Synthesis and antioxidant activity furan derivatives containing 1,3,4-oxadiazole ring

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Производные фурана представляют собой важный класс гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности. Структура фурана является основой таких лекарственных средств, как миорелаксант дантролен, противоязвенное средство ранитидин, противомикробное средство фурадонин. В последние несколько десятилетий значительное внимание было уделено синтезу производных фурана, обладающих антибактериальной, противовирусной, противовоспалительной, противогрибковой, противоопухолевой, антигипергликемической, обезболивающей, противосудорожной активностью и другими свойствами [1–6]. С другой стороны, исследования показали, что соединения, в которых, наряду с кольцом фурана, присутствует пятичленный гетероцикл, в частности, кольцо 1,2,4-триазола, обладают также антиоксидантной активностью [7].

Настоящая работа посвящена синтезу производных фурана, содержащих различные заместители в положениях 2 и 5, а также бисгетероциклических соединений, в которых замещенное фурановое кольцо непосредственно связано с ядром 1,3,4-оксадиазола, производные которого, в свою очередь, обладают высокой биологической активностью [8, 9].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Для синтеза намеченных структур в качестве ключевого соединения нами использован метиловый эфир 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты (1), который вводили в реакцию с втор-бутил-, трет-бутил- и диизопропиламинами, а также с пиперазином и замещенными пиперазинами (фенилпиперазин и 4-метоксибензилпиперазин). В результате получены кристаллические аминоэфиры 2а,b и маслообразные аминоэфиры, охарактеризованные в виде гидрохлоридов 2с–е. В случае трет-бутиламина, наряду с монозамещенным продуктом 2d, было выделено дизамещенное производное 3, в ЯМР ¹Н спектре которого проявляются сигналы 9 протонов трет-бутильной группы в области 1.50 м.д., 6 протонов 2 метоксильных групп при 3.84 м.д. и 4 протонов 2 метиленовых групп при 4.41 м.д. Конденсация хлорметилфурана 1 с пиперазином также приводит к дизамещенному производному 4. Далее синтезированные эфиры 5-замещенных фуран-2-карбоновых кислот 2b–e и диэфир 4 гидролизом были переведены в кислоты 5b–e и дикислоту 7a, а реакцией эфиров 2c,e и 4 с метиламином (схема 1) – в соответствующие N-метиламиды 6c,e и диамид 7b.

 

Схема 1

 

С целью получения гетероцикличекой системы, в которой фурановое кольцо непосредственно связано с ядром 1,3,4-оксадиазола, осуществлен синтез соответствующих гидразидов. Реакцией эфирoв 2а–d и 3 с гидразин-гидратом получены гидразиды 8а–d и 7с. Гидразид 8a взаимодействием с бензоилхлоридом переведен в дибензоилзамещенный гидразин 9, циклизованный действием хлорокиси фосфора в 5-пиперазинилметилзамещенный оксадиазолилфуран 10 (схема 2).

 

Схема 2

 

Реакцией же диэфира 3 с гидразингидратом выделен дигидразид 11, который через диамидное производное 12 переведен в тетрагетероциклическую систему 13 (схема 3).

 

Схема 3

 

Нами исследована также возможность перехода к бисгетероциклической системе оксадиазолилзамещенного фурана в одну стадию без выделения амидных производных. С этой целью гидразиды 8а–с введены в реакцию с хлорангидридами бензойной и фуранкарбоновой кислот в среде толуола с одновременным добавлением хлорокиси фосфора. В результате были выделены оксадиазолилзамещенные фураны 10 и 14а–d с выходом 50–60% (схема 4).

 

Схема 4

 

Изучена антиоксидантная активность синтезированных соединений в гомогенатах ткани мозга крыс в опытах in vitro [10]. Об антиоксидантной активности судили по процентным изменениям количества малонового диальдегида (МДА) в опытных пробах по сравнению с контролем. Соединения изучали в концентрации 10^–3 М и вносили в инкубационную среду непосредственно перед инкубацией [11]. В качестве контроля выступала проба, в которую вместо соединений вносили растворитель. Наиболее выраженное действие выявлено у соединений 13 и 14b, под влиянием которых наблюдается ингибирование процесса окисления липидов в виде снижения количества МДА на 57 и 43% соответственно по сравнению с контролем. Относительно слабое действие обнаружено у соединений 14a и 2d, что составляет 28.5 и 24%. Остальные соединения не проявляют антиоксидантной активности.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры регистрировали на спектрометре “Nicolet Avatar 330 FT-IR” (США) в вазелиновом масле, спектры ЯМР ¹Н – на спектрометре Varian Mercury-300 (США) в ДМСО-d₆, рабочая частота 300 МГц, внутренний стандарт – ТМС. Температуры плавления определены на микронагревательном столике “Boёtius”(Германия). ТСХ проведена на пластинах Silufol UV-254, подвижная фаза для аминоэфиров – бензол–ацетон, 5 : 1, проявитель – пары йода. Все использованные реактивы соответствуют стандарту «х.ч.».

Метил-5-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбоксилат (2а). Смесь 3.5 г (0.02 моль) хлорида 1, 3.2 г (0.02 моль) 1-фенилпиперазина и 1.6 г (0.02 моль) пиридина в 50 мл смеси спирт–диоксан (1 : 10) кипятили 12 ч. Отгоняли растворители, к остатку прибавляли воду и экстрагировали бензолом, промывали экстракт водой, сушили, отгоняли бензол, остаток кристаллизовали из эфира и перекристаллизовывали из смеси бензол–эфир (5 : 1). Выход 3.8 г (63%), т.пл. 114–115^оС, R_f 0.46. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.60–2.65 м (4Н, 2СН₂), 3.13–3.18 м (4Н, 2СН₂), 3.63 уш.с (2Н, СН₂), 3.83 с (3Н, ОСН₃), 6.41 д (1Н, Н-4 fur., J 3.4 Гц), 6.70–6.76 м (1Н, Н-4 Ph), 6.80–6.86 м (2Н, Н-2,2'Ph), 7.11 д (1Н, Н-3 fur., J 3.4 Гц), 7.11–7.19 м (2Н, Н-3,3'Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 50.8 (СН₃О), 52.1 (2СН₂), 54.0 (СН₂), 110.2 (СН), 115.3 (2СН), 118.1 (СН), 118.7 (СН), 128.3 (2СН), 143.2, 150.6, 156.0, 157.6. Найдено, %: С 67.72; Н 6.57; N 9.54. С₁₇Н₂₀N₂О₃. Вычислено, %: С 67.98; Н 6.71; N 9.33.

Метил-5-(((4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбоксилат (2b) получали аналогично соединению 2a, в реакции использовали 3.5 г (0.02 моль) хлорида 1 и 4.0 г (0.02 моль) 4-метоксибензилпиперазина. Выход 3.6 г (52%), т.пл. 120–122^оС, R_f 0.54. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.60–2.65 м (4Н, 2СН₂), 3.13–3.18 м (4Н, 2СН₂), 3.63 уш.с (2Н, СН₂), 3.83 с (3Н, ОСН₃), 6.41 д (1Н, Н-4 fur., J 3.4 Гц), 6.80–6.86 м (2Н, Н-2,2'Ph), 7.11 д (1Н, Н-3 fur., J 3.4 Гц), 7.11–7.19 м (2Н, Н-3,3'Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 50.8 (СН₃О), 52.1 (2СН₂), 54.0 (СН₂), 110.2 (СН), 115.3 (2СН), 118.1 (СН), 118.7 (СН), 128.3 (2СН), 143.2, 150.6, 156.0, 157.6. Найдено, %: С 66.08; Н 7.19; N 7.98. С₁₉Н₂₄N₂О₄. Вычислено, %: С 66.26; Н 7.02; N 8.13. T.пл. дигидрохлорида 180–182^оС.

Гидрохлорид метил-5-((диизопропиламино)метил)фуран-2-карбоксилата (2c). Смесь 8.8 г (0.05 моль) хлорида 1 и 10.0 г (1.0 моль) диизопропиламина в 50 мл бензола нагревали при 60^оС в течение 6 ч. По охлаждении прибавляли разбавленный раствор (1 : 10) HCl, отделяли слои, водный раствор подщелачивали до pH 8.0 и экстрагировали бензолом (2 × 50 мл). Бензольный раствор сушили, отгоняли растворитель и остаток перегоняли в вакууме. Выход метил-5-((диизопропиламино)метил)фуран-2-карбоксилата 7.4 г (61.6%), т.кип. 122–125^оС (2 мм рт.ст.), R_f 0.55. Действием на эфирный раствор основания эфирным раствором хлористого водорода выделяли 7.3 г (85%) соединения 2c, т.пл. 180–182^оC. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.38 д (6Н, 2СН₃, J 6.6 Гц), 1.48 д (6Н, 2СН₃, J 6.6 Гц), 3.65–3.76 м (2Н, 2^.СН), 3.85 с (3Н, ОСН₃), 4.44 д (2Н, СН₂, J 4.1 Гц), 7.15 д (1Н, Н-4 fur., J 3.6 Гц), 7.18 д (1Н, Н-3 fur., J 3.6 Гц), 11.99 уш.с (1Н, НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.8 (2СН₃), 18.0 (2СН₃), 41.1 (СН₂), 51.2 (СН₃О), 53.3 (2СН), 115.6 (СН), 118.4 (СН), 143.9, 149.1, 157.3. Найдено, %: С 56.39; Н 8.21; N 5.19. С₁₃Н₂₁NО₃^.НCl. Вычислено, %: С 56.62; Н 8.04; N 5.08.

Реакция метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-илкарбоновой кислоты с трет-бутиламином. Смесь 10.5 г (0.06 моль) хлорида 1 и 8.8 г (0.12 моль) трет-бутиламина в 50 мл эфира оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. Отфильтровывали от гидрохлорида трет-бутиламина, из фильтрата отгоняли эфир и остаток перегоняли в вакууме. Выход: I фракция – 2.5 г (51%), т.кип.129–134^оС (4 мм рт.ст.), R_f 0.53; и II фракция – 3.0 г (39%), т.кип. 225–230^оС (4 мм рт.ст.), R_f 0.49. Действием на эфирные растворы каждой фракции эфирным раствором хлористого водорода получали гидрохлориды. Из первой фракции выделяли гидрохлорид метил-5-((трет-бутиламино)метил)фуран-2-карбоксилата (2d), т.пл. 210–212^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.42 с (9Н, 3^.СН₃), 3.85 с (3Н, ОСН₃), 4.17 т (2Н, NСН_2, J 6.2 Гц), 7.06 д (1Н, Н-4 fur., J 3.5 Гц), 7.18 д (1Н, Н-3 fur., J 3.5 Гц), 10.15 уш.с (2Н, NН и НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.0 (3СН₃), 36.8 (СН₂), 51.1 (ОСН₃), 56.4 (СН₃), 114.0 (СН), 118.5 (СН), 143.6, 150.5, 157.5. Найдено, %: С 53.12; Н 7.52; N 5.45. С₁₁Н₁₇NО₃^.НCl. Вычислено, %: С 53.33; Н 7.32; N 5.65.

Из второй фракции выделяли гидрохлорид диметил-5,5'-((трет-бутилазандиил)бис(метилен))бис(фуран-2-карбоксилата) (3), т.пл. 170–171^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.50 уш.с (9Н, 3СН₃), 3.84 с (6Н, 2ОСН₃), 4.41 уш.с (4Н, 2СН₂), 6.94 уш.с (2Н, 2Н-4 fur.), 7.09 д (2Н, 2Н-3 fur., J 3.5 Гц), 12.45 уш.с (1Н, НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.7 (3СН₃), 44.2 (2СН₂), 51.1 (2ОСН₃), 64.2 (С), 115.5 (2СН), 118.3, 143.9 (2СН), 148.8, 157.3. Найдено, %: С 56.37; Н 6.41; N 3.48. С₁₈Н₂₃NО₆^.НCl. Вычислено, %: С 56.03; Н 6.27; N 3.63.

Гидрохлорид метил-5-((втор-бутиламино)метил)фуран-2-карбоксилата (2е). Смесь 5.2 г (0.03 моль) хлорида 1 и 4.4 г (0.06 моль) втор-бутиламина в 50 мл эфира оставляли при комнатной температуре в течение 72 ч. Отфильтровывали от гидрохлорида втор-бутиламина, из фильтрата отгоняли эфир и остаток перегоняли в вакууме. Выход 4.3 г (68%), т.кип. 118–121^оС (2 мм рт.ст.), R_f 0.52. Действием на эфирный раствор основания эфирным раствором хлористого водорода выделяли гидрохлорид 2е, т.пл. 130–131^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.97 т (3Н, СН₃СН₂, J 7.5 Гц), 1.34 д (3Н, СН₃СН, J 6.5 Гц), 1.54–1.70 м (1Н) и 1.87–2.01 м (1Н, СН₃СН₂), 3.01 уш.с (1Н, СН), 3.84 с (3Н, ОСН₃), 4.25 уш.с (2Н, NСН₂), 7.00 д (1Н, Н-4 fur., J 3.5 Гц), 7.16 д (1Н, Н-3 fur., J 3.5 Гц), 10.00 уш.с (1Н, NН), 10.11 уш.с (1Н, НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.5 (СН₃), 14.6 (СН₃), 24.8 (СН₂), 39.2 (СН₂N), 51.1 (ОСН₃), 54.0 (СН), 114.1 (СН), 118.4 (СН), 143.9, 150.1, 157.5. Найдено, %: С 53.61; Н 7.43; N 5.49. С₁₁Н₁₇NО₃^.НCl. Вычислено, %: С 53.33; Н 7.32; N 5.65.

Диметил-5,5'-(пиперазин-1,4-диилбис(метилен))бис(фуран-2-карбоксилат) (4). Смесь 3.5 г (0.02 моль) хлорида 1 и 3.5 г (0.04 моль) пиперазина в 50 мл толуола кипятили 5 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 2.8 г (79%), т.пл. 129–130^оС, R_f 0.41. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.52 уш.с (8Н, СН_2, C₄H₈N₂), 3.75 уш.с (4Н, СН₂), 3.80 с (6Н, ОСН₃), 6.35 д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.08 д (2Н, fur., J 3.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 50.7 (2СН₂), 50.8 (2СН₃О), 51.9 (2СН₂), 53.9 (2СН₂), 110.0 (2СН), 118.0 (2СН), 143.0, 156.0, 157.6. Найдено, %: 59.41; Н 6.28; N 7.61. С₁₈Н₂₂N₂О₆. Вычислено, %: С 59.66; Н 6.12; N 7.73. T.пл. дигидрохлорида 219–220^оС.

Дигидрохлорид 5-((4-(4-метоксибензил)пиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбоновой кислоты (5b). Смесь 1.0 г (0.003 моль) аминоэфира 2b и 10 мл концентрированной соляной кислоты кипятили 5 ч. Отгоняли воду и остаток перекристаллизовывали из спирта. Выход 0.7 г (60%), т.пл. 134–136^oС, R_f 0.44 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.18 уш.с (8Н, 4^.СН_2, C₄H₈N₂), 3.83 с (3Н, ОСН₃), 4.33 уш.с (4Н, СН₂), 6.80 д (1Н, Н-4 fur., J 3.5 Гц), 7.44–7.50 м (2Н, Н-2,2'Ph), 7.55 д (1Н, Н-3 fur., J 3.5 Гц), 7.65–7.73 м (2Н, Н-3,3'Ph), 12.5 уш.с (2Н, 2^.НCl). Найдено, %: С 53.34; Н 6.21; N 7.08. С₁₈Н₂₂N₂О₄^.2НCl. Вычислено, %: С 53.61; Н 6.00; N 6.95.

Гидрохлорид 5-((диизопропиламино)метил)фуран-2-карбоновой кислоты (5c) получали аналогично соединению 5b из 1.4 г (0.005 моль) эфира 2c. Выход 1.0 г (75%), т.пл. 180–182^оС, R_f 0.42 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31–1.53 уш.с (12Н, 4СН₃), 3.70 септ. (2Н, 2СН, J 6.1 Гц), 4.43 с (2Н, СН₂), 7.03 д (1Н, Н-4 fur., J 3.5 Гц), 7.11 д (1Н, Н-3 fur., J 3.5 Гц), 11.70 уш.с (1Н, НCl), 12.60 уш.с (1Н, СООН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.8 (2СН₃), 18.1 (2СН₃), 41.2 (СН₂), 53.3 (2СН), 115.2 (СН), 117.7 (СН), 145.4, 148.3, 158.5. Найдено, %: С 55.39; Н 7.51; N 5.50. С₁₂Н₁₉NО₃^.НCl. Вычислено, %: С 55.06; Н 7.70; N 5.35.

Гидрохлорид 5-((втор-бутиламино)метил)фуран-2-карбоновой кислоты (5e) получен аналогично соединению 5b из 1.2 г эфира 2е. Выход 0.8 г (70.7%), т.пл. 163–165^оС, R_f 041 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.95 т (3Н, СН₃СН₂, J 7.4 Гц), 1.30 д (3Н, СН₃СН, J 6.4 Гц), 1.52–1.68 м (1Н) и 1.86–2.00 м (1Н, СН₃СН₂), 3.00 уш.с (1Н, СН), 4.24 с (2Н, NСН₂), 6.97 д (1Н, Н-4 fur., J 3.5 Гц), 7.12 д (1Н, Н-3 fur., J 3.5 Гц), 10.88 уш.с (2Н, NH, HCl). Найдено, %: С 51.62; Н 6.79; N 5.84. С₁₀Н₁₅NО₃^.НCl. Вычислено, %: С 51.40; Н 6.90; N 5.99.

Дигидрохлорид 5,5’-(пиперазин-1,4-диилбис(метилен))бис(фуран-2-карбоновой кислоты) (7a). Суспензию 1.8 г диэфира 4 в 30 мл 20%-ного водного раствора NaOH нагревали до образования прозрачного раствора. По охлаждении подкисляли HCl, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из спирта. Выход 1.5 г (75%), т.пл. 198–200^оС, R_f 0.38 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.12 уш.с (8Н, 4^.СН_2, C₄H₈N₂), 4.20 уш.с (4Н, 2СН₂), 6.78 уш.д (2Н, fur., J 3.5 Гц), 7.21 д (2Н, fur., J 3.5 Гц), 12.6 уш.с (2Н, 2НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.9 (4СН₂), 51.1 (2СН₂), 114.6 (2СН), 118.4 (2СН), 145.6 (2С), 150.3 (2С), 159.0 (2С). Найдено, %: С 47.36; Н 4.79; N 6.69. С₁₆Н₁₈N₂О₆^.2НCl. Вычислено, %: С 47.19; Н 4.95; N 6.88.

Гидрохлорид 5-((диизопропиламино)метил)-N-метилфуран-2-карбоксамида (6c). К раствору 1.1 г (0.004 моль) аминоэфира 2c в 10 мл спирта прибавляли 10 мл 30%-ного раствора метиламина в спирте и оставляли при комнатной температуре в течение 48 ч. Отгоняли растворитель, остаток растворяли в эфире и действием эфирного раствора хлористого водорода выделяли гидрохлорид. Выход 0.8 г (73%), т.пл. 171–172^оС (спирт), R_f 0.51 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.39 д (6Н, 2^.СН₃, J 6.6 Гц), 1.47 д (6Н, 2СН₃, J 6.6 Гц), 2.81 д (3Н, NСН₃, J 4.7 Гц), 3.67–3.77 м (2Н, 2^.СН), 4.44 д (2Н, СН₂, J 4.8 Гц), 6.71 д (1Н, Н-4 fur., J 3.4 Гц), 6.92 д (1Н, Н-3 fur., J 3.4 Гц), 8.60 уш.к (1Н, NН, J 4.8 Гц), 11.19 уш.с (1Н, НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 16.8 (2СН₃), 18.1 (2СН₃), 24.9 (СН₃), 42.0 (СН₂), 54.3 (СН₃), 112.63 (СН), 112.68 (СН), 146.0, 148.7, 157.4. Найдено, %: С 56.61; Н 8.63; N 10.33. С₁₃Н₂₂N₂О₂^.НCl. Вычислено, %: С 56.82; Н 8.44; N 10.19.

Гидрохлорид 5-((втор-бутиламино)метил)-N-метилфуран-2-карбоксамида (6e) получен аналогично соединению 6c из 1.0 г (0.004 моль) аминоэфира 2e. Выход 0.7 г (70%), т.пл. 150–152^оС (спирт), R_f 0.49 (бутанол–уксусная кислота–вода, 5 : 3 : 3)_. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.97 т (3Н, СН₃СН₂, J 7.5 Гц), 1.35 д (3Н, СН₃СН, J 6.5 Гц), 1.55–1.70 м (1Н) и 1.91–2.04 м (1Н, СН₃СН₂), 2.80 д (3Н, СН₃NН, J 4.8 Гц), 2.99–3.12 м (1Н, СН₃СН), 4.22 уш.с (2Н, СН₃N), 6.69 д (1Н, Н-4 fur., J 3.4 Гц), 6.95 д (1Н, Н-3 fur., J 3.4 Гц), 8.41 уш.к (1Н, СН₃NН, J 4.8 Гц), 9.85 уш.с (2Н, NН и НCl). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 9.5 (СН₃), 14.6 (СН₃), 24.8 (СН₂), 25.0 (СН₃N), 39.5 (СН₂N), 54.2 (СНN), 112.4 (СН), 112.6 (СН), 146.5, 148.4, 157.5. Найдено, %: С 53.71; Н 7.53; N 11.17. С₁₁Н₁₈N₂О₂^.НCl. Вычислено, %: С 53.55; Н 7.76; N 11.35.

5,5'-(Пиперазин-1,4-диилбис(метилен))бис(N-метилфуран-2-карбоксамид) (7b) получен аналогично соединению 6c из 1.1 г (0.003 моль) диэфира 4. Выход 0.8 г (73%), т.пл.205–206^оС, R_f 0.53 (метанол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.44 уш.с (8Н, 4^.СН_2, C₄H₈N₂), 2.76 д (6Н, 2^.СН₃, J 4.7 Гц), 3.50 с (4Н, 2^.СН₂), 6.28 д (2Н, fur., J 3.3 Гц), 6.89 д (2Н, fur., J 3.3 Гц), 7.89 уш.к (2Н, 2^.NН, J 4.7 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.2 (2СН₃), 51.9 (4СН₂), 53.9 (2СН₂), 110.1 (2СН), 113.0 (2СН), 147.5 (2С), 153.1 (2С), 157.8 (2С). Найдено, %: С 59.67; Н 6.59; N 15.72. С₁₈Н₂₄N₄О₄. Вычислено, %: С 59.99; Н 6.71; N 15.55.

Гидразиды 8а–d. Общая методика. Смесь 0.01 моль основания соответствующего аминоэфира и 15 мл гидразингидрата в 10 мл этилового спирта кипятили 4 ч. Отгоняли растворители, кристаллический остаток перекристаллизовывали.

5-((4-Фенилпиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбогидразид (8a) получен из 3.0 г эфира 2a. Выход 1.8 г (60%), т.пл.118–120^оС (бензол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.58–2.64 м (4Н, 2СН₂), 3.11–3.17 м (4Н, 2СН₂), 3.60 с (2Н, СН₂), 4.16 уш.с (2Н, NH₂), 6.31 д (1Н, Н-4 fur., J 3.3 Гц), 6.69–6.76 м (1Н, Н-4 Ph), 6.80–6.85 м (2Н, Н-2,2'Ph), 6.98 д (1Н, Н-3 fur., J 3.3 Гц), 7.11–7.18 м (2Н, Н-3,3'Ph), 9.27 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 52.0 (2СН₂), 54.0 (СН₂), 109.8 (СН), 113.1 (CH),115.3 (2СН), 118.6 (СН), 128.3 (2СН), 146.2, 150.5, 153.2, 157.6. Найдено, %: С 63.71; Н 6.52; N 18.90. С₁₆Н₂₀N₄О₂. Вычислено, %: С 63.98; Н 6.71; N 18.65.

5-((4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбогидразид (8b) получен из 3.5 г эфира 2b. Выход 2.2 г (63%), т.пл. 141–142^оС (бензол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.37 уш.с (4Н) и 2.44 уш.с (4Н, 4СН_2, C₄H₈N₂), 3.37 с (2Н, СН₂), 3.51 с (2Н, СН₂), 3.75 с (3Н, СН₃), 4.19 уш.с (2Н, NH₂), 6.24 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 6.73–6.78 м (2Н, С₆Н₄), 6.95 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 7.11–7.16 м (2Н, С₆Н₄), 9.20 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 52.0 (2СН₂), 52.2 (2СН₂), 54.0 (СН₂), 54.4 (СН₃), 61.5 (СН₂), 109.5 (СН), 112.9 (2СН), 113.0 (CH), 129.4 (2СН), 129.6, 146.1, 153.4, 157.6, 158.0. Найдено, %: С 62.59; Н 7.21; N 16.43. С₁₈Н₂₄N₄О₃. Вычислено, %: С 62.77; Н 7.02; N 16.27.

5-(Диизопропиламино)метилфуран-2-карбогидразид (8c) получали из 2.4 г аминоэфира 2c. Выход 1.7 г (71%), т.пл. 68–69^оС (гексан). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.02 д (12Н, 4СН₃, J 6.6 Гц), 3.05 септ (2Н, 2СН, J 6.6 Гц), 3.63 с (2Н, СН₂), 4.06 уш.с (2Н, NН₂), 6.20 д.т (1Н, Н-4 fur., J 3.4 и 1.0 Гц), 6.93 д (1Н, Н-3 fur., J 3.4 Гц), 9.03 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.3 (4СН₃), 41.9 (СН₂), 48.1 (2СН), 107.3 (СН), 113.3 (СН), 145.2, 157.9, 158.5. Найдено, %: С 60.48; Н 8.65; N 17.74. С₁₂Н₂₁N₃О₂. Вычислено, %: С 60.23; Н 8.84; N 17.56.

5-((трет-Бутиламино)метил)фуран-2-карбогидразид (8d) получен из 2.1 г эфира 2d. Выход 1.4 г (66%), т.пл. 144–145^оС (спирт). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.43 уш.с (9Н, 3^.СН₃), 3.52 уш.с (2Н, СН₂), 4.17 уш.с (2Н, NН₂), 6.75 д (1Н, Н-4 fur., J 3.3 Гц), 7.01 д (1Н, Н-3 fur., J 3.3 Гц), 9.01 уш.с (1Н, NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.1 (3СН₃), 37.1 (СН₂), 56.5 (С), 112.5 (СН), 113.2 (СН), 146.9, 147.4, 157.1. Найдено, %: С 57.00; Н 7.92; N 19.71. С₁₀Н₁₇N₃О₂. Вычислено, %: С 56.85; Н 8.11; N 19.89.

5,5'-(Пиперазин-1,4-диилбис(метилен))бис(фуран-2-карбогидразид) (7c) получен из 3.6 г диэфира 4. Выход 2.5 г (69%), т.пл. 244–245^оС (бензол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.40 уш.с (8Н, 4СН_2, C₄H₈N₂), 3.49 уш.с (4Н, 2СН₂), 4.38 уш.с (4Н, 2NН₂), 6.37 уш.д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.00 д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 9.51 уш.с (2Н, 2^.NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 52.1 (4СН₂), 53.8 (2СН₂), 110.2 (2СН), 113.2 (2СН), 146.2 (2С), 154.0 (2С), 157.9 (2С). Найдено, %: С 53.31; Н 6.00; N 22.98. С₁₆Н₂₂N₆О₄. Вычислено, %: С 53.03; Н 6.12; N 23.19.

5,5'-((трет-Бутилазандиил)бис(метилен)бис(фуран-2-карбогидразид) (11) получен из 3.9 г (0.01 моль) эфира 3. Выход 2.3 г (65%), т.пл. 85–87^оС (бензол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.43 уш.с (9Н, 3СН₃), 3.52 уш.с (4Н, 2СН₂), 4.28 уш.с (4Н, 2^.NН₂), 6.74 д (2Н, 2^.Н-4 fur., J 3.3 Гц), 7.01 д (2Н, 2Н-3 fur., J 3.3 Гц), 9.01 уш.с (2Н, NН). Найдено, %: С 55.23; Н 6.41; N 20.19. С₁₆Н₂₃N₅О₄. Вычислено, %: С 55.00; Н 6.64; N 20.04.

N'-Бензоил-5-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)фуран-2-карбогидразид (9). K смеси 1.2 г (0.004 моль) гидразида 8a и 0.4 г (0.004 моль) триэтиламина в 30 мл диоксана прибавляли 0.56 г (0.004 моль) бензоилхлорида и нагревали 5 ч. По охлаждении выливали в воду, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали. Выход 1.1 г (69%), т.пл.97–98^оС (эфир). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.61–2.70 м (4Н) и 3.13–3.21 м (4Н, 4^.СН₂, C₄H₈N₂), 3.65 с (2Н, СН₂), 6.40 д (1Н, fur., J 3.3 Гц), 6.70–6.76 м (1Н, Н-4 Ph), 6.82–6.88 м (2Н, Н-2,2' Ph), 7.12–7.19 м (2Н, Н-3,3' Ph), 7.16 д (1Н, fur., J 3.3 Гц), 7.41–7.54 м (3Н, Н-3,3',4 СОPh), 7.93–7.98 м (2Н, Н-2,2' СОPh), 10.23 уш.с (2Н, 2^.NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 52.2 (2^.СН₂), 54.1 (СН₂), 110.0 (СН), 114.6 (CH), 115.3 (2СН), 118.6 (CH), 127.4 (2СН), 127.6 (2СН), 128.3 (2СН), 130.9 (СН), 132.4, 145.8, 150.7, 154.0, 156.8, 165.2. Найдено, %: С 68.57; Н 5.74; 13.71. С₂₃Н₂₄N₄О₃. Вычислено, %: С 68.30; Н 5.98; N 13.85.

5,5'-((трет-Бутилазандиил)бис(метилен))бис(N'-бензоилфуран-2-карбогидразид) (12) получен аналогично соединению 9 из 2.1 г (0.006 моль) гидразида 11 и 1.7 г (0.012 моль) бензоилхлорида. Выход 2.5 г (75%), т.пл. 242–243^оС. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.19 с (9Н, 3СН₃), 3.90 уш.с (4Н, 2СН₂), 6.30 д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.03 д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.39–7.54 м (6Н, Н-3,3',4 Ph), 7.92–7.98 м (4Н, Н-2,2' Ph), 10.10 уш.с (2Н, 2NН), 10.37 уш.с (2Н, 2NН). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 26.9 (3СН₃), 45.4 (СН₂), 54.6 (С), 108.9 (СН), 114.9 (СН), 127.4 (СН), 127.6 (СН), 130.9, 132.3, 144.9, 156.9, 157.5, 165.4. Найдено, %: С 64.39; Н 5.79; N 12.71. С₃₀Н₃₁N₅О₆. Вычислено, %: С 64.62; Н 5.60; N 12.56.

2-Фенил-5-(5-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол (10).

Метод А. Смесь 0.8 г (0.002 моль) амида 9 и 7 мл хлорокиси фосфора в 20 мл толуола нагревали 2 ч. Отгоняли растворители и к остатку прибавляли холодную воду. Водный кислый раствор подщелачивали аммиачной водой, образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали. Выход 0.5 г (65%), т.пл. 170–171^оС (бензол), R_f 0.50 (бензол–ацетон, 3 : 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.64–2.71 м (4Н, 2СН₂), 3.14–3.21 м (4Н, 2СН₂), 3.72 с (2Н, СН₂), 6.55 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 6.70–6.76 м (1Н, Н-4 Ph), 6.81–6.87 м (2Н, Н-2,2' Ph), 7.11–7.19 м (2Н, Н-3,3' Ph), 7.23 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 7.51–7.60 м (3Н, Н-2,2',4 Ph), 8.06–8.13 м (2Н, Н-3,3' Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 52.1 (2СН₂), 53.9 (СН₂), 110.7 (СН), 114.3 (СН), 115.3 (2СН), 118.6 (СН), 123.1, 126.3 (2СН), 128.3 (2СН), 128.6 (2СН), 131.1 (СН), 138.1, 150.6, 155.4, 156.4, 162.7. Найдено, %: С 71.74; Н 5.61; N 14.69. С₂₃Н₂₂N₄О₂. Вычислено, %: С 71.48; Н 5.74; N 14.50.

Метод Б. Смесь 0.9 г (0.003 моль) гидразида 8a, 0.4 г (0.003 моль) хлорангидрида бензойной кислоты и 8 мл хлорокиси фосфора в 20 мл толуола нагревали 3 ч. Отгоняли растворители, остаток растворяли в воде, экстрагировали бензолом, водный раствор подщелачивали Na₂CO₃, экстрагировали бензолом, сушили, отгоняли бензол, остаток перекристаллизовывали. Выход 0.6 г (52%), т.пл. 170–171^оС (бензол).

2-Метил-N,N-бис((5-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуран-2-ил)метил)пропан-2-амин (13) получен аналогично соединению 10 по методу А из 1.2 г (0.002 моль) амида 12. Выход 0.8 г (71%), т.пл. 103–104^оС (эфир), R_f 0.57 (бензол–ацетон, 3:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.25 с (9Н, 3СН₃), 3.96 уш.с (4Н, 2СН₂), 6.47 уш.д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.10 д (2Н, fur., J 3.4 Гц), 7.48–7.58 м (6Н) и 7.99–8.06 м (4Н, 2^.Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 26.8 (3СН₃), 45.4 (2СН₂), 54.7 (С), 109.6 (2СН), 114.4 (2СН), 123.1, 126.2 (4СН), 128.5 (4СН), 131.0 (2СН), 137.4, 156.4, 158.3, 162.5. Найдено, %: С 69.28; Н 5.41; N 13.20. С₃₀Н₂₇N₅О₄. Вычислено, %: С 69.08; Н 5.22; N 13.43.

N-Изопропил-N-((5-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуран-2-ил)метил)пропан-2-амин (14a) получен аналогично соединению 10 по методу Б из 0.96 г (0.004 моль) гидразида 8c и 0.56 г (0.004 моль) бензоилхлорида. Выход 0.7 г (54%), т.пл. 84–85^оС (гексан), R_f 0.51 (бензол–ацетон, 3:1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.07 д (12Н, 4СН₃, J 6.6 Гц), 3.10 септ (2Н, 2СН, J 6.6 Гц), 3.76 уш.с (2Н, СН₂), 6.42 д.т (1Н, fur., J 3.4 и 0.9 Гц), 7.16 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 7.51–7.60 м (3Н) и 8.04–8.11 м (2Н, С₆Н₅). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.3 (4СН₃), 42.0 (СН₂), 48.3 (2СН), 108.3 (СН), 114.5 (СН), 123.2, 126.2 (2СН),128.6 (2СН), 131.0 (СН), 137.1, 156.5, 160.8, 162.5. Найдено, %: С 70.38; Н 7.27; N 12.65. С₁₉Н₂₃N₃О₂. Вычислено, %: С 70.13; Н 7.12; N 12.91.

2-(5-((4-(4-Метоксибензил)пиперазин-1-ил)метил)фуран-2-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол (14b) получен аналогично соединению 10 по методу Б из 1.0 г (0.003 моль) гидразида 8b и 0.4 г (0.003 моль) бензоилхлорида. Выход 0.7 г (56%), т.пл. 134–135^оС (бензол–эфир, 2 : 1), R_f 0.55 (бензол–ацетон, 3 : 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.42 уш.с (4Н, 2СН₂), 2.51 уш.с (4Н, 2СН₂), 3.40 уш.с (2Н, СН₂), 3.64 уш.с (2Н, СН₂), 3.75 с (3Н, ОСН₃), 6.48 уш.д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 6.73–6.78 м (2Н) и 7.12–7.17 м (2Н, С₆Н₄), 7.20 д (1Н, fur., J 3.4 Гц), 7.51–7.60 м (3Н) и 8.04–8.12 м (2Н, С₆Н₅). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 52.1 (4СН₂), 53.9 (СН₂), 54.4 (СН₃), 61.5 (СН₂), 110.5 (СН), 112.9 (2СН), 114.3 (СН), 123.1, 126.2 (2СН),128.6 (2СН), 129.4 (2СН), 131.1 (СН), 138.0, 155.7, 156.5, 158.0, 162.7. Найдено, %: С 70.01; Н 5.82; N 13.25. С₂₅Н₂₆N₄О₃. Вычислено, %: С 69.75; Н 6.09; N 13.01.

N-(5-(5-(Фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-N-изопропилпропан-2-амин (14c) получен аналогично соединению 10 по методу Б из 0.96 г (0.004 моль) гидразида 8c и 0.5 г (0.004 моль) хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты. Выход 0.65 г (51.7%), т.пл. 105–106^оС (бензол–эфир, 2 : 1), R_f 0.54 (бензол–ацетон, 3 : 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.05 д (12Н, 4СН₃, J 6.7 Гц), 3.08 септ. (2Н, 2СН, J 6.7 Гц), 3.74 уш.с (2Н, СН₂), 6.42 д.т (1Н, fur., J 3.5 и 1.0 Гц), 7.06 д (1Н, fur., J 3.5 Гц), 7.20 д (1Н, fur., J 3.5 Гц), 7.25 д.д (1Н, fur., J 3.5, 0.6 Гц), 7.81 д.д (1Н, fur., J 1.8, 0.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 20.3 (4СН₃), 46.0 (СН₂), 48.3 (2СН), 110.8 (СН), 111.6 (СН), 113.5 (СН), 114.3 (СН), 137.8, 138.4, 145.8 (СН), 150.6, 155.6, 155.7. Найдено, %: С 64.52; Н 6.59; N 13.48. С₁₇Н₂₁N₃О₃. Вычислено, %: С 64.74; Н 6.71; N 13.32.

5-(5-((4-Фенилпиперазин-1-ил)метил)фуран-2-ил)-2-фуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол (14d) получен по методу Б из 0.9 г ( 0.003 моль) гидразида 8a и 0.4 г (0.003 моль) хлорангидрида фуранкарбоновой кислоты. Выход 0.6 г (53%), т.пл. 133–135^оС (бензол–диэтиловый эфир, 2 : 1), R_f 0.52 (бензол–ацетон, 3 : 1). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.64–2.70 м (4Н, 2СН₂), 3.15–3.21 м (4Н, 2СН₂), 3.72 с (2Н, СН₂), 6.55 д (1Н, fur., J 3.5 Гц), 6.70 д.д (1Н, fur., J 3.5, 1.8 Гц), 6.71–6.76 м (1Н, Н-4 Ph), 6.81–6.87 м (2Н, Н-2,2' Ph), 7.12–7.19 м (2Н, Н-3,3' Ph), 7.22 д (1Н, fur., J 3.5 Гц), 7.27 д.д (1Н, fur., J 3.5, 0.6 Гц), 7.86 д.д (1Н, fur., J 1.8, 0.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 48.2 (2СН₂), 52.1 (2СН₂), 53.9 (СН₂), 110.8 (СН), 111.8 (СН), 113.8 (СН), 114.6 (СН), 115.3 (2СН), 118.7 (СН), 128.3 (2СН), 137.8, 138.4, 145.8 (СН), 150.6, 155.6 (2С), 155.7. Найдено, %: С 67.29; Н 5.52; N 14.69. С₂₁Н₂₀N₄О₃. Вычислено, %: С 67.01; Н 5.36; N 14.88.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследованы возможности синтеза бисгетероциклической системы, в которой фурановое кольцо непосредственно связано с ядром 1,3,4-оксадиазола. Получены диамиды замещенных гидразидов фуранкарбоновых кислот, которые подвергнуты внутримолекулярной циклизации с образованием таргетных соединений. Разработан метод, позволяющий осуществить переход к вышеуказанным бисгетероциклам в одну стaдию без выделения амидных производных.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. A. Aghekyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Author for correspondence.
Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6151-4951
Armenia, prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014

H. A. Panosyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Armenia, prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014

Zh. M. Buniatyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3152-3176
Armenia, prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014

R. E. Muradyan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4110-9454
Armenia, prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014

G. G. Mkryan

The Scientific Technological Centre of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA

Email: aaghekyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9879-9524
Armenia, prosp. Azatutyana, 26, Yerevan, 0014

References

Supplementary files