Synthesis of Spiro[indole-3,2′-pyrrole]triones by the Reaction of Pyrrolobenzoxazepinetriones with Enaminoketone

Cover Image

Cite item

Full Text

Abstract

The reaction of 3-aroylpyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-1,2,4-triones with 3-cyclohexylamino-5,5-dimethylcyclohex-2-en-1-one leads to the formation of 3′-(4-aroyl)-4′-hydroxy-1′-(2-(hydroxymethyl)phenyl)-6,6-dimethyl-1-cyclohexyl-6,7-dihydrospiro[indole-3,2′-pyrrole]-2,4,5′(1H,1′H,5H)-triones. A new scheme for the interaction of 3-aroylpyrrolo[1,2-а][4,1]benzoxazepine-1,2,4-triones with N-substituted enaminoketones leading to the formation of derivatives of the difficult-to-reach heterocyclic systems of spiro[indole-3,2′-pyrrole]triones is described.

Full Text

3-Ароилпирроло[1,2-а][4, 1]бензоксазепин-1,2,4-трионы (1H-пиррол-2,3-дионы, аннелированные по стороне е бензоксазепиновым фрагментом), взаимодействуют с N-арилзамещенными енаминокетонами с первоначальной атакой (β-CH и NH) нуклеофильными группами реагентов атомов С1 и С2 пирролобензоксазепинтрионов, с последующей внутримолекулярной рециклизацией и образованием замещенных спиро[фуран-2,3′-индолов] [1]. Реакции с N-алкилзамещенными енаминокетонами не изучены.

При взаимодействии 3-ароилпирроло[1,2-а][4, 1]бензоксазепин-1,2,4-трионов 1a,b с 3-циклогексиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном происходит образование 3′-(4-ароил)-4′-гидрокси-1′-(2-(гидроксиметил)фенил)-6,6-диметил-1-циклогексил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1H,1′H,5H)-трионов 2a,b (схема). Структура соединений 2 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (РСА) на примере соединения 2b (рисунок).

Кристалл соединения 2b получен медленной кристаллизацией из ацетонитрила.

Соединение 2b кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе моноклинной сингонии (рисунок). Циклогексильный и гидроксиметильный заместители разупорядочены по 2 позициям с соотношением заселенностей 0.713(8):0.287(8) и 0.710(7):0.290(7) соответственно. Близкие значения соотношений заселенностей, уточненных независимо друг от друга, позволяют предполагать, что оба типа разупорядочения согласованы, то есть в кристалле присутствуют только 2 конформера. Это предположение также подтверждается существованием соединения 2b в растворе в виде 2 конформеров: в спектрах ЯМР присутствуют 2 набора сигналов. Одним из возможных факторов, обуславливающих стабильность конформеров, является наличие в каждом из них внутримолекулярных водородных связей (O6–H6∙∙∙O1 – в основном конформере и O6A–H6A∙∙∙O5 – в минорном).

 

Рис. Общий вид молекулы соединения 2b по данным РСА. Пунктиром изображены атомы и связи минорного конформера

 

Схема

1,2: Ar= 4-BrC6H4 (a), 4-ClC6H4 (b)

 

Соединения 2 образуются вследствие последовательной нуклеофильной атаки β-CH и NH группами енаминофрагмента 3-циклогексиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она атомов С3а и С4 пирролобензоксазепинтрионов 1 и раскрытия оксазепинового цикла по связи С4–О5. Ранее подобная схема взаимодействия описана для реакций пирролобензоксазинтрионов с енаминокетонами [2].

Таким образом, найдено, что при замене арильного заместителя при атоме азота амино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она на циклогексильный реализуется иная схема взаимодействия, приводящая к образованию производных спиро[индол-3,2′-пиррол]онов.

Спиро[индол-3,2′-пиррол]оны представляют интерес для медицинской химии [3–7]. Обычно для их синтеза используют реакции циклоприсоединения в присутствии металлических катализаторов либо многокомпонентные реакции.

3′-(4-Бромбензоил)-4′-гидрокси-1′-(2-(гидроксиметил)фенил)-6,6-диметил-1-циклогексил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1H,1′H,5H)-трион (2a). Раствор 0.37 г (1.0 ммоль) соединения 1a и 0.22 г (1.0 ммоль) 3-циклогексиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она в 10 мл хлороформа кипятили 20 мин (до иcчезновения ярко-красной окраски исходного соединения 1a), охлаждали, отгоняли растворитель, затирали гексаном, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 0.301 г (51%), т.пл. 210–212°C. ИК спектр, ν, см–1: 3184 ш (OH), 1741, 1694, 1640 ш (С=O). Существует в виде пары конформеров в соотношении ~1.9:1 (A:B). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д. (A+B): 0.57 с (1.95H, CH3, A), 0.87 с (1.95H, CH3, A), 0.90 с (1.05H, CH3, B), 1.00 c (1.05H, CH3, B), 1.05–2.22 м (11.65Н, CH2Cy + C7H2, A+B), 2.26 д (0.35H, J 16.1 Гц, C7H2, B), 2.45 д (0.65H, J 18.3 Гц, C5H2, A), 2.50–2.56 м (1.35H, C5H2, A+B), 3.52–3.59 м (0.35H, CHCy, B), 3.71–3.79 м (0.65H, CHCy, A), 4.34 д (0.65H, J 15.4 Гц, CH2OH, A), 4.39 д (0.65H, J 15.6 Гц, CH2OH, A), 4.42 д (0.35H, J 15.5 Гц, CH2OH, B), 4.52 д (0.35H, J 15.5 Гц, CH2OH, B), 4.94 уш.с (1Н, OH, A+B), 6.82 д (0.35H, J 7.9 Гц, HAr, B), 6.96 д (0.65H, J 7.9 Гц, HAr, A), 7.19–7.25 м (1H, HAr, A+B), 7.36–7.42 м (1H, HAr, A+B), 7.56–7.65 м (3H, HAr, A+B), 7.69–7.73 м (2H, HAr, A+B), 12.50 уш.с (1H, OH, A+B). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м.д. (А): 24.62, 25.11 (2C, 2 м-CCyH2), 26.30, 28.04, 29.22 (2C, 2 o-CCyH2), 33.25, 35.57, 49.74, 53.85, 58.13, 68.84, 108.81, 117.7, 125.57, 126.43, 126.64, 127.01, 128.55, 130.64 (2CAr), 131.02, 131.21 (2CAr), 136.44, 141.72, 152.08, 164.69, 167.30, 175.52, 187.73, 190.17. Найдено, %: C 62.63; H 5.19; Br 12.73; N 4.38. C33H33BrN2O6. Вычислено, %: C 62.56; H 5.25; Br 12.61; N 4.42.

4′-Гидрокси-1′-(2-(гидроксиметил)фенил)-6,6-диметил-3′-(4-хлорбензоил)-1-циклогексил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1H,1′H,5H)-трион (2b). Синтезировали аналогично 2a. Получен из 0.41 г 1b. Выход 0.28 г (44%), т.пл. 206–208°C. ИК спектр, ν, см–1: 3640, 3333 ш (OH), 1748, 1718, 1643, 1632 (С=O). Существует в виде пары конформеров в соотношении ~1.9:1 (A:B). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д. (A+B): 0.57 с (1.95H, CH3, A), 0.87 с (1.95H, CH3, A), 0.90 с (1.05H, CH3, B), 0.99 c (1.05H, CH3, B), 1.06–2.19 м (11.65Н, CH2Cy + C7H2, A+B), 2.25 д (0.35H, J 16.1 Гц, C7H2, B), 2.44 д (0.65H, J 18.4 Гц, C5H2, A), 2.52–2.56 м (1.35H, C5H2, A+B), 3.53–3.59 м (0.35H, CHCy, B), 3.72–3.78 м (0.65H, CHCy, A), 4.34 д (0.65H, J 15.4 Гц, CH2OH, A), 4.39 д (0.65H, J 15.5 Гц, CH2OH, A), 4.43 д (0.35H, J 15.2 Гц, CH2OH, B), 4.52 д (0.35H, J 15.1 Гц, CH2OH, B), 4.89 уш.с (1Н, OH, A+B), 6.82 д (0.35H, J 7.9 Гц, HAr, B), 6.96 д (0.65H, J 8.0 Гц, HAr, A), 7.21–7.25 м (1H, HAr, A+B), 7.36–7.42 м (1H, HAr, A+B), 7.55–7.62 м (3H, HAr, A+B), 7.65–7.71 м (2H, HAr, A+B), 12.42 уш.с (1H, OH, A+B). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м.д. (A): 24.62, 25.12 (2C, 2 м-CCyH2), 26.30, 28.03, 29.21 (2C, 2 o-CCyH2), 33.26, 35.58, 49.73, 53.86, 58.13, 68.85, 108.77, 117.87, 125.58, 126.65, 127.01, 128.29 (2CAr), 128.57, 130.18, 130.53 (2CAr), 130.99, 136.05, 141.73, 151.85, 164.62, 167.34, 175.46, 187.64, 190.19. Найдено, %: C 67.35; H 5.52; Cl 6.10; N 4.69. C33H33ClN2O6. Вычислено, %: C 67.28; H 5.65; Cl 6.02; N 4.76.

РСА выполнен на монокристальном дифрактометре Xcalibur Ruby с CCD-детектором по стандартной методике (MoKα-излучение, 295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°). Поглощение учтено эмпирически с использованием алгоритма SCALE3 ABSPACK [8]. Структура расшифрована с помощью программы SHELXS [9] и уточнена полноматричным МНК по F2 в анизотропном приближении для всех неводородных атомов с использованием программы SHELXL [10] с графическим интерфейсом OLEX2 [11]. Атом водорода группы O2H2 уточнен независимо в изотропном приближении. При уточнении остальных атомов водорода использована модель наездника. Сингония кристалла (C33H33ClN2O6, M 589.06) моноклинная, пространственная группа C2/c, a 24.976(10) Å, b 13.261(2) Å, c 24.399(10) Å, β 130.15(7)°, V 6177(6) Å3, Z 8, dвыч 1.267 г/см3, μ 0.170 мм–1. Окончательные параметры уточнения: R1 0.0590 [для 3663 отражений с I > 2σ(I)], wR2 0.1841 (для всех 7406 независимых отражений, Rint 0.0392), S 1.023. Результаты РСА зарегистрированы в Кембриджском центре кристаллографических данных под номером CCDC 2174772 и могут быть запрошены по адресу: https://www.cCDc.cam.ac.uk/structures.

ИК спектры полученных соединений записаны на спектрометре Perkin Elmer Spectrum Two (США) в виде пасты в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker Avance III HD 400 [рабочая частота 400 (1Н) и 100 (13С) МГц] (Швейцария) в ДМСО-d6, внутренний стандарт — ГМДС. Элементный анализ выполняли на анализаторе Vario MICRO cube (Германия). Полноту протекания реакций определяли методом ультра-ВЭЖХ-МС на приборе Waters ACQUITY UPLC I-Class (США) (колонка Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, подвижная фаза — ацетонитрил–вода (градиент 30–100% ацетонитрила), скорость потока 0.6 мл/мин, УФ детектор ACQUITY UPLC PDA eλ Detector, масс-детектор Xevo TQD). Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена методом ТСХ на пластинках Merck Silica gel 60 F254 (Германия), элюент — толуол–этилацетат, 1:1, проявляли парами иода и УФ излучением 254 нм. Исходные ароилпирролобензоксазепинтрионы 1a,b синтезированы по модифицированной методике [1]. Остальные реактивы и растворители получены из коммерческих источников (Alfa Aesar, Merck Life Science LLC).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что при взаимодействии 3-ароилпирролобензоксазепинтрионов с 3-циклогексиламино-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-оном происходит атака β-CH и NH группами реагента атомов С3а и С4 пирролобензоксазепинтрионов с разрывом связи С4–О5. Получен ряд труднодоступных спиро[индол-3,2′-пиррол]трионов.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Исследования выполнены при финансовой поддержке Пермского научно-образовательного центра “Рациональное недропользование”, 2024.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

A. A. Maslivets

Perm State University

Email: koh2@psu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0555-0231
Russian Federation, ul. Bukireva, 15, Perm, 614990

M. V. Dmitriev

Perm State University

Email: koh2@psu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8817-0543
Russian Federation, ul. Bukireva, 15, Perm, 614990

A. N. Maslivets

Perm State University

Author for correspondence.
Email: koh2@psu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7148-4450
Russian Federation, ul. Bukireva, 15, Perm, 614990

References

  1. Масливец А.А., Масливец А.Н. ЖОрХ. 2015, 51, 1213-1214. [Maslivets A.A., Maslivets A.N. Russ. J. Org. Chem. 2015, 51, 1194–1195.] doi: 10.1134/S1070428015080254
  2. Машевская И.В., Дувалов А.В., Толмачева И.А., Алиев З.Г., Масливец А.Н. ЖОрХ. 2004, 40 (9), 1359–1363. [Mashevskaya, I.V., Duvalov, A.V., Tolmacheva, I.A., Aliev Z. G., Maslivets A. N. Russ J Org Chem. 2004, 40, 1359–1363.] doi: 10.1007/s11178-005-0020-6
  3. Zhao J.Q., Zhou X.J., Zhou Y., Xu X.Y., Zhang X.M., Yuan W.C. Org. Lett. 2018, 20, 909–912. doi: 10.1021/acs.orglett.7b03667
  4. Han Y., Wu Q., Sun J., Yan C.G. Tetrahedron. 2012, 68, 8539–8544. doi: 10.1016/j.tet.2012.08.030.
  5. Sarkar R., Mukhopadhyay C. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3706–3711. doi: 10.1016/j.tetlet.2013.05.017
  6. Dou P.H., Chen Y., You Y., Wang Z.H., Zhao J.Q., Zhou M.Q., Yuan W.C. Adv. Synth, Catal. 2021, 363, 4047–4053. doi: 10.1002/adsc.202100516
  7. Srivastava A., Mobin S.M., Samanta S. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 1863–1867. doi: 10.1016/j.tetlet.2014.01.154
  8. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.33.
  9. Sheldrick G.M. ActaCryst. 2008, A64, 112–122. doi: 10.1107/S0108767307043930
  10. Sheldrick G.M. ActaCryst. 2015, C71, 3–8. doi: 10.1107/S2053229614024218
  11. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Howard J.A.K., Puschmann H. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339. doi: 10.1107/S0021889808042726

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. General view of the molecule of compound 2b according to X-ray diffraction data. The dotted line shows the atoms and bonds of the minor conformer.

Download (250KB)
Indexing metadata
3. Scheme

Download (130KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).