, однако многим перспективным агентам предстоит пройти долгий путь, прежде чем они достигнут широкого применения в клинической практике.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (проект № 22-63-00082).

Вклад авторов: все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией статьи.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Об авторах

Светлана Сергеевна Сорокина

Инcтитут теоpетичеcкой и экcпеpиментальной биофизики PАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: sorokinasvetlana.iteb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4787-4541
Россия, Пущино

Екатерина Евгеньевна Карманова

Инcтитут теоpетичеcкой и экcпеpиментальной биофизики PАН

Email: silisti@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8806-8664
Россия, Пущино

Виктория Алексеевна Аникина

Инcтитут теоpетичеcкой и экcпеpиментальной биофизики PАН

Email: viktoriya.anikina@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5028-2064
Россия, Пущино

Нелли Рустамовна Попова

Инcтитут теоpетичеcкой и экcпеpиментальной биофизики PАН

Email: nellipopovaran@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0982-6349
Россия, Пущино

Список литературы

Дополнительные файлы