Synthesis of Ethyl Ester of 11-Deoxy-13,14-didehydro-17-methyl-20-norprostaglandin B1_Analog of Misoprostol

封面

如何引用文章

全文:

详细

By 1,2-addition to the keto group ethyl-(5-oxocyclopent-1-enyl)heptenoate lithium acetylenide from 4-hydroxy-4,5-dimethylheptin-1, followed by oxidative isomerization of the resulting adduct with PCC was obtained ethyl ester 11-deoxy-13,14-didehydro-17-methyl-20-nor-prostaglandin B1.

全文:

ВВЕДЕНИЕ

w-Метилсодержащие аналоги простагландинов (PG), в частности, 16-метил- и 16-гем-диметилпроизводные простагландина E1 (PGE1), успешно противостоят разрушающему действию энзима 15-простагландиндегидрогеназы и применяются как антисекреторные средства [1–3]. Среди них особо следует отметить (±)-мизопростол (1) [4], первый клинически используемый аналог PG, на основе которого созданы препараты, эффективные в терапии и профилактике язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, вызванной применением нестероидных противовоспалительных средств. “Второе рождение” мизопростол получил после обнаружения у него утеротонических и абортивных свойств и последующего внедрения в акушерско-гинекологическую практику для проведения терапевтического аборта на ранних сроках беременности и стимуляции зрелых родов [4].

 

 

Однако мизопростол не лишен недостатков. Одним из “узких мест” при клиническом использовании мизопростола является химическая нестабильность и широта спектра физиологической активности [5]. В ходе поиска химически более стабильных и селективно действующих аналогов мизопростола ранее нами был синтезирован его 11-дезоксианалог 2, который проявил сопоставимую с мизопростолом специфическую утеротоническую активность при большей химической стабильности и меньшей токсичности [6]. Попытки повысить химическую стабильность молекулы мизопростола, уменьшить число побочных эффектов и поиск альтернативных возможностей его использования привели к синтезу ряда аналогов. Для выяснения закономерностей соотношения “структура–активность” изучено влияние строения боковых цепей: длины, отсутствия/наличия ненасыщенности (двойная или тройная связь), ее положения и геометрии (E/Z), положения и стереохимии заместителей в циклопентановом фрагменте молекулы, наличия/отсутствия заместителей и др.

Подтверждено значение 13,14-транс-двойной связи для проявления мизопростолом бронхолитической активности; его 13,14-цис-аналог оказался неактивным [7–9]. Также показано, что, хотя единственным биологически активным изомером мизопростола из 4 образующихся в ходе синтеза является изомер с природной (11R,16S)-конфигурацией хиральных центров, тем не менее в качестве лекарственного препарата применяется смесь 4 изомеров. Это объясняется, с одной стороны, отсутствием значительных побочных эффектов других изомеров и практическими трудностями получения единственного изомера, а с другой — итоговой возможностью эпимеризации в кислой среде желудка [10, 11].

На основе доступного ключевого циклопентенонового блока 3 мы разработали синтез новых аналогов мизопростола Б-типа (PGB1) с тройной связью в положении 13,14 [12]. Последние привлекают внимание потенциальными возможностями проявления противораковых свойств, которые по аналогии можно усилить комплексообразованием с Со2(СО)8 [13].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе с использованием предложенного нами ранее двухстадийного варианта селективного введения w-цепи, включающего стадии 1,2-присоединения к кетогруппе циклопентенона 3 литийпроизводного ацетиленового эквивалента w-цепи 4 и окислительной изомеризации при действии пиридиния хлорхромата (PCC) на третичный спирт 5, синтезировали новый аналог мизопростола — этиловый эфир 11-дезокси-13,14-дидегидро-17-метил-20-нор PGB1 (6) (схема).

 

Схема

 

Модифицировав методику, а именно последовательным взаимодействием метилизобутилкетона с бромидом пропаргилмагния и далее с н-BuLi нам удалось in situ получить литийпроизводное 4, взаимодействие которого с циклопентеноном 3 дало желаемый аддукт 1,2-присоединения 5 в режиме one pot, минуя несколько стадий: выделения, защиты гидроксильной группы и очистки промежуточных продуктов. Последующая окислительная изомеризация соединения 5 с использованием PCC привела к целевому аналогу 6. Кипячением аддукта 1,2-присоединения 5 и NH4Cl в метаноле получен 20-нор-аналог 7.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на спектрофотометре “Shimadzu IR Prestige-21” (Япония) в пленке или вазелиновом масле. Спектры ЯМР записаны на спектрометре “Bruker AVANCE-500” (Германия) [рабочие частоты 500.13 МГц (1H) и 125.77 МГц (13С)] в ацетоне-d6. В спектре ЯМР 13С за внутренний стандарт принято значение сигнала ацетона-d6 (ddС 28.83 м.д.), в спектре ЯМР 1H — значение сигналов остаточных протонов в ацетоне-d6 (ddН 2.07 м.д.). Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе “Euro-EA 3000” (Италия). Масс-спектры ионизации электрораспылением (ИЭР, ESI [electrospray ionization]) получены на ВЭЖХ масс-спектрометре “LCMS-2010EV” (Shimadzu) (Япония) (шприцевой ввод, раствор образца в хлороформе/ацетонитриле при расходе 0.1 мл/мин, элюент — ацетонитрил–вода, 95:5) в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов при потенциале игольчатого ионизирующего электрода 4.5 кВ. Ход реакций контролировали методом ТСХ на пластинках “Sorbfil ПТСХ-АФ-А” (Россия) с обнаружением веществ с помощью 10%-ного раствора анисового альдегида в этаноле с добавкой серной кислоты с последующим нагреванием до 100–120°С. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле фирмы Macherey-Nagel (Германия) 60 (0.063–0.2 мм, 70–230 меш).

Этил-7-[5-гидрокси-5-(4-гидрокси-4,5-диметилгепт-1-ин-1-ил)циклопентен-1-ен-1-ил]-гептаноат (5). К перемешиваемой в атмосфере аргона суспензии, содержащей 0.09 г (3.7 мг-ат) магния, 1 мг HgCl2 в 10 мл безводного эфира прибавляли 0.40 г (3.4 ммоль) бромистого пропаргила в 5 мл безводного эфира. Образующийся раствор пропенилмагния бромида охлаждали до –20°С и при перемешивании по каплям прибавляли 0.22 г (2.2 ммоль) метилизобутилкетона в 5 мл эфира. После прибавления смесь перемешивали 1.5 ч при комнатной температуре, охлаждали до –30°С, по каплям добавляли раствор 1.23 мл 2.18 н. BuLi (2.7 ммоль), температуру реакционной массы постепенно повышали до комнатной и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до –30°С, по каплям добавляли раствор 0.50 г (2.1 ммоль) циклопентенона 3 в 7 мл безводного ТГФ и перемешивали 30 мин при этой температуре, затем 1 ч — при комнатной температуре, затем вновь охлаждали до –10°С и добавляли 15 мл насыщенного раствора NH4Cl. Продукт реакции экстрагировали Et2O (3х30 мл), объединённые органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на SiO2 (петролейный эфир–этилацетат, 7:3). Выход соединения 5 0.55 г (68%), Rf 0.55 (петролейный эфир–этилацетат, 7:3). ИК спектр, n, см-1 3400 (OH), 2216 (C≡C), 1735 (O–С=О). Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2CO, 500 МГц), δ, м.д.: 0.9 т (3Н, H19, J 7.0 Гц), 1.19 т (3Н, H21, J 7.1 Гц), 1.31 д (3H, C17CH3, J 7.0 Гц), 1.26–1.35 м (4H, H4, 5), 1.37 c (3H, C16CH3), 1.45–1.50 м (2H, H3), 1.51–1.63 м (6H, H6, 7, 18), 2.04 кв.д (1H, H17, J 7.0 и 2.3 Гц), 2.20 м (1H, H11а), 2.21–2.30 м (3H, 2H10, H11в), 2.26 д (1H, H15в, J 9.6 Гц), 2.31 д (1H, H15а, J 9.6 Гц), 3.33 уш.с (1H, OH), 4.06 к (2Н, H20, J 7.0 Гц), 5.54 с (1Н, H12). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2CO, 125 МГц), δ, м.д.: 13.57 (С19), 13.62 (C21), 23.72 (C3), 24.50 (C18), 26.45 (C17CH3), 29.83 (C16CH3), 28.59 (C4), 28.62 (C6), 29.09 (C5), 29.39 (C11), 30.47 (C7), 32.43 (C15), 33.65 (C2), 37.05 (C10), 45.88 (C17), 59.48 (C20), 71.09 (C9), 79.28 (C16), 86.89 (C14), 111.98 (C13), 145.84 (C8), 156.57 (C12), 172.80 (C1). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 361 (100) [М + H — H2O]–. Найдено, %: С 72.95; Н 10.08. С23H38O4. Вычислено, %: С 72.98; Н 10.13.

Этил-7-[2-(4-гидрокси-4,5-диметилгепт-1-ин-1-ил)-5-оксоциклопентен-1-ен-1-ил]гептаноат (6). К интенсивно перемешиваемой суспензии 0.12 г (0.57 ммоль) PCC в 10 мл CH2Cl2 при 0°С добавляли раствор 0.10 г (0.09 ммоль) соединения 5 в 7 мл CH2Cl2. Реакционную массу перемешивали 30 мин при 0°С, затем 2 ч при комнатной температуре, фильтровали, упаривали и остаток очищали на колонке с SiO2 (петролейный эфир–этилацетат, 9:1). Выход соединения 6 0.06 г (62%), желтое маслообразное вещество, Rf 0.22 (петролейный эфир–этилацетат, 7:3). ИК спектр, n, см-1: 3277 (ОН), 2219 (С≡С), 1736 (O–С=О), 1701 (С=О), 1612 (О=С–C=C). Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2CO, 500 МГц), δ, м.д.: 0.89 д (3Н, C17CH3, J 7.1 Гц), 0.92 т (3Н, H19, J 7.1 Гц), 1.18 с и 1.20 с (3Н, C16CH3), 1.21 т (3H, H21, J 7.1 Гц), 1.25–1.32 м (4Н, H4, 5), 1.42 кв.д (2H, H18, J 7.1 и 3.5 Гц), 1.50–1.60 м (4H, H3, 6), 1.74 кв.д (1H, H17, J 7.1 и 3.5 Гц), 2.21 т (2H, H7, J 7.1 Гц), 2.23 т (2Н, H2, J 7.1 Гц), 2.37 м (2Н, H15), 2.52–2.57 м (2Н, H11), 2.65–2.67 м (2Н, H10), 4.07 к (2Н, H20, J 7.1 Гц). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2CO, 125 МГц), δ, м.д.: 12.70 (С19), 14.18 (C21), 22.93 (C17–CH3), 23.56 (C16–CH3), 24.44 (C3), 24.80 (C18), 27.71 (C7), 28.82 (C6), 29.15 (C4), 30.35 (C5), 32.06 (C15), 32.58 (C11), 34.08 (C2), 34.27 (C10), 44.02 (C17), 60.14 (C20), 74.42 (C16), 79.48 (C13), 103.99 (C14), 148.09 (C12), 150.88 (C8), 173.86 (C1), 209.10 (C9). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 377 (100) [М + H). Найдено, %: С 72.92; Н 10.10. С23H36O4. Вычислено, %: С 72.98; Н 10.12.

Этил-7-[2-(4-гидрокси-4,5-диметилгепт-1-ин-1-ил)-5-гидроксициклопентен-1-ен-1-ил]гептаноат (7). Смесь 0.10 г (0.26 ммоль) соединения 5, 0.30 г NH4Cl в 10 мл безводного МеОН кипятили 3 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь охлаждали, метанол упаривали, добавляли 30 мл эфира, промывали водой, насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на колонке с SiO2 (петролейный эфир–этилацетат, 9:1). Выход соединения 7 0.08 г (80%). Rf 0.42 (петролейный эфир–этилацетат, 7:3). ИК спектр, n, см-1: 3452 (ОН), 2120 (С≡С), 1730 (O–С=О). Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2CO, 500 МГц), δ, м.д.: 0.91 т (3Н, H19, J 7.2 Гц), 0.95 д (3Н, C17CH3, J 7.2 Гц), 1.18 т (3H, H21, J 7.1 Гц), 1.20 с (3Н, C16CH3), 1.27–1.37 м (7H, H3a, H4, 5, 6), 1.43 кв.д (2H, H18, J 7.2 и 3.6 Гц), 1.74 кв. д (1H, H17, J 7.2 и 3.5 Гц), 2.10–2.27 м (2H, H11а, H10а), 2.26 т (2H, H2, J 7.5 Гц), 2.30–2.50 м (2H, H10в, H11в), 2.52 д (1H, H15а, J 15.6 Гц), 2.57 д (1H, H15в, J 15.6 Гц), 4.05 к (2Н, H20, J 7.1 Гц), 4.37 т (1H, H9, J 7.0 Гц). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2CO, 125 МГц), δ, м.д.: 13.06 (С19), 14.18 (C21), 22.93 (C17CH3), 23.56 (C16CH3), 24.44 (C3), 24.50 (C18), 27.71 (C6), 28.63 (C7), 29.13 (C4), 30.35 (C5), 32.06 (C11), 32.58 (C15), 34.08 (C2), 34.27 (C10), 44.03 (C17), 60.14 (C20), 79.48 (C13), 74.92 (C16), 103.98 (C14), 148.13 (C12), 150.88 (C8), 173.86 (C1), 209.10 (C9). Найдено, %: С 72.95; Н 10.15. С23H38O4. Вычислено, %: С 72.98; Н 10.12.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предложенный вариант быстрого конструирования структур PGB имеет общий характер, а полученные соединения 6, 7 представляют интерес как потенциально биологически активные вещества и полезны для изучения зависимости “структура–активность”.

БЛАГОДАРНОСТИ

Спектры (ЯМР, ИК, масс) записаны на оборудовании ЦКП “Химия” УфИХ РАН и РЦКП “Агидель” УФИЦ РАН.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена по теме гос. задания № 122031400261-4 “Дизайн и синтез биоактивных природных и неприродных циклопентаноидов, гетероциклов, эпотилонов и аналогов” и № 123011300044-5 “Установление структуры, состава и физико-химических характеристик органических, биоорганических, полимерных молекул и их комплексов с ионами металлов и фармаконами методами хроматографии, масс-спектрометрии, ИК, УФ, ЭПР, ЯМР-спектроскопии и вычислительной химии”

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

作者简介

N. Ivanova

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences (UIC UFRC RAS)

编辑信件的主要联系方式.
Email: gushavaleeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3101-1285
俄罗斯联邦, prosp. Oktabrya, 71, Ufa, 450054

G. Shavaleeva

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences (UIC UFRC RAS)

Email: gushavaleeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1345-9139
俄罗斯联邦, prosp. Oktabrya, 71, Ufa, 450054

L. Spirikhin

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences (UIC UFRC RAS)

Email: gushavaleeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3163-882X
俄罗斯联邦, prosp. Oktabrya, 71, Ufa, 450054

M. Miftakhov

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences (UIC UFRC RAS)

Email: gushavaleeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0269-7484
俄罗斯联邦, prosp. Oktabrya, 71, Ufa, 450054

参考

  1. Collins P.W., Djuric S.W. Chem. Rev. 1993, 93, 1533–1564. doi: 10.1021/cr00020a007
  2. Peng H., Chen F-E. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 6281–6301. doi: 10.1039/c7ob01341h
  3. Collins P.W., Djuric S.W. Chem. Rev. 2003, 93, 1534–1537. doi: 10.1021/cr00020a007
  4. Bindra J.S., Bindra R. Prostaglandin synthesis. New York: Academic Press. 1977, 187.
  5. Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Габдрахманова С.Ф., Хисамутдинова Р.Ю., Макара Н.С., Иванова Н.А., Мифтахов МС., Батталова M.О. Эксперим. и клин. фармакол. 2017, 80, 35–44. [Sapozhnikova T.A., Zarudii F.S., Gabdrakhmanova S.F., Khisamutdinova R.Yu., Makara N.S., Ivanova N.A., Miftakhov M.S., Battalova M.O. Eksperimental′naya i Klinicheskaya Farmakologiya, 2017, 80, 35–44.] doi: 10.30906/0869-2092-2017-80-8-35-44
  6. Иванова Н.А., Шайнурова А.М., Мифтахов М.С. Хим.-фарм. ж., 1998, 6, 39–40. [Ivanova N.A., Shainurova A.M., Miftakhov M.S. Pharm. Chem. J. 1998, 32, 325–326.] doi: 10.1007/BF02580520
  7. Chen S-M.L., Grudzinskas C.V., Dessy F. Prostaglandins. 1979, 17, 707–717. doi: 10.1016/s0090-6980(79)80042-8
  8. Collins P.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., Pappo R. J. Med. Chem. 1977, 20, 1152–1159. doi: 10.1021/jm00219a008
  9. Collins P.W., Dajani E.Z., Pappo R., Gasiecki A.F., Bianchi R.G., Woods E.M. J. Med. Chem. 1983, 26, 786–790. doi: 10.1021/jm00360a002
  10. Terinek M., Kozmik V., Palecek J. Collect. Czech. Chem. Commun., 1997, 62, 1325–1341. doi: 10.1135/cccc19971325
  11. Harikrishna M., Mohan H.R., Dube P.K., Subbaraju G.V. Synth. Commun. 2009, 39, 2763–2775. doi: 10.1080/00397910802664228
  12. Иванова Н.А., Шавалеева Г.А., Мифтахов М.С. ЖОрХ. 2020, 56, 472–475. [Ivanova N.A., Shavaleeva G.A., Miftakhov M.S. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 540–543.] doi: 10.1134/s1070428020030288
  13. Иванова Н.А., Шавалеева Г.А, Фазлиахметова И.Б., Мифтахов М.С. ЖОрХ. 2020, 56, 631–635. [Ivanova N.A. Shavaleeva G.A., Fazliakhmetova I.B., Miftakhov M.S. Russ. J. Org. Chem. 2020, 56, 708–711.] doi: 10.1134/s1070428020040211

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Formule

下载 (61KB)
索引源数据
3. Scheme

下载 (160KB)
索引源数据

版权所有 © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».