New cross-conjugiated chlorocyclopentenone derivatives containing amino acids fragments at C-3

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительный прогресс в выяснении молекулярных механизмов и клеточной биологии вирусов, грипп продолжает оставаться наиболее серьезным респираторным заболеванием, затрагивающим миллионы людей во всем мире. Особую опасность для здоровья представляют распространенные в последнее время штаммы вируса гриппа H1N1 (свиной грипп) и H1N5 (птичий грипп).

Основным методом профилактики гриппа является вакцинация, благодаря которой возможно достижение частичного успеха в борьбе с эпидемией гриппа. Однако из-за широкого распространения вирусных заболеваний и быстрой мутации вируса гриппа рекомендовано применение противовирусных препаратов, которые оказывают непосредственное воздействие на репродукцию вируса [1] и рассматриваются как экономически эффективный вариант снижения риска быстрого распространения пандемии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Ранее нами на основе 3-аминопроизводных 5-алленилтрихлорциклопентенона 1 [2] были синтезированы соединения 2a–d (схема 1), среди которых кислота 2а проявила высокую активность в отношении вируса табачной мозаики [3, 4]. Кроме того, соединение 3, полученное взаимодействием 5-аллил-2,3,5-трихлорциклопентенона с метиловым эфиром L-метионина [5, 6], проявило активность в отношении вируса H1N1, сравнимую с активностью арбидола при меньшей токсичности [7].

 

Схема 1

 

В данной работе нами осуществлен синтез новых производных хлорциклопентенонов, сочетающих в своей структуре аминокислотный и карбоксиметилиденовые фрагменты. Для осуществления этой задачи вначале были получены соединения 4–7 взаимодействием трихлорциклопентенона 1 с гидрохлоридами метиловых эфиров глицина, L-метионина, L-лейцина и L-тирозина в разработанных ранее условиях [5, 6] в метаноле в присутствии избытка K₂CO₃ или КОН (схема 2).

 

Схема 2

 

Полученные производные 4, 5 после окислительного расщепления в алленовой части действием системы RuCl₃(кат.)–NaIO₄ в смеси CCl₄–ацетонитрил–вода [3, 8] привели к разного типа функционализированным кросс-сопряженным циклопентенонам 8, 9 с умеренными выходами. При этом тиометильная группа в исходном соединении 5 окисляется до сульфона в полученной кислоте 9, что подтверждается сдвигом сигнала метильной группы у атома серы в спектре ПМР в слабое поле (синглет при 2.96 м.д. вместо сигнала при 2.07 м.д. в исходном соединении 5) и сигналом молекулярного иона c m/z 426 [M + H] в масс-спектре соединения 9.

Исключительно селективное генерирование тризамещенной Z-конфигурации экзоциклической двойной связи в соединениях 8, 9 связано с образованием внутримолекулярной водородной связи, как показано на схеме 2, что нами ранее было подтверждено рентгеноструктурным анализом (РСА) соединения 2а [9].

Выход соответствующих кислот при окислении соединений 6 и 7 с использованием системы RuCl₃(кат.)–NaIO₄ оказался очень низким, поэтому для их окисления была использована система OsO₄(кат.)–NaIO₄ в смеси ТГФ–вода, при этом получается смесь Z,E-изомеров кислот 10 и 11 (схема 3).

 

Схема 3

 

Структура полученных соединений доказана данными спектров ЯМР и масс-спектрометрии. Кислоты 8–11 представляют интерес в качестве потенциальных лекарственных средств.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на спектрофотометре «Shimadzu IR Prestige-21» (Япония) в пленке или вазелиновом масле. Спектры ЯМР записаны на спектрометре Bruker AM-300 (Германия) [рабочие частоты 300.13 (¹H) и 75.47 МГц (¹³С)] или Bruker AVANCE-500 (Германия) [рабочие частоты 500.13 (¹H) и 125.77 МГц (¹³С)] в CDCl₃ или ацетоне-d₆, в спектре ЯМР ¹³С за внутренний стандарт принято значение сигналов CDCl₃, ацетона-d₆ (δ)_Н 77.00 и 28.83 м.д.), в спектре ЯМР ¹H за внутренний стандарт принято значение сигналов остаточных протонов в CDCl₃, ацетоне-d₆ (δ_Н 7.27 и 2.07 м.д.). Элементный анализ выполнен на CHNS-анализаторе “Euro EA 3100” (Италия). Масс-спектры ионизации электрораспылением (ИЭР, ESI [electrospray ionization]) получены на ВЭЖХ масс-спектрометре LCMS-2010EV (Shimadzu, Япония), шприцевой ввод, раствор образца в хлороформе/ацетонитриле при расходе 0.1 мл/мин, элюент – ацетонитрил–вода, 95 : 5, в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов при потенциале игольчатого ионизирующего электрода 4.5 кВ. Температура капилляра интерфейса 250C, напряжение на капилляре интерфейса 5 В. Скорость потока небулизирующего (распыляющего) газа (азота) 1.5 л/мин для ХИАД. Напряжение на высокочастотных линзах (Q-array) 5 В. Углы оптического вращения измерены на приборе «Perkin-Elmer-341» (США). Температуру плавления определяли на приборе Boetius (PHMK 05 VEB Wagetechnik Rapido, Германия). Ход реакций контролировали методом ТСХ на пластинках «Sorbfil» (Россия) с обнаружением веществ с помощью 10%-ного раствора анисового альдегида в этаноле с добавкой серной кислоты. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (30–60 г адсорбента на 1.0 г вещества).

Метил-N-[2,4-дихлор-5,5-диметокси-3-оксо-4-(пропа-1,2-диен-1-ил)циклопент-1-ен-1-ил]глицинат (4). К перемешиваемой суспензии 0.197 г (1.75 ммоль) гидрохлорида метилового эфира глицина в 2 мл CH₂Cl₂ прибавляли 0.24 г (1.75 ммоль) безводного K₂CO₃, массу перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывали, из раствора упаривали CH₂Cl₂, остаток растворяли в 5 мл метанола, добавляли раствор 0.2 г (0.71 ммоль) соединения 1 в 2 мл метанола, реакционную массу перемешивали до исчезновения исходного соединения (контроль методом ТСХ, ~24 ч). Затем в реакционную массу прибавляли 5–6 мл воды, метанол упаривали, водный слой подкисляли 1 н. раствором НСl до рН 4.0 и экстрагировали хлороформом (4 × 10 мл). Объединенные экстракты промывали раствором NaCl, сушили MgSO₄, упаривали. Продукт выделяли кристаллизацией из смеси этилацетат–петролейный эфир (20 : 1). Выход 0.13 г (58%). Бесцветные кристаллы. Т.пл. 150–151˚ C. ИК спектр, ν, см^–1: 3343, 2492, 1958, 1757, 1715, 1624, 1605, 1462, 1414, 1377, 1366, 1281, 1217, 1182, 1142, 1076, 1038, 991, 974, 957, 885, 856, 810, 752, 714, 619. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 3.47 с (3Н, ОСН₃), 3.30 с (3Н, ОСН₃), 3.76 с (3Н, СО₂СН₃), 4.49 д (1Н, J 8.2 Гц, СН₂), 4.59 д (1Н, J 8.2 Гц, СН2), 5.03 д (2Н, J 6.6 Гц, =СН₂), 5.55 т (1H, J 6.7 Гц, =CH), 7.43 уш.с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 45.40 (СН₂), 51.90 (OCH₃), 52.22 (OCH₃), 52.84 (CO₂СН₃), 54.37 (CHN), 72.49 (C^4'), 79.65 (=CH₂), 91.62 (=CH), 98.52 (C^5'), 102.93 (C^2'), 161.09 (C^1'), 170.54 (CO₂Me), 186.00 (C^3'), 210.01 (=C=). Масс-спектр (EI), m/z (%): 300 [M – Cl]⁺ (100), 336 [M + H]⁺ (55). Найдено, %: С 47.04; Н 4.35; Cl 20.79; N 4.39. C₁₃H₁₅Cl₂NO₅. Вычислено, %: С 46.65; Н 4.50; Cl 21.09; N 4.17.

Метил-N-[2,4-дихлор-5,5-диметокси-3-оксо-4-(пропа-1,2-диен-1-ил)циклопент-1-ен-1-ил]-L-метионинат (5). К раствору 87 мг (0.5 ммоль) метилового эфира L-метионина в 10 мл метанола добавляли 0.02 г (0.35 ммоль) KOH и 0.05 мл (0.35 ммоль) триэтиламина, массу перемешивали 15 мин. Затем прибавляли 0.10 г (0.35 ммоль) алленилкетона 1 и реакционную массу перемешивали до исчезновения исходного соединения (контроль методом ТСХ). В реакционную массу добавляли 5–6 мл воды, метанол упаривали, водный слой подкисляли 1 н. раствором НСl до рН 4.0 и экстрагировали хлороформом (4 × 10 мл). Объединенные экстракты промывали раствором NaCl, сушили MgSO₄, упаривали. Остаток хроматографировали на колонке с SiO₂ (EtOAc–петролейный эфир, 1 : 10) и получали 55 мг (54%) соединения 5 в виде смеси диастереомеров (~3 : 2, ЯМР ¹Н). Вязкое маслообразное вещество. ИК спектр, ν, см^–1: 3308, 2953, 2841, 1956, 1749, 1595, 1526, 1437, 1362, 1306, 1175, 1119, 1069, 999, 854, 750, 714, 615. Масс-спектр (EI), m/z (%): 410 (411, 412) [M + H]⁺ (55), 374 [MH – Cl]⁺ (100%). Найдено, %: С 47.12; Н 5.35; Cl 17.66; N 3.38; S 8.10. C₁₆H₂₁Cl₂NO₅S. Вычислено, %: С 46.84; Н 5.16; Cl 17.28; N 3.41; S 7.82.

Основной диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.07 c (3Н, СН₃), 2.21–2.28 м (2Н, СН₂), 2.54 т (2Н, J 7.3 Гц, СН₂), 3.44 с (6Н, ОСН₃), 3.81 с (3Н, СО₂СН₃), 5.01–5.05 м (2Н, =СН₂), 5.17 м (1Н, СНN), 5.45 т (1Н, J 6.6 Гц, =СН), 6.25–6.27 м (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.46 (СН₃), 29.27 и 32.36 (СН₂), 51.81 и 52.15 (OCH₃), 53.07 (CO₂СН₃), 54.79 (CHN), 71.99 (C^4'), 79.92 (=CH₂), 91.22 (=CH), 98.85 (C^5'), 102.20 (C^2'), 158.92 (C^1'), 171.42 (CO₂Me), 186.70 (C^3'), 208.76 (=C=).

Минорный диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.07 c (3Н, СН₃), 2.14–2.17 м (2Н, СН₂), 2.53 т (2Н, J 7.3 Гц, СН₂), 3.44 с (3Н) и 3.45 с (3Н, ОСН₃), 3.81 с (3Н, СО₂СН₃), 5.01–5.05 м (2Н, =СН₂), 5.17 м (1Н, СНN), 5.53 т (1Н, J 6.6 Гц, =СН), 6.25–6.27 м (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15.49 (СН₃), 29.27 и 32.54 (СН₂), 51.66 и 52.13 (OCH₃), 53.07 (CO₂СН₃), 54.66 (CHN), 70.55 (C^4'), 79.68 (=CH₂), 90.16 (=CH), 98.85 (C^5'), 101.89 (C^2'), 158.54 (C^1'), 171.10 (CO₂Me), 186.24 (C^3'), 209.39 (=C=).

Метил-N-[2,4-дихлор-5,5-диметокси-3-оксо-4-(пропа-1,2-диен-1-ил)циклопент-1-ен-1-ил]-L-лейцинат (6) получен аналогично соединению 5 из 0.1 г (0.35 ммоль) соединения 1 и 95 мг (0.52 ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-лейцина в виде смеси диастереомеров (соотношение ~4 : 3). Выход 80 мг (54%). Белые кристаллы, т.пл. 172–173˚. ИК спектр, ν, см^–1: 3277, 2955, 2843, 1959, 1749, 1595, 1526, 1437, 1369, 1269, 1215, 1182, 1152, 1072, 1043, 980, 926, 860, 814, 748, 714, 619. Масс-спектр (EI), m/z (%): 392 (393, 394) [M + H] (100), 356 [M – Cl] (26). Найдено, %: С 51.79; H 5.69; Cl 18.40; N 3.44. C₁₇H₂₃Cl₂NO₅. Вычислено, %: С 52.05; H 5.91; Cl 18.08; N 3.57.

Основной диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. 0.96 д (3Н, J 6.10 Гц, СН₃), 0.97 д (3Н, J 5.90 Гц, CH₃), 1.69–1.72 м (2Н, СН₂), 1.73–1.79 м (1Н, СН), 3.45 с (6Н, ОСН₃), 3.77 с (3Н, СО₂СН₃), 5.01 д (2Н, J 6.60 Гц, =СН₂), 5.05–5.07 м (1Н, NCH), 5.53 т (1H, J 6.60 Гц, =CH), 5.79–5.83 м (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.58 (2СН₃), 24.87 (СН), 42.32 (СН₂), 52.05 (OCH₃), 52.80 (CO₂СН₃), 54.37 (CHN), 70.80 (C^4'), 79.71 (=CH₂), 90.40 (=CH), 98.74 (C^5'), 102.12 (C^2'), 159.07 (C^1'), 172.37 (CO₂Me), 186.27 (C3'), 208.86 (=C=).

Минорный диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. 0.94 д (3Н, J 6.10 Гц, СН₃), 0.97 д (3Н, J 5.90 Гц, CH₃), 1.69–1.72 м (2Н, СН₂), 1.73–1.79 м (1Н, СН), 3.43 с (6Н, ОСН₃), 3.77 с (3Н, СО₂СН₃), 5.03 д (2Н, J 6.70 Гц, =СН₂), 5.05–5.07 м (1Н, NCH), 5.45 т (1H, J 6.70 Гц, =CH), 5.79–5.83 м (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 22.01 (2СН₃), 24.87 (СН), 42.47 (СН₂), 51.79 (OCH₃), 52.42 (CO₂СН₃), 54.37 (CHN), 71.87 (C^4'), 79.87 (=CH₂), 91.22 (=CH), 98.74 (C^5'), 102.12 (C^2'), 158.72 (C^1'), 172.35 (CO₂Me), 186.68 (C^3'), 209.36 (=C=).

Метил-N-(2,4-дихлор-5,5-диметокси-3-оксо-4-пропа-1,2-диен-1-илциклопент-1-ен-1-ил)-L-тирозинат (7) получен аналогично соединению 5 из 0.1 г (0.35 ммоль) соединения 1, 0.12 г (0.52 ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-тирозина и 40 мг KOH. Выход 102 мг (72%). Бесцветные кристаллы. Т.пл. 126–127˚. ИК спектр, ν, см^–1: 3354, 3277, 2989, 2952, 2843, 1959, 1734, 1718, 1595, 1616, 1595, 1587, 1516, 1444, 1366, 1244, 1220, 1182, 1179, 1116, 1072, 1044, 978, 847, 813, 737, 715, 703. Масс-спектр (EI), m/z (%): 442 (443, 444) [M + H] (65), 406 [M – Cl] (100). Найдено, %: С 54.57; H 4.66; Cl 16.29; N 3.38. C₂₀H₂₁C_l2NO₆. Вычислено, %: С 54.31; H 4.79; Cl 16.03; N 3.17.

Основной диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.12 д (2Н, J 4.1 Гц, CH₂), 3.31 с (6H, ОСН₃), 3.75 с (3Н, ОСН₃), 4.99 д (2Н, J 6.2 Гц, =СН₂), 5.27 уш.с (1H, NСH), 5.42 т (1H, J 6.3 Гц, =CH), 6.04 уш.с (1H, NH), 6.82 д (2Н, J 6.0 Гц, Ph), 6.95 д (2Н, J 6.8 Гц, Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 38.59 (СH₂), 51.77 и 52.07 (OCH₃), 52.95 (CO₂СН₃), 56.19 (CHN), 70.64 (C^4'), 79.77 (=CH₂), 90.06 (=CH), 98.65 (C^5'), 102.03 (C^2'), 115.96 (C²_Ar, C⁶_Ar), 125.16 (C¹_Ar), 130.30 (C³_Ar, C⁵_Ar), 156.03 (C⁴_Ar), 159.51 (C^1'), 171.03 (CO₂Me), 187.22 (C^3'), 208.83 (=C=).

Минорный диастереомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.12 д (2Н, J 4.1 Гц, CH₂), 3.31 с (3H) и 3.34 с (3H, ОСН₃), 3.75 с (3Н, ОСН₃), 4.97–4.98 м (2Н, =СН₂), 5.27 уш.с (1H, NСH), 5.53 т (1H, J 6.2 Гц, =CH), 6.04 уш.с (1H, NH), 6.82 д (2Н, J 6.0 Гц, Ph), 6.95 д (2Н, J 6.8 Гц, Ph). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 38.37 (СH₂), 51.57 и 51.95 (OCH₃), 52.95 (CO₂СН₃), 56.38 (CHN), 72.04 (C^4'), 80.08 (=CH₂), 91.16 (=CH), 98.65 (C^5'), 101.75 (C^2'), 115.94 (C₂^Ar, C₆^Ar), 125.42 (C¹_Ar), 130.46 (C³_Ar, C⁵_Ar), 156.03 (C⁴_Ar), 159.42 (C^1'), 171.75 (CO₂Me), 187.66 (C^3'), 209.44 (=C=).

Метил-N-[(4Z)-4-(карбокcиметилен)-2-хлор-5,5-диметокси-3-оксо-1-циклопент-1-ен-1-ил]глицинат (8). К перемешиваемой суспензии 0.13 г (0.36 ммоль) дихлорциклопентенона 4 и 0.17 г (0.79 ммоль) NaIO₄ в 10 мл смеси CCl₄–МеCN–H₂O (2 : 2 : 3 об.) прибавляли ~4 мг RuCl₃·3H₂O, реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4–5 ч. К реакционной смеси прибавляли 10 мл CH₂Cl₂, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl. (4 × 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили MgSO₄, отфильтровывали, упаривали, остаток кристаллизовали из эфира. Выход 0.03 г (32%). Белый порошок, т.пл. 130–132.5˚. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.32 с (6H, ОСН₃), 3.88 с (3Н, ОСН₃), 4.52 д (1Н, J 5.5 Гц, NСН₂), 6.28 c (1H, =CH), 6.59 уш.с (1Н, NH), 14.99 уш.с (1H, CO₂H). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 44.46 (NСН₂), 52.42 (2 OCH₃), 53.18 (CO₂СН₃), 101.50 (C^5'), 124.50 (C^2'), 125.94 (=CH), 145.60 (C^4'), 155.10 (C^1'), 169.30 (CO₂H), 174.55 (CO₂Me), 188.60 (C^3'). Масс-спектр (EI), m/z (%): 320 (321) [M + H]⁺ (100). Найдено, %: С 45.34; H 4.23; Cl 11.38; N 4.50. C₁₂H₁₄ClNO₇. Вычислено, %: С 45.08; H 4.41; Cl 11.09; N 4.38.

(2Z)-[2,2-Диметокси-3-(1-метоксикарбонил-3-метилсульфонилпропил)амино-5-оксо-4-хлорциклопент-3-ен-1-илиден]уксусная кислота (9). Получали аналогично соединению 8 из 49.5 мг (0.13 ммоль) дихлорциклопентенона 5 и 60 мг (0.28 ммоль) NaIO₄ с добавлением ~2 мг RuCl₃·3H₂O. Выход 25 мг (49%). Белый порошок, т. пл. 98–100. [α]D20–18° (с 0.5, MeOH). ИК спектр, ν, см^–1: 3286, 3053, 2954, 2928, 2848, 1739, 1696, 1604, 1533, 1456, 1437, 1418, 1407, 1377, 1297, 1275, 1236, 1218, 1180, 1132, 1099, 1080, 966, 734, 703. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.51–2.52 м (2Н, СН₂), 2.96 с (3H, СН₃), 3.19–3.22 м (2Н, СН₂), 3.47 с (6H, ОСН₃), 3.86 с (3Н, ОСН₃), 5.17–5.19 м (1Н, СНN), 6.24 уш.c (1H, NH), 6.45 с (1Н, =CH). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 25.18 (СН₂), 41.04 (СН₃), 50.28 (СН₂), 52.02 и 52.29 (OCH₃), 53.56 (CO₂СН₃), 54.82 (CHN), 102.15 (C^2'), 112.02 (C^4'), 125.56 (=CH), 138.58 (C^1'), 158.89 (C³'), 170.19 (CO₂H), 174.27 (CO₂Me), 190.40 (C^5'). Масс-спектр (EI), m/z (%): 426 (427, 428) [M + H]⁺ (100). Найдено, %: C 41.99; H 4.55; Cl 8.61; N 3.02; S 7.84. C₁₅H₂₀ClNO₉S. Вычислено, %: C 42.31; H 4.73; Cl 8.33; N 3.29; S 7.53.

Метил-N-[(4Z)-4-карбокcиметилен-5,5-диметокси-3-оксо-2-хлор-1-циклопент-1-ен-1-ил]-L-лейцинат (10). К перемешиваемому раствору 82 мг (0.19 ммоль) соединения 6 в 10 мл смеси ТГФ–Н₂О (3 : 1) прибавляли 3 мг ОsО4 и по истечении 15 мин наблюдали почернение реакционной массы, затем прибавляли по каплям раствор 0.2 г (0.95 ммоль) NaIO₄ в 5 мл Н₂О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, выпавший осадок NаIО₃ отфильтровывали, ТГФ упаривали, остаток экстрагировали СН₂Сl₂ (3 × 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NаСl, сушили МgSО₄, растворитель упаривали. Остаток очищали кристаллизацией из диэтилового эфира. Выход 46 мг (60%) в виде смеси изомеров в соотношении 2 : 1 (по интегральной интенсивности протонов CHN-фрагмента). Бесцветные кристаллы, т.пл. 179–181˚С. [α]D20 +54˚ (с 0.5, CHCl₃). ИК спектр, ν, см^–1: 3237, 2926, 1751, 1715, 1595, 1547, 1537, 1462, 1456, 1377, 1271, 1151, 1105, 964, 901, 721, 633. Масс-спектр (EI), m/z (%): 376 (377, 378) [M + H]⁺ (100). Найдено, %: C 51.45; H 5.78; Cl 9.81; N 3.66. C₁₆H₂₂ClNO₇. Вычислено, %: C 51.14; H 5.90; Cl 9.43; N 3.73.

Основной изомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98–1.02 м (6Н, СН₃), 1.68–1.71 м (2Н, CH₂), 1.83–1.87 (1Н, CH), 3.20 с (3H, OCH₃), 3.34 с (3H, OCH₃), 3.80 с (3H, OCH₃), 5.04–5.09 м (1Н, NCH), 6.21 д (1Н, J 10.1 Гц, NH), 6.24 c (1Н, =CH), 15.0 уш.с (1Н, СО₂Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.73 и 22.64 (СН₃), 24.94 (СН), 42.60 (СН₂), 52.48 и 52.70 (OCH₃), 52.88 (CO₂СН₃), 55.23 (СНN), 102.18 (C^5'), 111.32 (C^2'), 125.94 (=CH), 138.83 (C^4'), 163.43 (C^1'), 164.54 (CO₂H), 172.06 (CO₂Me), 181.44 (C^3').

Минорный изомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.98–1.02 м (6Н, СН₃), 1.73–1.81 м (2Н, CH₂), 1.83–1.87 (1Н, CH), 3.27 с (3H, OCH₃), 3.30 с (3H, OCH₃), 3.82 с (3H, OCH₃), 5.16–5.20 м (1Н, NCH), 6.32 д (1Н, J 10.1 Гц, NH), 6.27 c (1Н, =CH), 15.0 уш.с (1Н, СО₂Н). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.65 и 22.61 (СН₃), 24.94 (СН), 41.93 (СН₂), 52.25 и 52.51 (OCH₃), 53.23 (CO₂СН₃), 54.50 (СНN), 101.83 (C^5'), 108.20 (C^2'), 126.43 (=CH), 137.26 (C^4'), 161.65 (C^1'), 164.43 (CO₂H), 171.39 (CO₂Me), 183.87 (C^3').

Метил-N-[(4Z)-4-(карбокcиметилен)-5,5-диметокси-3-оксо-2-хлор-1-циклопент-1-ен-1-ил]-L-тирозинат (11) получен аналогично соединению 10 из 90 мг (0.22 ммоль) соединения 7 с использованием 0.23 г (1.10 ммоль) NaIO₄ и 3 мг OsO₄. Остаток очищали кристаллизацией из смеси этилацетат–петролейный эфир. Выход 30 мг (31%) в виде смеси диастереомеров (соотношение ~4 : 3). Бесцветные кристаллы, т.пл. 114–117˚C [α]D20 +11˚ (с 1.0, MeOH). ИК спектр, ν, см–1: 3198, 3081, 3012, 2954, 2839, 1739, 1715, 1662, 1591, 1576, 1516, 1447, 1394, 1350, 1266, 1218, 1196, 1176, 1097, 993, 963, 830, 760, 764, 748, 665. Масс-спектр (EI), m/z (%): 426 (427, 428) [M + H]+ (80). Найдено, %: C 53.26; H 4.55; Cl 8.66; N 3.16. C₁₉H₂₀ClNO₈. Вычислено, %: C 53.59; H 4.73; Cl 8.33; N 3.29.

Основной изомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.00–3.05 м (1Н, СН₂), 3.11–3.18 м (1Н, CH₂), 3.28 с (3H, OCH₃), 3.54 с (3H, OCH₃), 3.81 с (3H, OCH₃), 5.37–5.39 м (1Н, NCH), 6.22 c (1Н, =CH), 6.26 уш.с (1Н, ОН), 6.41 д (1Н, J 8.6 Гц, NH), 6.78–6.82 м (2Н, H_Ar), 6.94 д (1Н, J 8.0 Гц, H_Ar), 6.99–7.03 м (1Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 38.40 (СН₂), 51.22 и 52.25 (OCH₃), 52.59 (CO₂СН₃), 56.08 (СНN), 102.10 (C⁵'), 109.50 (C^2'), 116.08 (C_Ar), 124.90 (C_Ar), 130.54 (=CH), 130.76 (C_Ar), 138.82 (C^4'), 149.10 (C_Ar), 155.74 (C^1'), 161.40 (CO₂H), 170.05 (CO₂Me), 182.20 (C^3').

Минорный изомер. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.00–3.05 м (1Н, СН₂), 3.11–3.18 м (1Н, CH₂), 3.22 с (3H, OCH₃), 3.50 с (3H, OCH₃), 3.83 с (3H, OCH₃), 5.23–5.25 м (1Н, NCH), 6.23 c (1Н, =CH), 6.28 уш.с (1Н, ОН), 6.32 д (1Н, J 8.8 Гц, NH), 6.78–6.82 м (2Н, H_Ar), 6.94 д (1Н, J 8.0 Гц, H_Ar), 6.99–7.03 м (1Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.13 (СН₂), 51.28 и 52.25 (OCH₃), 53.21 (CO₂СН₃), 56.08 (СНN), 102.10 (C^5'), 109.50 (C^2'), 115.92 (C_Ar), 124.90 (C_Ar), 130.24 (C_Ar), 130.54 (=CH), 138.50 (C^4'), 149.10 (C_Ar), 155.74 (C^1'), 161.60 (CO₂H), 170.08 (CO₂Me), 182.20 (C^3').

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Взаимодействием 5-алленил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она (1) с метиловыми эфирами глицина, L-метионина, L-лейцина и L-тирозина получены новые аминокислотные производные, окислительным расщеплением алленового фрагмента которых синтезированы соответствующие 4-карбоксиметиленпроизводные 8–10, представляющие интерес как потенциальные противовирусные и противоопухолевые соединения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Анализы выполнены на оборудовании ЦКП «Химия» УфИХ УФИЦ РАН.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Работа выполнена по теме № 122031400261-4 госзадания УфИХ УФИЦ РАН.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L. S. Khasanova

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: fangim@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0002-7183-4200
Russian Federation, Ufa, 450054

V. A. Egorov

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: fangim@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0001-9710-265X
Russian Federation, Ufa, 450054

M. F. Abdullin

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: fangim@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0002-9894-213X
Russian Federation, Ufa, 450054

F. A. Gimalova

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: fangim@anrb.ru
ORCID iD: 0000-0002-5176-1227
Russian Federation, Ufa, 450054

References

Supplementary files