Synthesis and Antiarrhythmic Activity of New 1,3,4-Oxadiazole Derivatives Containing a 1,4-Benzodioxane Fragment

Толық мәтін

ВВЕДЕНИЕ

Производные 1,3,4-оксадиазола, содержащие различные заместители в разных положениях, обладают широким спектром биологической активности – антибактериальной (фурамизол), противовоспалительной (ральтегравир), антиаритмической (несапидил), противоопухолевой (зиботенан), антигипертензивной (тиодазосин) и др. [1–3]. Структура 1,4-бензодиоксанового кольца, замещенного как в положении 2, так и в положении 6, также входит в состав многих применяемых в клинической практике лекарственных препаратов с выраженным действием на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, а также отвечает за противовирусные, противогрибковые и противоопухолевые свойства [4]. Бис-гетероциклические соединения, сочетающие вышеназванные фрагменты, синтезированные нами ранее, обладали умеренными противогипоксическими и антибактериальными свойствами [5, 6]. В продолжение поиска новых биологически активных соединений мы осуществили синтез новых производных 1,3,4-оксадиазола, содержащих замещенное 1,4-бензодиоксановое ядро в положении 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для целенаправленного синтеза 1,3,4-оксадиазолсодержащих производных 1,4-бензодиоксана в качестве исходного продукта был использован хлорангидрид 4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (1) [7].

Реакцией конденсации синтезированного хлорангидрида 1 с гидразингидратом получен симметрично замещенный диацилгидразин 2, который действием оксихлорида фосфора в абсолютном толуоле переведен в 2,5-дизамещенный 1,3,4-оксадиазол 3, содержащий два 1,4-бензодиоксановых ядра с тетрагидропирановым заместителем в положении 6. Для синтеза несимметричных диацилзамещенных гидразинов осуществлены реакции конденсации хлорангидрида 1 с гидразидами различных кислот 4a–h, в результате которых получены диацилзамещенные соединения 5a–h, при этом в качестве растворителя использован абсолютный диоксан, а в качестве основного агента – пиридин. Выбор гидразидов 4 с весьма отличающимися друг от друга известными фармакофорными фрагментами сделан неслучайно, поскольку исследование биологической активности соединений могло привести к выявлению определенных закономерностей связи “структура–активность” в этом ряду соединений. Нами использованы полученные ранее гидразиды различных гетерил-, арилалкил- и арилкарбамидоарилкарбоновых кислот [5].

С целью получения таргетных 1,3,4-оксадиазолов 6а–h, содержащих 1,4-бензодиоксановое ядро, проведена реакция циклизации диацилзамещенных гидразинов 5a–h под действием оксихлорида фосфора в абсолютном толуоле. Синтезированные кислородсодержащие тригетероциклические соединения представляют собой белые кристаллические вещества (схема).

 

Схема

 

Строение и чистота всех синтезированных соединений подтверждены физико-химическими методами и ТСХ. Так, в ЯМР ¹Н спектрах диацилзамещенных гидразинов 5a–h наблюдаются сигналы протонов двух NHCO-групп, которые исчезают в спектрах целевых 1,3,4-оксадиазольных производных 6а–h.

Изучены антиаритмические свойства синтезированных соединений 5a–h и 6a–h на хлоридкальциевой модели аритмии у наркотизированных крыс линии Вистар обоего пола, массой 180–220 г [8]. Антиаритмическое действие веществ оценивали по их способности восстанавливать нормальный синусовый ритм при введении аритмогена (кальция хлорид, 200 мг/кг, внутривенно).

Эксперименты показали, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг соединение 6c предупреждает гибель подопытных животных при использовании аритмогена в 50% опытов, а вещества 6a и 5e проявляют слабое антиаритмическое действие (25%). Синусовый ритм восстанавливается через 1–3 мин после введения аритмогена. В контрольных опытах через 15–20 с наблюдается 90–100% гибель животных от фибрилляции желудочков сердца.

Работа выполнена с соблюдением всех применимых международных, национальных и институциональных руководящих принципов по уходу и использованию животных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры соединений сняты на спектрометре Nicolet Avatar 330 FT-IR (США) в вазелиновом масле, спектры ЯМР ¹Н и ¹³С – на спектрометре Varian Mercury-300 (США) в ДМСО-d₆, рабочая частота 300 и 75.46 МГц, внутренний стандарт – ТМС. Температура плавления определена на микронагревательном столике Boëtius (Германия). Контроль за ходом реакций и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли с помощью ТСХ на пластинах Silufol UV-254, подвижная фаза – бензол–ацетон (3 : 1), проявитель – пары йода. Часть использованных реактивов синтезирована нами, а остальные приобретены из фирмы “Sigma-Aldrich”. Все использованные реагенты соответствуют стандарту “х.ч.”.

4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорид (1) получен по методике из литературы [7].

4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил-N'-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран)-4-карбогидразид (2). Смесь 1.7 г (0.006 моль) хлорангидрида 1 и 10 мл гидразингидрата в 20 мл спирта кипятили 2 ч. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 2.2 г (71%), т.пл. 203–205°С, R_f 0.45. ИК спектр, ν, см^–1: 3277 (NH), 1647, 1633 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.73–1.85 м (4Н, СН₂), 2.41 ш.д (4Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.41–3.50 м (4Н) и 3.65–3.73м [4Н, 2 (СН₂)₂О)], 4.21 уш.с (8Н, 4 ОСН₂), 6.69–6.82 м (6Н, С₆Н₃), 8.80 уш. с (2Н, 2 NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 33.6 (4CH₂), 45.9 (2C), 63.7 [2 (СН₂)₂О)], 64.3 (4 ОСН₂), 114.5 (2СН), 116.1 (2СН), 118.2 (2СН), 136.7, 141.7, 142.6, 172.4. Найдено, %: С 64.29; Н 6.41; N 5.68. С₂₈Н₃₂N₂О₈. Вычислено, %: С 64.11; Н 6.15; N 5.34.

2,5-Бис-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол (3). К 2.6 г (0.005 моль) диацилгидразина 2 в 20 мл сухого толуола медленно прибавляли 6 мл оксихлорида фосфора и нагревали 2.5–3 ч. После охлаждения выливали реакционную смесь в 100 мл ледяной воды, отделяли органический слой, а водный слой экстрагировали бензолом. Объединенные экстракты промывали водой, сушили, отгоняли растворитель, остаток кристаллизовали эфиром и перекристаллизовывали из смеси эфир–этанол (5 : 1). Выход 2.0 г (80%), т.пл.189–190°С, R_f 0.35 (бензол–ацетон, 1 : 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.12 д.д.д (4Н, СН_2, J 13.5, 11.3, 4.3 Гц), 2.42 ш.д (4Н, СН₂, J 13.5 Гц), 3.31–3.40 м (4Н) и 3.77–3.85м [4Н, 2 (СН₂)₂О)], 4.20 с (8Н, 4 ОСН₂), 6.57 д.д (2Н, С₆Н_{3 ,} J 8.5, 2.4 Гц), 6.63 д (2Н, С₆Н₃, J 2.4 Гц), 6.69 д (2Н, С₆Н₃, J 8.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34,5 (4СН₂), 40.9 (2С), 63.6 [2 (СН₂)₂О], 63.7 (4 ОСН₂), 113.9 (2СН), 116.7 (2СН), 117.6 (2СН), 135.7, 142.2, 143.0, 168.4. Найдено, %: С 66.70; Н 6.23; N 5.76 С₂₈Н₃₀N₂О₇. Вычислено, %: С 66.39; Н 5.97; N 5.53.

N,N'-Диацилзамещенные гидразины 5a–h. Общая методика. К смеси 0.01 моль гидразида 4a–h и 1 мл пиридина в 40 мл сухого диоксана прибавляли 2.8 г (0.01 моль) хлорангидрида 4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (1). Кипятили с обратным холодильником 8–10 ч. Затем реакционную смесь выливали в 150 мл воды. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой, разбавленным раствором NaOH, снова водой, сушили и перекристаллизовывали.

4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-N'-(фуран-2-карбонил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразид (5а). Получен из 1.26 г гидразида 4а. Выход 2.2 г (60%), т.пл. 106–107°С (толуол), R_f 0.50. ИК спектр, ν, см^–1: 3246 (NH), 1690, 1656 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.75–1.87 м (2Н, СН₂), 2.48–2.57 м (2Н, СН₂), 3.62–3.79 м [4Н, 2 (СН₂)₂О)], 4.23 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.52 д.д (1Н, Н-4 фуран, J 3.3, 1.7 Гц), 6.74 д (1Н, С₆Н_3, J 8.4 Гц), 6.87 д.д (1Н, С₆Н₃, J 8.4, 2.2 Гц), 6.90 д (1Н, С₆Н₃, J 2.2 Гц), 7.17 д (1Н, Н-3 фуран, J 3.3 Гц), 7.67 д (1Н, Н-5 фуран, J 1.7 Гц), 9.52 уш.с (1Н, NH), 9.92 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.1 (2CH₂), 46.5 (C), 63.7 ((СН₂)₂О), 64.3 (2 ОСН₂), 111.0 (СН фуран), 113.7 (СН фуран), 114.7 (СН), 116.2 (СН), 118.3 (СН), 136.6, 141.8, 142.7, 144.3 (СН), 146.4, 156.8, 172.2. Найдено, %: С 61.40; Н 5.68; N 7.79. С₁₉Н₂₀N₂О₆. Вычислено, %: С 61.28; Н 5.41; N 7.52.

N'-(4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-1,4-бензодиоксан-2-карбогидразид (5b). Получен из 1.9 г гидразида 4b. Выход 2.6 г (59%), т.пл. 104–105°С (этанол), R_f 0.46. ИК спектр, ν, см^–1: 3265 (NH), 1711, 1665 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.73–1.86 м (2Н, СН₂), 2.49 ш.д (2Н, СН₂), 3.56–3.77 м [4Н, 2 (СН₂)₂О)], 4.22 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 4.27 д.д (1Н, ОСН₂СН, J 11.4, 5.9 Гц), 4.35 д.д (1Н, ОСН₂СН, J 11.4, 3.0 Гц), 4.80 д.д (1Н, ОСН, J 5.9, 3.0 Гц), 6.72 д (1Н, С₆Н_3, J 8.4 Гц), 6.78–6.94 м (6Н, С₆Н₃ и С₆Н₄ ), 9.53 д (1Н, NH, J 1.0 Гц ), 9.88 д (1Н, NH, J 1.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 33.9 (CH₂ ), 34.1 (CH₂), 46.4 (C), 63.7 ((СН₂)₂О), 64.2 (2 ОСН₂), 64.5 (ОСН₂), 71.8 (ОСН), 114.7 (СН), 116.2 (СН), 116.6 (СН), 117.1 (СН), 118.3 (СН), 120.8 (СН), 121.0 (СН), 136.5, 141.8, 141.9, 142.6, 142.7, 165.6, 171.7. Найдено, %: С 62.98; Н 5.73; N 6.58. С₂₃Н₂₄N₂О₇. Вычислено, %: С 62.72; Н 5.49; N 6.36.

4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-N'-(2-(4-метоксифенил)ацетил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразид (5с). Получен из 1.8 г гидразида 4с. Выход 3.2 г (76%), т.пл. 96–98°С (этанол), R_f 0.35. ИК спектр, ν, см^–1: 3511, 3277(NH), 1692, 1651 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.73–1.83 м (2Н, СН₂), 2.48 уш.д (2Н, СН₂, J 13.5 Гц), 3.36 с (2Н, СН₂), 3.56–3.65 м (2Н) и 3.68–3.74 м (2Н, О(СН₂)₂), 3.75 с (3Н, ОСН₃), 4.18–4.23 м (4Н, 2 ОСН₂), 6.72 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.75–6.80 м (2Н, С₆Н₄), 6.83 д.д (1Н, С₆Н₃, J 8.3, 2.2 Гц), 6.85 д (1Н, С₆Н₃, J 2.2 Гц), 7.19–7.24 м (2Н, С₆Н₄), 9.38 уш.д (1Н, NН, J 1.5 Гц), 9.74 уш.д (1Н, NН, J 1.5 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 33.9 (2СН₂), 39.4 (СН₂), 46.4(С), 54.3 (ОСН₂), 63.7 (О(СН₂)₂), 64.2 (2ОСН₂), 113.0 (2СН), 114.6 (СН), 116.1 (СН), 118.2 (СН), 127.3, 129.7 (2СН), 136.6, 141.7, 142.6, 157.7, 169.0, 171.8. Найдено, %: С 64.98; Н 6.40; N 6.71. С₂₃Н₂₆N₂О₆. Вычислено, %: С 64.78; Н 6.15; N 6.57.

4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-N'-(2-(4-фторфенил)ацетил)тетрагидро-2Н-пиран-4- карбогидразид (5d). Получен из 1.7 г гидразида 4d. Выход 3.1 г (75%), т.пл. 171–172°С (этанол), R_f 0.35. ИК спектр, ν, см^–1: 3308, 3196 (NH), 1709, 1657 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.79 д.д.д (2Н, СН₂, J 13.4, 10.8, 4.3 Гц), 2.50 уш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.44 с (2Н, СН₂), 3.56–3.65 м (2Н) и 3.68–3.76 м (2Н, О(СН₂)₂), 4.17–4.26 м (4Н, 2ОСН₂), 6.72 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.84 д.д (1Н, С₆Н₃, J 8.3, 2.3 Гц), 6.86 д (1Н, С₆Н₃, J 2.3 Гц), 6.94–7.02 м (2Н, С₆Н₄ F), 7.30–7.37 м (2Н, С₆Н₄ F), 9.41 уш.д (1Н, NН, J 1.8 Гц), 9.84 уш.д (1Н, NН, J 1.8 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.0 (2СН₂), 46.5 (С), 63.8 (О(СН₂)₂), 64.3 (2ОСН₂), 114.3 д (2СН, J_C,F 21.1 Гц, С₆Н₄), 114.7 (СН), 116.3 (СН), 118.3 (СН), 130.5 д (2СН, J_C,F 7.8 Гц, С₆Н₄), 131.4 д (J_C,F 3.0 Гц, С₆Н₄), 136.6, 141.9, 142.7, 161.0 д (J_C,F 244.0 Гц, СF), 168.7. 171.9. Найдено, %: С 64.02; Н 5.83; N 6.95. С₂₂Н₂₃FN₂О₅. Вычислено, %: С 63.76; Н 5.59; N 6.76.

2,4-Дихлор-N-(4-(2-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4- карбонил)гидразинокарбонил)фенил)бензамид (5е). Получен из 3.2 г гидразида 4е. Выход 3.6 г (63%), т.пл. 230–231°С (этанол), R_f 0.30. ИК спектр, ν, см^–1: 3268 (NH), 1659 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.77–1.89 м (2Н, СН₂), 2.57 уш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.69–3.79 м (4Н, О(СН₂)₂), 4.19–4.28 м (4Н, 2ОСН₂), 6.76 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.88–6.93 м (2Н, С₆Н₃), 7.43 д.д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 8.2, 2.0 Гц), 7.52 д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 2.0 Гц), 7.58 д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 8.2 Гц), 7.75–7.81 м (2Н) и 7.87–7.92 м (2Н, С₆Н₄), 9.50 с (1Н, NН), 10.06 с (1Н, NН), 10.52 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.1 (2СН₂), 46.6 (С), 63.8 (О(СН₂)₂), 64.4 (2ОСН₂), 114.8 (СН), 116.3 (СН), 118.4 (СН), 118.7 (2СН), 126.7 (СН), 127.5, 128.1 (2СН), 128.9 (СН), 130.1 (СН), 131.5, 134.9, 135.3, 136.7, 141.5, 141.9, 142.8, 163.6, 164.9, 172.3. Найдено, %: С 59.11; Н 4.68; N 7.59. С₂₈Н₂₅Cl₂N₃О₆. Вычислено, %: С 58.96; Н 4.42; N 7.37.

4-Хлор-N-(4-(2-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)гидразинокарбонил)фенил)бензамид (5f). Получен из 2.9 г гидразида 4f. Выход 3.3 г (63%), т.пл. 199–201°С (бензол–этанол, 5 : 1), R_f 0.35. ИК спектр, ν, см^–1: 3405, 3304 (NH), 1702, 1667 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.78–1.90 м (2Н, СН₂), 2.55 ш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.67–3.79 м (4Н, О(СН₂)₂), 4.16–4.27 м (4Н, 2ОСН₂), 6.75 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.86–6.93 м (2Н, С₆Н₃), 7.45–7.50 м (2Н, С₆Н₄Cl), 7.80–7.92м (4Н, С₆Н₄), 7.99–8.04 м (2Н, С₆Н₄Cl), 9.75 ш.с (2Н, NНNН), 10.27 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.1 (2СН₂), 46.5 (С), 63.8 (О(СН₂)₂), 64.3 (2ОСН₂), 114.8 (СН), 116.2 (СН), 118.4 (СН), 119.3 (2СН), 120.1, 127.8 (2 ^.2СН), 128.6, 128.8, 129.3 (2СН), 133.1, 136.6, 136.8, 141.8, 142.7, 163.8, 164.7. Найдено, %: С 62.98; Н 5.20; N 8.11. С₂₈Н₂₆ClN₃О₆. Вычислено, %: С 62.75; Н 4.89; N 7.84.

2-Бром-N-(4-(2-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)гидразинокарбонил)фенил)бензамид (5g). Получен из 3.3 г гидразида 4g. Выход 3.7 г (65%), т.пл. 226–228°С (ацетон), R_f 0.35. ИК спектр, ν, см^–1: 3288, 3200 (NH), 1678, 1645 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.78–1.89 м (2Н, СН₂), 2.68 ш.д (2Н, СН₂, J 13.3 Гц), 3.69–3.81 м (4Н, О(СН₂)₂), 4.18–4.32 м (4Н, 2ОСН₂), 6.75 д (1Н, С₆Н₃, J 8.2 Гц), 6.88–6.95 м (2Н, С₆Н₃), 7.45 ш.т (1Н, С₆Н₄Br, J 7.8 Гц), 7.50–7.56 м (2Н, С₆Н₄Br), 7.78 ш.д (1Н, С₆Н₄Br, J 7.8 Гц), 7.84–7.94 м (4Н, С₆Н₄), 9.52 ш.с (1Н, NН), 10.05 ш.с (1Н, NН), 10.45 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.1 (2СН₂), 46.5 (С), 63.7 (О(СН₂)₂), 64.3 (2ОСН₂), 114.7 (СН), 116.2 (СН), 118.4 (СН), 119.3 (2СН), 126.5 (СН), 127.4, 127.9 (2СН), 129.5 (СН), 130.2 (СН), 132.3, 136.7 (СН), 141.6, 141.8, 142.7, 164.7, 165.2, 172.0. Найдено, %: С 58.23; Н 4.79; N 7.50. С₂₈Н₂₆BrN₃О₆. Вычислено, %: С 57.94; Н 4.52; N 7.24.

3-Бром-N-(4-(2-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)гидразинокарбонил)фенил)бензамид (5h). Получен из 3.3 г гидразида 4h. Выход 3.6 г (62%), т.пл. 135–137°С (этанол), R_f 0.35. ИК спектр, ν, см^–1: 3280 (NH), 1653 (NCO). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.78–1.89 м (2Н, СН₂), 2.57 уш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.68–3.80 м (4Н, О(СН₂)₂), 4.17–4.30 м (4Н, 2ОСН₂), 6.76 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.87–6.93 м (2Н, С₆Н₃), 7.42 уш.т (1Н, С₆Н₄Br, J 7.9 Гц), 7.67 ш.д (1Н, С₆Н₄Br, J 7.9 Гц), 7.83–7.92 м (4Н, С₆Н₄), 7.98 ш.д (1Н, С₆Н₄Br, J 7.9 Гц), 8.18 уш.т (1Н, С₆Н₄Br, J 1.6 Гц), 9.50 ш.с (1Н, NН), 10.03 ш.с (1Н, NН), 10.33 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.1 (2СН₂), 46.5 (С), 63.7 (О(СН₂)₂), 64.3 (2ОСН₂), 114.7 (СН), 116.2 (СН), 118.4 (СН), 119.3 (2СН), 121.5, 126.5 (СН), 127.4, 127.9 (2СН), 129.5 (СН), 130.4 (СН), 133.6, 136.7 (СН), 141.7, 141.8, 142.7, 163.4, 164.9, 172.2. Найдено, %: С 58.23; Н 4.79; N 7.50. С₂₈Н₂₆BrN₃О₆. Вычислено, %: С 57.94; Н 4.52; N 7.24.

1,4-Бензодиоксанил-1,3,4-оксадиазолы 6a–h. Общая методика. К 0.005 моль диацилгидразина 5a–h в 20 мл сухого толуола медленно прибавляли 6 мл оксихлорида фосфора и нагревали 2.5–3 ч. После охлаждения выливали реакционную смесь в 100 мл ледяной воды, отделяли органический слой, водный слой экстрагировали бензолом (2 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой, сушили, отгоняли растворитель, кристаллический остаток перекристаллизовывали.

2-(4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол (6a). Получен из 1.9 г соединения 5a. Выход 2.7 г (77%), т.пл.196–198°С (ацетон), R_f 0.46. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.14–2.25 м (2Н, СН₂), 2.58 ш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.46–3.55 м (2Н) и 3.83–3.90 м (2Н, (СН₂)₂О), 4.21 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.63 д.д (1Н, Н-4 фуран, J 3.5, 1.7 Гц), 6.75–6.79 м (3Н, С₆Н₃), 7.15 уш.д (1Н, Н-3 фуран, J 3.5 Гц), 7.78 д.д (1Н, Н-5 фуран, J 1.7, 0.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.4 (2CH₂), 40.5 (C), 63.6 ((СН₂)₂О), 63.7 (2 ОСН₂), 111.7 (СН), 113.4 (СН), 114.1 (СН), 116.9 (СН), 117.8 (СН), 135.2, 138.7, 142.3, 143.1, 145.4 (СН), 156.8, 167.6. Найдено, %: С 64.65; Н 5.38; N 8.20. С₁₉Н₁₈N₂О₅. Вычислено, %: С 64.40; Н 5.12; N 7.91.

2-(1,4-Бензодиоксан-2-ил)-5-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол (6b). Получен из 2.2 г соединения 5b. Выход 1.7 г (81%), т.пл. 85–86°С (эфир–гексан), R_f 0.42. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.08–2.21 м (2Н, СН₂), 2.44–2.55 м (2Н, СН₂), 3.32–3.47 м (2Н) и 3.77–3.85 м [2Н, (СН₂)₂О], 4.22 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 4.43 д.д (1Н, ОСН₂СН, J 11.7, 6.1 Гц), 4.57 д.д (1Н, ОСН₂СН, J 11.7, 2.6 Гц), 5.56 д.д (1Н, ОСН, J 6.1, 2.6 Гц), 6.63–6.75 м (3Н) и 6.80–6.90 м (4Н, С₆Н₃ и С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.3 (CH₂ ), 34.5 (CH₂ ), 40.5 (C), 63.53 и 63.57 ((СН₂)₂О), 63.62 (2 ОСН₂), 64.1 (ОСН₂), 65.9 (ОСН), 114.1 (СН), 116.6 (СН), 116.7 (СН), 116.8 (СН), 117.8 (СН), 121.1 (СН), 121.5 (СН), 135.1, 141.4, 142.3, 143.1, 161.6, 169.3. Найдено, %: С 65.65; Н 5.48; N 6.85. С₂₃Н₂₂N₂О₆. Вычислено, %: С 65.39; Н 5.25; N 6.63.

2-(4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(4-метоксибензил)-1,3,4-оксадиазол (6с). Получен из 2.1 г соединения 5с. Выход 1.5 г (75%), т.пл. 125–127°С (эфир), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.07–2.18 м (2Н, СН₂), 2.47 ш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.36–3.45 м (2Н) и 3.77–3.84 м (2Н, (СН₂)₂О), 3.76 с (3Н, ОСН₃), 4.06 с (2Н, СН₂), 4.21 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.67 д.д (1Н, С₆Н₃, J 8.4, 2.3 Гц), 6.71 д (1Н, С₆Н₃, J 2.3 Гц), 6.73 д (1Н, С₆Н₃, J 8.4 Гц), 6.78–6.83 м (2Н) и 7.09–7.14 м (2Н, С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.9 (CH₂), 34.4 (2 CH₂), 40.5 (C), 54.4 (ОСН₃), 63.6 [2 ОСН₂ и (СН₂)₂О)], 113.6 (2СН), 114.1 (СН), 116.7 (СН), 117.8 (СН), 125.5, 129.0 (2СН), 135.6, 142.2, 143.0, 158.2, 165.0, 168.5. Найдено, %: С 67.88; Н 6.18; N 7.10. С₂₃Н₂₄N₂О₅. Вычислено, %: С 67.63; Н 5.92; N 6.86.

2-(4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(4-фторбензил)-1,3,4-оксадиазол (6d). Получен из 2.07 г соединения 5d. Выход 2.9 г (74%), т.пл. 87–88°С (гексан), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.12 д.д.д (2Н, СН₂, J 13.6, 11.0, 4.3 Гц ), 2.46 ш.д (2Н, СН₂, J 13.6 Гц), 3.37–3.46 м (2Н) и 3.77–3.84 м (2Н, (СН₂)₂О), 4.14 с (2Н, СН₂), 4.21 уш.с (4Н, 2ОСН₂), 6.67 д.д (1Н, С₆Н₃, J 8.3, 2.3 Гц), 6.70 д (1Н, С₆Н₃, J 2.3 Гц), 6.73 д (1Н, С₆Н₃, J 8.3 Гц), 6.97–7.05 м (2Н) и 7.21–7.28 м (2Н, С₆Н₄). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.9 (CH₂ ), 34.4 (2 CH₂), 40.5 (C), 63.6 [2 ОСН₂ и (СН₂)₂О)], 114.1 (СН), 114.9 д (2СН, J_C,F 21.4 Гц, С₆Н₄), 116.7 (СН), 117.8 (СН), 129.7 д (J_C,F 3.2 Гц, С₆Н₄), 129.9 д (2СН, J_C,F 8.1 Гц, С₆Н₄), 135.5, 142.2, 143.0, 161.2 д (J_C,F 245.4 Гц, С₆Н₄), 164.6, 168.6. Найдено, %: С 66.89; Н 5.70; N 7.28. С₂₂Н₂₁FN₂О₄. Вычислено, %: С 66.66; Н 5.34; N 7.07.

2,4-Дихлор-N-(4-(5-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенил)бензамид (6e). Получен из 2.85 г соединения 5e. Выход 1.8 г (65%), т.пл.129–131°С (эфир), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.14–2.26 м (2Н, СН₂), 2.61 ш.д (2Н, СН₂, J 13.4 Гц), 3.48–3.59 м (2Н) и 3.82–3.91 м [2Н, (СН₂)₂О], 4.21 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.73–6.82 м (3Н, С₆Н₃ ), 7.43 д.д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 8.3, 1.8 Гц), 7.52 д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 1.8 Гц), 7.58 д (1Н, С₆Н₃Cl₂, J 8.3 Гц), 7.85–7.92 м (4Н, С₆Н₄), 10.57 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.5 (2CH₂), 40.6 (C), 63.7 [(СН₂)₂О)], 63.8 (2ОСН₂), 114.2 (СН), 116.9 (СН), 117.9 (СН), 118.3, 119.4 (2СН), 126.6 (СН), 126.9 (2СН), 128.9 (СН), 130.1 (СН), 131.5, 135.0, 135.1, 135.6, 141.7, 142.3, 143.1, 163.5, 163.7, 167.9. Найдено, %: С 60.59; Н 4.44; N 7.83. С₂₈Н₂₃Cl₂N₃О₅. Вычислено, %: С 60.88; Н 4.20; N 7.61.

4-Хлор-N-(4-(5-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)бензамид (6f). Получен из 2.7 г соединения 5f. Выход 1.65 г (64%), т.пл. 125–126°С (эфир–гексан), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.15–2.26 м (2Н, СН₂), 2.61 ш.д (2Н, СН₂, J 13.5 Гц), 3.48–3.58 м (2Н) и 3.83–3.91 м [2Н, (СН₂)₂О], 4.21 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.74–6.82 м (3Н, С₆Н₃), 7.45–7.50 м (2Н, С₆Н₄Cl), 7.87–7.92 м (2Н, С₆Н₄).7.95–8.04 м (4Н, С₆Н₄ и С₆Н₄Cl), 10.33 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.5 (2CH₂), 40.6 (C), 63.7 [(СН₂)₂О], 63.8 (2ОСН₂), 114.2 (СН), 116.9 (СН), 117.8 (СН), 118.1, 119.9 (2СН), 126.7 (2СН), 127.8 (2СН), 129.3 (2СН), 132.9, 135.6, 136.7, 142.1, 142.3, 143.1, 163.8, 163.9, 167.8. Найдено, %: С 65.22; Н 4.91; N 8.39. С₂₈Н₂₄ClN₃О₅. Вычислено, %: С 64.93; Н 4.67; N 8.11.

2-Бром-N-(4-(5-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенил)бензамид (6g). Получен из 2.9 г соединения 5g. Выход 1.9 г (68%), т.пл. 198–200°С (эфир), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.15–2.26 м (2Н, СН₂), 2.61 ш.д (2Н, СН₂, J 13.5 Гц), 3.50–3.59 м (2Н) и 3.84–3.91 м [2Н, (СН₂)₂О], 4.22 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.74–6.82 м (3Н, С₆Н₃), 7.34–7.40 м (1Н), 7.43–7.48 м (1Н), 7.51–7.55 м (1Н) и 7.63–7.67 м (1Н, С₆Н₄Br), 7.90 c (4Н, С₆Н₄), 10.52 с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 34.5 (2CH₂), 40.5 (C), 63.65 [(СН₂)₂О], 63.73 (2ОСН₂), 114.2 (СН), 116.8 (СН), 117.8 (СН), 118.1, 119.0, 119.3 (СН), 126.80 (2СН), 126.83 (2СН), 128.6 (СН), 130.4 (СН), 132.3 (СН), 135.6, 138.7, 141.9, 142.3, 143.1, 163.7, 165.2, 167.8. Найдено, %: С 60.11; Н 4.56; N 7.68. С₂₈Н₂₄BrN₃О₅. Вычислено, %: С 59.80; Н 4.30; N 7.47.

3-Бром-N-(4-(5-(4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-фенил)бензамид (6h). Получен из 2.9 г соединения 5h. Выход 1.8 г (64 %), т.пл. 110–111°С (этанол), R_f 0.39. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.15–2.26 м (2Н, СН₂), 2.61 ш.д (2Н, СН₂, J 13.3 Гц), 3.48–3.59 м (2Н) и 3.83–3.91 м (2Н, (СН₂)₂О), 4.21 уш.с (4Н, 2 ОСН₂), 6.73–6.82 м (3Н, С₆Н₃), 7.39–7.46 м (1Н), 7.65–7.70 м (1Н) и 7.87–8.02 м (5Н, С₆Н₄Br и С₆Н₄), 8.18 уш.c (1Н, С₆Н₄Br), 10.38 с (1Н, NН). Найдено, %: С 60.10; Н 4.53; N 7.73. С₂₈Н₂₄BrN₃О₅. Вычислено, %: С 59.80; Н 4.30; N 7.47.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реакцией конденсации 4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорида с гидразингидратом синтезирован симметрично замещенный диацилгидразин, а взаимодействием вышеназванного хлорангидрида с различными гидразидами (арил-, гетерил-, арилкарбамидоарил-) получен ряд несимметричных диацилзамещенных гидразинов. Их циклизация под действием оксихлорида фосфора приводит к образованию 2,5-дизамещенных производных 1,3,4-оксадиазола. Изучена антиаритмическая активность полученных соединений.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Авторлар туралы

A. Avagyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7148-3666
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

S. Vartanyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4582-7629
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

A. Sargsyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7115-9164
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

G. Panosyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

G. Mkrtchyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1807-8610
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

A. Tumajyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2151-4767
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

R. Muradyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4110-9454
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

A. Aghekyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: avagal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-4951
Армения, 26, Azatutyan Ave., Yerevan, 0014

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар