Синтез и свойства 1,3-дизамещенных МОЧЕВИН и их изостерических аналогов, содержащих полициклические фрагменты. XVIII1. 1-[2-(адамантан-2-ил)этил]-3-R-мочевины и тиомочевины

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ¹

При разработке новых адамантилсодержащих ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы (sEH), фермента арахидонового каскада [2–4], который превращает эпоксиды жирных кислоты (в первую очередь арахидоновой кислоты) в вицинальные диолы, нами проводится целенаправленная модификация липофильной части молекул ингибиторов. Ранее установлено, что введение метиленового или этиленового мостиков между адамантильным фрагментом и мочевинной (или тиомочевинной) группой существенно повышает ингибирующую активность соединений в отношении растворимой эпоксидгидролазы (до 2.5 раз) [5], а также положительно влияет на их водорастворимость [6]. Кроме того, было найдено, что во всех ранее полученных сериях адамантилсодержащих ингибиторов мочевины, в которых адамантильный фрагмент связан с мочевинной группой по мостиковому положению, превосходят аналоги, связанные по узловому положению [7]. Таким образом, актуальным является совмещение 2 указанных структурных фрагментов в новой серии мочевин.

Наиболее удобным способом синтеза таких мочевин или тиомочевин является использование в качестве исходного реагента не соответствующих изоцианатов или изотиоцианатов, а 2-(адамантан-2-ил)этиламина, метод получения которого описан в литературе [8].

Из литературных данных известно, что 2-(адамантан-2-ил)этиламин использовали для синтеза адамантилариламинов [9] и адамантилгетериламинов [10], которые являются перспективными для синтеза новых противовирусных препаратов (рисунок). Например, 4-((2-(адамантан-2-ил)этил)амино)-2-(трет-бутил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-1-оксид (рисунок, А) обладает активностью в отношении вируса клещевого энцефалита (EC₅₀ = 6.6 ± 0.4 мкмоль/л), при этом наличие адамантильного фрагмента является важным фактором для проявления данного вида активности [11]. (S)-N-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-2-(бутиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропанамид (рисунок, B) обладает свойствами, позволяющими рассматривать это соединение в качестве потенциального лекарственного средства для симптоматической терапии болезни Альцгеймера (IC₅₀ = 25.3 ± ± 0.9 нмоль/л), действуя по механизму ингибирования бутирилхолинэстеразы (BChE) [12]. При этом следует отметить, что биологическая активность соединений, содержащих липофильный, 2-(адамантан-2-ил)этиленовый фрагмент, изучена мало и представляет несомненный научный и практический интерес.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1,3-Дизамещенные мочевины 3a–e получали взаимодействием 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) с ароматическими изоцианатами 2a–e (схема 1), а тиомочевины 3f–i — в аналогичной реакции с изотиоцианатами 2f–i. Кроме того, из (адамантан-1-ил)метилизоцианата (2j) была получена диадамантилсодержащая несимметричная мочевина 3j (схема 2). Выбор изоцианатов для синтеза обусловлен высокой ингибирующей активностью полученных ранее мочевин, содержащих галогензамещенные ароматические фрагменты [6].

 

Схема 1

 

Схема 2

 

Синтез осуществляли в безводном диэтиловом эфире в течение 12 ч при комнатной температуре. Выходы составили 36–87%.

По окончании реакции в реакционную массу прибавляли 1 н. HCl и перемешивали в течение еще 1 ч. Мочевины, выпадающие в виде белого осадка, отделяли фильтрацией и промывали водой. Тиомочевины 3g и 3i, в которых атом галогена находится в мета-положении ароматического кольца, не выпадали в осадок после прибавления HCl. Осаждение этих соединений проводили прибавлением гексана.

При анализе соединений 3b и 3j методом ЯМР обнаружены примеси (до 10%) исходных аминов и симметричных мочевин, поэтому данные соединения были дополнительно очищены перекристаллизацией из этанола.

 

Соединения, содержащие 2-(адамантан-2-ил)этильные фрагменты, проявляющие биологическую активность

 

Структуру полученных соединений подтверждали методом ЯМР спектроскопии ¹H, ¹³C и ¹⁹F. В спектрах ЯМР ¹H присутствует 2 характерных сигнала протонов NH мочевинной группы. Сигнал в области 6.10–7.01 м.д. (для мочевин) или 7.70–8.01 м.д. (для тиомочевин) соответствуют протону ближней к адамантильному фрагменту NH-группы, а сигнал в области 7.97–8.64 м.д. (для мочевин) или 9.42–9.75 м.д. (для тиомочевин) – протону NH-группы, связанной с ароматическим кольцом. Химические сдвиги атомов углерода адамантильного фрагмента не зависят от природы и положения заместителей в ароматическом кольце.

В спектрах ЯМР ¹⁹F атомы фтора в положении 2 характеризуются сигналом в области –133.14 м.д. (3b), в положении 3 – в области –112.45 м.д. (3g), а в положении 4 – в области –125.40 м.д. (3c) и –121.03 м.д. (3h). Сигнал атомов фтора в группе CF₃ соединения 3e находится в области –59.83 м.д.

В спектрах ЯМР ¹³C соединения 3b обнаружено 2 набора сигналов (в равном соотношении) в сильном поле, которые принадлежат углеродам адамантильного фрагмента и мостика между адамантильным фрагментом и мочевинной группой. Наличие двойного набора сигналов свидетельствует о том, что в соединении 3b затруднено вращение вокруг ближайшей к адамантильному фрагменту связи C–N. При этом первый набор сигналов в спектре соединения 3b и других соединений серии идентичны. Второй набор сигналов находится в более сильном поле (~0.1–0.3 м.д.). Обычно 1,3-дизамещенные мочевины как в кристаллах, так и в растворах находятся в транс,транс-конформации (схема 3, A), и общий для всех соединений набор сигналов, вероятно, соответствует именно этой конформации [13, 14]. Ранее нами было показано, что цис,транс-конформация (схема 3, B) характерна для некоторых тиомочевин и может являться причиной их низкой ингибирующей способности в отношении растворимой эпоксидгидролазы человека [15]. Второй набор, по всей видимости, принадлежит соединению 3b с цис,транс-конфигурацией.

 

Схема 3

 

Нагревание соединения 3b до 60°C не привело к изменению характера сигналов спектров ЯМР ¹³C, что свидетельствует о высокой устойчивости цис,транс-конформации этого соединения. Таким образом, мочевина 3b была синтезирована изначально в 2 конформациях, образование которых определяется механизмом реакции и равновероятной миграцией любого из протонов аминогруппы к азоту группы NCO.

Рассчитанный коэффициент липофильности log P (http://www.molinspiration.com © Molinspiration Cheminformatics) полученных соединений находится в пределах 4.77–6.11, что в среднем на 0.5 единицы выше, чем аналогичных соединений, полученных на основе незамещенного 1-изоцианатоадамантана, и на 0.49 единицы выше, чем соединений, полученных на основе 1-изоцианатометиладамантана. По сравнению с log P мочевин, содержащими адамантан-2-ильный и (адамантан-2-ил)метильный фрагменты, log P полученных соединений выше на 0.38 и 0.27 единицы соответственно [16].

Температура плавления синтезированных мочевин, содержащих этиленовый мостик между адамантильным фрагментом и мочевинной группой, практически идентична (± 2°C) температуре плавления аналогичных соединений, в которых этиленовый мостик связан с узловым положением адамантильного фрагмента.

Экспериментальная часть

Исходные фенилизоцианат (≥98%, CAS 103-71-9), фенилизотиоцианат (98%, CAS 103-72-0), 3-фторфенилизотиоцианат (99%, CAS 404-72-8), 4-фторфенилизотиоцианат (98%, CAS 1544-68-9) и 3-хлорфенилизотиоцианат (98%, CAS 2392-68-9) производства фирмы «Sigma-Aldrich»; 2-фторфенилизоцианат (98%, CAS 16744-98-2), 4-фторфенилизоцианат (98+%, CAS 1195-45-5) и 2-хлорфенилизоцианат (98%, CAS 3320-83-0) производства фирмы «Alfa Aesar»; 4-(трифторметокси)фенилизоцианат (97%, CAS 35037-73-1) производства фирмы Maybridge; триэтиламин (99%, CAS 121-44-8) производства фирмы Acros Organics использовали без очистки. 2-(Адамантан-2-ил)этиламин получен по описанной в литературе методике [8].

Строение полученных соединений подтверждали с помощью ЯМР ¹Н, ¹³C и ¹⁹F спектроскопии и данных элементного анализа. ЯМР эксперименты выполнены на спектрометре Bruker Avance 600 (Bruker Corporation, США) в растворителе ДМСО-d₆; химические сдвиги ¹H и ¹³C приведены относительно SiMe₄, ¹⁹F — относительно BF₃. Элементный анализ выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плавления определены на приборе OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems, США). Коэффициент липофильности log P рассчитывали по программе Molinspiration (www.molinspiration.com).

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-фенилмочевина (3a). К 0.2 г (1.12 ммоль) 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) в 5 мл безводного диэтилового эфира прибавляли 0.12 г (1.02 ммоль) фенилизоцианата и 0.113 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После прибавления 10 мл 1 н. HCl смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 0.26 г (87%), т.пл. 192–193˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.44–1.90 м (17Н, Ad–СН₂), 3.09 c (2H, CH₂–NH), 6.15 c (1H, CH₂–NH), 6.83-6.92 м (1H, 4-H аром.), 7.23 д (2Н, J 10.7 Гц, 3,5-H аром.), 7.40 д (2H, J 8.2 Гц, 2,6-H аром.), 8.46 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.85 c (2C, Ad), 28.05 c (1C, Ad–CH₂), 31.61 c (2C, Ad), 31.63 c (2C, Ad), 33.12 c (1C, Ad), 37.90 c (3C, Ad), 39.09 c (1C, Ad четв.), 41.62 с (1C, CH₂–NH), 118.04 c (2C, 2,6-C аром.), 121.25 c (1C, 4-C аром.), 128.93 с (2C, 3,5-C аром.), 141.05 c (1С, 1-C аром.), 155.65 с (1С, C=O). Найдено, %: С 76.50; Н 8.80; N 9.40. C₁₉H₂₆N₂О. Вычислено, %: С 76.47; Н 8.78; N 9.39. М 298.43.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(2-фторфенил)мочевина (3b). К 0.1 г (0.56 ммоль) 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) в 2.5 мл безводного диэтилового эфира прибавляли 0.07 г (0.51 ммоль) 3-фторфенилизоцианата и 0.077 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После добавления 5 мл 1н. HCl смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 0.06 г (36%), т.пл. 155–156˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49 д (2H, J 11.8 Гц, Ad–СН₂), 1.63–1.93 м (15Н, Ad), 3.10 т.д (2H, J 7.2, 5.5 Гц, CH₂–NH), 6.75 т (1H, J 5.6 Гц, CH₂–NH), 6.86-6.94 м (1H, 4-H аром.), 7.06 т.д (1H, J 7.8, 1.5 Гц, 5-H аром.), 7.16 д.д.д (1H, J 11.8, 8.1, 1.7 Гц, 3-H аром.), 8.13 т.д (1H, J 8.3, 1.7 Гц, 6-H аром.), 8.32 уш.с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.78 c (1C, Ad), 27.98 c (1C, Ad), 31.47 c (2C, Ad), 31.53 c (2C, Ad), 32.89 c (1C, Ad), 37.75 c (1C, Ad четв.), 38.21 c (1C, Ad-CH₂), 39.01 c (2C, Ad), 41.38 с (1C, CH₂–NH), 115.11 д (1C, J 19.0 Гц, 3-C аром.), 120.42 с (1C, 1-C аром.), 121.66 д (1C, J 7.4 Гц, 6-C аром.), 124.69 д (1C, J 3.3 Гц, 5-C аром.), 128.84 д (1C, J 10.3 Гц, 4-C аром.), 151.90 д (1C, J 240.5 Гц, 3-C аром.), 155.26 с (1С, C=O). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: –133.14 (1F). Найдено, %: С 72.10; Н 7.99; N 8.82. C₁₉H₂₅FN₂О. Вычислено, %: С 72.12; Н 7.96; N 8.85. М 316.42.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(4-фторфенил)мочевина (3c). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.07 г 4-фторфенилизоцианата. Выход 0.113 г (70%), т.пл. 179–180˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.48 д (2H, J 12.4 Гц, Ad–СН₂), 1.57 д.т (2H, J 7.8, 6.3 Гц, Ad), 1.66–1.91 м (13Н, Ad), 3.08 т.д (2H, J 7.3, 5.7 Гц, CH₂–NH), 6.10 т (1H, J 5.6 Гц, CH₂–NH), 7.01–7.09 м (2H, 3,5-H аром.), 7.36–7.43 м (2H, 2,6-H аром.), 8.44 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.78 c (1C, Ad), 27.99 c (1C, Ad–CH₂), 31.51 c (2C, Ad), 31.55 (2C, Ad), 33.04 с (1C, Ad), 37.82 c (1C, Ad), 38.22 с (1С, Ad), 39.02 c (1C, Ad), 41.45 c (1C, Ad четв.), 42.80 с (1C, CH₂–NH), 115.42 д (2C, J 22.0 Гц, 3,5-C аром.), 119.48 д (2C, J 7.6 Гц, 2,6-C аром.), 137.38 д (1C, J 2.3 Гц, 1-C аром.), 159.38 д (1C, J 235.5 Гц, 4-C аром.), 155.64 с (1С, C=O). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: –125.40 (1F). Найдено, %: С 72.09; Н 8.00; N 8.87. C₁₉H₂₅FN₂О. Вычислено, %: С 72.12; Н 7.96; N 8.85. М 316.42.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(2-хлорфенил)мочевина (3d). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.078 г 2-хлорфенилизоцианата. Выход 0.132 г (78%), т.пл. 163–164˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49 д (2H, J 12.4 Гц, Ad-СН₂), 1.54–1.65 м (2H, Ad), 1.67–1.97 м (13Н, Ad), 3.11 т.д (2H, J 7.2, 5.5 Гц, CH₂–NH), 6.94 д.д.д (1H, J 8.0, 7.3, 1.6 Гц, 4-H аром.), 7.01 т (1H, J 5.5 Гц, CH₂–NH), 7.23 д.д.д (1H, J 8.6, 7.3, 1.6 Гц, 5-H аром.), 7.39 д.д (1H, J 8.0, 1.5 Гц, 3-H аром.), 7.97 c (1H, NH–Ph), 8.16 д.д (1H, J 8.4, 1.6 Гц, 6-H аром.). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.79 c (1C, Ad), 27.99 c (1C, Ad), 31.48 c (2C, Ad), 31.53 c (2C, Ad), 32.83 c (1C, Ad), 37.73 c (1C, Ad четв.), 38.21 c (1C, Ad–CH₂), 39.02 c (2C, Ad), 41.38 с (1C, CH₂–NH), 121.01 c (1C, 5-C аром.), 121.34 c (1C, 2-C аром.), 122.62 с (1C, 6-C аром.), 127.79 c (1С, 3-C аром.), 129.40 c (1С, 6-C аром.), 137.19 с (1C, 1-C аром.), 155.10 с (1С, C=O). Найдено, %: С 68.55; Н 7.60; N 8.40. C₁₉H₂₅ClN₂О. Вычислено, %: С 68.56; Н 7.57; N 8.42. М 332.87.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)мочевина (3e). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.103 г 4-(трифторметокси)фенилизоцианата. Выход 0.144 г (74%), т.пл. 159–160˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.48 д (2H, J 12.4 Гц, Ad–СН₂), 1.57 д.т (2H, J 7.9, 6.4 Гц, Ad), 1.65–1.97 м (13Н, Ad), 3.09 т.д (2H, J 7.3, 5.7 Гц, CH₂-NH), 6.18 т (1H, J 5.6 Гц, CH₂–NH), 7.21 д.д (2H, J 9.1, 1.1 Гц, 3,5-H аром.), 7.49 д (2H, J 9.1 Гц, 2,6-H аром.), 8.64 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.86 c (1C, Ad), 28.06 c (1C, Ad–CH₂), 31.60 c (4C, Ad), 33.05 (1C, Ad), 37.90 c (1C, Ad), 38.29 с (1С, Ad), 39.09 c (1C, Ad), 41.53 c (1C, Ad четв.), 42.80 с (1C, CH₂–NH), 119.01 c (2C, 3,5-C аром.), 122.02 c (2C, 2,6-C аром.), 140.43 c (1C, 1-C аром.), 142.33 с (1С, 4-C аром.), 155.52 с (1С, C=O). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: –59.83 (3F). Найдено, %: С 62.80; Н 6.60; N 7.35. C₂₀H₂₅F₃N₂О₂. Вычислено, %: С 62.81; Н 6.59; N 7.33. М 382.43.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-фенилтиомочевина (3f). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.068 г фенилизотиоцианата. Выход 0.118 г (74%), т.пл. 137–138˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49 д (2H, J 12.3 Гц, Ad–СН₂), 1.64–2.06 м (15Н, Ad), 3.47 д (2H, J 6.8 Гц, CH₂–NH), 7.07–7.14 м (1H, 4-H аром.), 7.28–7.36 м (2H, 3,5-H аром.), 7.38–7.43 м (2Н, 2,6-H аром.), 7.76 с (1H, CH₂–NH), 9.48 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.78 c (1C, Ad), 27.99 c (1C, Ad–CH₂), 31.58 c (4C, Ad), 31.78 c (2C, Ad), 38.22 c (2C, Ad), 39.00 c (1C, Ad), 41.69 с (1C, Ad четв.), 42.79 (1C, CH₂–NH), 123.33 c (2C, 2,6-C аром.), 124.39 c (1C, 4-C аром.), 129.01 с (2C, 3,5-C аром.), 139.65 c (1С, 1-C аром.), 180.52 с (1С, C=S). Найдено, %: С 72.60; Н 8.30; N 8.90. C₁₉H₂₆N₂S. Вычислено, %: С 72.56; Н 8.33; N 8.91. М 314.49.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(3-фторфенил)тиомочевина (3g). Получена аналогично соединению 3a из 0.2 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.156 г 3-фторфенилизотиоцианата. Выход 0.274 г (81%), т.пл. 98–99˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.50 д (2H, J 13.3 Гц, Ad–СН₂), 1.62-2.02 м (15Н, Ad), 3.47 д (2H, J 6.2 Гц, CH₂–NH), 6.89 т.д (1H, J 8.5, 2.6 Гц, 4-H аром.), 7.16 д (1H, J 8.0 Гц, 6-H аром.),7.33 т.д (1Н, J 8.2, 6.8 Гц, 5-H аром.), 7.56 д.т (1H, J 11.6, 2.3 Гц, 2-H аром.), 8.01 т (1H, J 5.2 Гц, CH₂–NH), 9.75 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.85 c (2C, Ad), 28.06 c (1C, Ad–CH₂), 31.63 c (4C, Ad), 38.28 c (1C, Ad), 39.05 c (3C, Ad), 41.71 c (1C, Ad четв.), 42.74 с (1C, CH₂–NH), 109.24 д (1C, J 25.2 Гц, 4-C аром.), 110.43 д (1C, J = 21.4 Гц, 2-C аром.), 118.26 с (1C, 6-C аром.), 130.49 д (1C, J = 9.5 Гц, 5-C аром.), 141.88 д (1C, J 9.5 Гц, 1-C аром.), 162.32 д (1C, J 241.5 Гц, 3-C аром.), 180.48 с (1С, C=S). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: –112.45 (1F). Найдено, %: С 68.60; Н 7.60; N 8.45. C₁₉H₂₅FN₂S. Вычислено, %: С 68.64; Н 7.58; N 8.43. М 332.48.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(4-фторфенил)тиомочевина (3h). Получена аналогично соединению 3a из 0.2 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.156 г 4-фторфенилизотиоцианата. Выход 0.274 г (81%), т.пл. 144–145˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49 д (2H, J 12.3 Гц, Ad–СН₂), 1.61–1.99 м (15Н, Ad), 3.45 уш.с (2H, CH₂–NH), 7.11–7.20 м (2H, 3,5-H аром.), 7.35–7.43 м (2H, 2,6-H аром.), 7.70 с (1H, CH₂–NH), 9.42 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.84 c (2C, Ad), 28.06 c (1C, Ad–CH₂), 31.64 c (4C, Ad), 38.29 c (1C, Ad), 39.06 c (3C, Ad), 41.76 c (1C, Ad четв.), 42.89 с (1C, CH₂–NH), 115.64 д (1C, J 22.4 Гц, 3,5-C аром.), 126.00 уш.c (1C, 2,6-C аром.), 136.00 c (1C, 1-C аром.), 159.38 д (1C, J 240.9 Гц, 4-C аром.), 180.97 с (1С, C=S). Спектр ЯМР ¹⁹F (ДМСО-d₆), δ, м.д.: –121.03 (1F). Найдено, %: С 68.65; Н 7.62; N 8.40. C₁₉H₂₅FN₂S. Вычислено, %: С 68.64; Н 7.58; N 8.43. М 332.48.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-(3-хлорфенил)тиомочевина (3i). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.086 г 3-хлорфенилизотиоцианата. Выход 0.105 г (59%), т.пл. 106–107˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49 д (2H, J 12.3 Гц, Ad–СН₂), 1.64-2.00 м (15Н, Ad), 3.47 д (2H, J 7.3 Гц, CH₂–NH), 7.13 д.т (1H, J 6.7, 2.2 Гц, 4-H аром.), 7.32 д (2H, J 7.0 Гц, 5,6-H аром.), 7.69 с (1H, 2-H аром.), 7.97 с (1H, CH₂–NH), 9.64 с (1H, NH–Ph). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.83 c (2C, Ad), 28.04 c (1C, Ad-CH₂), 31.62 c (2C, Ad), 31.65 c (2C, Ad), 38.27 c (1C, Ad), 39.05 c (3C, Ad), 41.76 c (1C, Ad четв.), 42.77 с (1C, CH₂–NH), 121.30 c (1C, 6-C аром.), 122.39 c (1C, 2-C аром.), 123.71 с (1C, 4-C аром.), 130.39 c (1С, 5-C аром.), 133.02 c (1С, 3-C аром.), 141.61 с (1C, 1-C аром.), 180.76 с (1С, C=S). Найдено, %: С 65.43; Н 7.20; N 8.00. C₁₉H₂₅ClN₂S. Вычислено, %: С 65.40; Н 7.22; N 8.03. М 348.93.

1-(2-(Адамантан-2-ил)этил)-3-((адамантан-1-ил)метил)мочевина (3j). Получена аналогично соединению 3b из 0.1 г 2-(адамантан-2-ил)этиламина (1) и 0.078 г (адамантан-1-ил)метилизоцианата. Выход 0.136 г (72%), т.пл. 120–121˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.38–1.95 м (32Н, 2Ad), 2.69 д (2H, J 5.4 Гц, Ad–CH₂–NH), 2.99 т (2H, J 7.2 Гц, Ad–CH₂–CH₂–NH), 5.78 c (2H, 2NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 27.87 c (2C, Ad), 28.08 c (1C, 2-Ad–CH₂), 28.19 c (3C, Ad), 30.37 c (1C, Ad), 31.60 c (2C, Ad), 31.66 c (2C, Ad), 33.40 c (1C, Ad), 34.04 c (1C, Ad), 34.58 c (1C, Ad), 37.11 c (3C, Ad), 37.94 с (1C, CH₂–CH₂–NH), 38.30 c (1C, Ad), 39.12 c (3C, Ad), 41.42 c (1C, Ad четв.), 41.44 c (1C, Ad-CH₂-NH), 158.86 с (1С, C=O). Найдено, %: С 77.75; Н 10.35; N 7.55. C₂₄H₃₈N₂О. Вычислено, %: С 77.79; Н 10.34; N 7.56. М 370.58.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны методы получения адамантилсодержащих 1,3-дизамещенных мочевин и тиомочевин, содержащих 2-(адамантан-2-или)этиленовый фрагмент, реакцией 2-(адамантан-2-ил)этиламина с ароматическими изоцианатами и изотиоцианатами с выходами 36–87%. Предлагаемые методы характеризуются доступностью исходных реагентов, простотой синтеза, выделения и очистки соединений. Полученные соединения будут исследованы в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека.

 

¹ Сообщение XVII см. [1].

Об авторах

В. В. Бурмистров

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ

Автор, ответственный за переписку.
Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8547-9166
Россия, Волгоград

Д. М. Заправдина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8654-2382
Россия, Волгоград

Е. Н. Савельев

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1937-768X
Россия, Волгоград

Б. С. Орлинсон

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4710-4718
Россия, Волгоград

Г. М. Бутов

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ; ФГБОУ ВО «Волжский политехнический институт» (филиал) ВолгГТУ

Email: butov@post.volpi.ru
ORCID iD: 0000-0002-0839-4513
Россия, Волгоград; Волжский

И. А. Новаков

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный технический университет» ВолгГТУ

Email: vburmistrov@vstu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0980-6591
Россия, Волгоград

Список литературы

Дополнительные файлы