Synthesis and Properties of 1,3-Disubstituted Ureas and Their Isosteric Analogues Containing Polycyclic Fragments. XVII. 1-[(3-Bromadamantan-1-yl)]-3-R-Ureas and Symmetric Diureas

Full Text

ВВЕДЕНИЕ¹

1,3-Дизамещенные мочевины, содержащие адамантильный радикал, проявляют широкий спектр биологической активности. Соединения, содержащие в узловых положениях адамантана атомы галогенов, могут иметь не только повышенную метаболическую и термическую устойчивость, но и проявлять активность разных видов. Так, например, 3-бромадамантильный фрагмент стал привилегированной структурой для получения ингибиторов М2 протонных каналов [2] как потенциальных противовирусных средств, обладающих выраженной активностью в отношении вирусов гриппа типа H3N2 и H1N1 (рис. 1, a). Соединение (рис. 1, б), содержащее 3-бромадамантильный фрагмент, проявило высокую антагонистическую активность в отношении рецептора P2X₇R [3] и может являться потенциальным средством не только для лечения воспалительных процессов, но и для профилактики нейродегенеративных заболеваний.

 

Рис. 1. Соединения, содержащие 3-бромадамантильный фрагмент, обладающие биологической активностью

 

Исследования в области дофаминергических нейронов, их гибели и повреждений, свидетельствуют о необходимости разработки новых лекарственных препаратов, применяющихся для терапии болезни Паркинсона. Связывание избыточного количества железа, из-за которого, вполне вероятно, происходит гибель нейронов в головном мозге, за счет соединений, способных образовывать конъюгаты, может стать ключом к лечению этого опасного заболевания. Соединение (рис. 1, в), содержащее 3-бромадамантильный радикал, снижает окислительный стресс при болезни Паркинсона [4].

1,3-Дизамещенные мочевины, содержащие адамантильный радикал, проявляют ингибирующую активность в отношении растворимой эпоксидгидролазы человека (hsEH) [5]. Ингибирование данного фермента (sEH) имеет терапевтический эффект при лечении ряда социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, а также в профилактике сахарного диабета [6–8]. Однако стоит отметить, что наличие атомов галогенов в узловых положениях адамантана, по-видимому, может не только усилить ингибирование hsEH, но и привести к появлению новых видов активности.

Ранее нами установлено, что 1,3-бис(3-хлорадамантан-1-ил)мочевина и (4-(3-((3-хлорадамантан-1-ил)уреидо)циклогексил)окси)бензойная кислота являются более активными ингибиторами hsEH, чем их аналоги, не содержащие атома хлора в узловом положении адамантана [9]. Данные соединения имеют также более высокую водорастворимость.

Наличие атомов галогенов в молекуле адамантана может повлиять и на метаболическую устойчивость синтезированных соединений, так как не позволяет семействам ферментов цитохромов P450 гидроксилировать узловые положения адамантильного радикала.

В связи с этим представляют интерес синтез и исследование биологической активности 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих фрагмент адамантана с атомом брома в узловом положении, а также выявление влияния природы атома галогена (F, Cl, Br) на физико-химические свойства родственных соединений.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3-Бромадантилизоцианат (2) получали one pot методом действием на 3-бромадамантилкарбоновую кислоту (1) эквимолярным количеством дифенилфосфорилазида (ДФФА) и триэтиламина в среде толуола (схема 1).

 

Схема 1

 

Реакционную смесь выдерживали 2 ч при температуре кипения растворителя. Толуол упаривали, а продукт (2) извлекали из реакционной массы экстракцией безводным диэтиловым эфиром. Выход составил 87%.

В литературе представлены данные [10] о получении 3-бромадамантилизоцианата (2) из 3-бромадамантилкарбоновой кислоты (1) в результате взаимодействия с тионилхлоридом и последующей обработкой азидом натрия при температуре кипения растворителя с выходом 78%.

Преимуществом предложенного нами метода синтеза 3-бромадамантилизоцианата (2) является его одностадийность, возможность избежать использования высокотоксичного азида натрия и образования нестабильного ацилазида.

Для синтеза 1,3-дизамещенных димочевин 4a–i из изоцианата (2) были выбраны алифатические диамины 3a–i, а также транс-4-амино(циклогексилокси)бензойная кислота 3j, структура которой обеспечивает повышенную ингибирующую активность мочевин в отношении hsEH [11, 12]. Также по разработанной нами ранее методике была получена симметричная 1,3-дизамещенная мочевина 4k гидролизом (3-бромадамантан-1-ил)изоцианата (2) в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-ена (DBU) (схема 2) [13].

 

Схема 2

n = 2 (4a, 46%); n = 3 (4b, 39%); n = 4 (4c, 36%); n = 5 (4d, 38%); n = 6 (4e, 45%); n = 7 (4f, 50%); n = 8 (4g, 53%); n = 9 (4h, 52%); n = 10 (4i, 60%); n = 0, 4j, 54%; n = 0, 4k, 60%.

 

Синтез дизамещенных димочевин 4a–i и мочевины 4j осуществляли в среде безводного диэтилового эфира в течение 12 ч при комнатной температуре в присутствии эквимолярного количества триэтиламина. Симметричную 1,3-дизамещенную мочевину 4k получали в среде влажного ТГФ в течение 6 ч при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств DBU. После перемешивания эфир упаривали. К остатку прибавляли 0.1 н. HCl и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.

На основе (3-бромадамантан-1-ил)изоцианата (2) были впервые получены мочевины, содержащие в качестве липофильной группы 3-бромадамантильный фрагмент, а в качестве вторичного фармакофора — фторфенилзамещенные фрагменты. Для этого изоцианат 2 был вовлечен в реакцию с фторсодержащими анилинами 3l–q (схема 3) с образованием 1,3-дизамещенных мочевин 4l–q.

 

Схема 3

R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H, R¹ = F (4l, 85%); R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = H, R² = F (4m, 54%); R¹ = R² = R⁴ = R⁵ = H, R³ = F (4n, 85%); R² = R⁴ = R⁵ = H, R¹ = R³ = F (4o, 77%); R² = R³ = R⁴ = H, R¹ = R⁵ = F (4p, 46%); R¹ = R⁴ = R⁵ = H, R² = R³ = F (4q, 81%).

 

Физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Физико-химические характеристики синтезированных соединений 4a-q

Индекс/n		Mr	T.пл., °C	logP
4a	2	570	199	5.51
4b	3	584	166	5.79
4c	4	598	182	6.06
4d	5	614	140	6.56
4e	6	628	167	7.07
4f	7	642	110	7.57
4g	8	656	150	8.07
4h	9	670	125	8.46
4i	10	684	158	8.74
4j		491	200	5.42
4k		486	218	6.08
4l		367	150	4.73
4m		367	135	4.75
4n		367	175	4.78
4o		385	165	4.87
4p		385	165	4.84
4q		385	146	4.87

 

1,3-Дизамещенные мочевины 4l–q выделяли добавлением 0.1 н. HCl при перемешивании в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.

Строение симметричной 1,3-бис(3-бромадамантан-1-ил)мочевины 4k подтверждали методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (рис. 2).

 

Рис. 2. Диаграмма ORTEP, показывающая эллипсоиды анизотропного смещения неводородных атомов с вероятностью 50% для соединения 4k согласно данным РСА монокристалла, собранного при 100 K

 

Соединение 4k кристаллизуется в орторомбической сингонии (группа Pna2₁). В элементарной ячейке присутствуют 3 независимых молекулы 1,3-бис(3-бромадамантан-1-ил)мочевины. Из невалентных взаимодействий можно выделить водородные связи между атомами кислорода и азота (H1···O2 2.034 Å, N1···O2 2.848 Å, 153.358°; H2···O2 2.152 Å, N2···O2 2.941 Å, 148.897°; H3···O32.145 Å, N3···O32.955 Å, 152.832°; H4···O32.090 Å, N4···O32.889 Å, 150.674°; H5···O1 2.180 Å, N5···O2 2.931 Å, 142.978°; H6···O1 2.118 Å, N6···O2 2.891 Å, 146.191°). В кристалле молекулы образуют H-связанные цепи, экранированные друг от друга фрагментами бромадамантана (табл. 2).

В спектрах ЯМР ¹H соединений 4a–i химический сдвиг протонов ¹NH находится в области 5.68–5.80 м.д. и, по сравнению со спектрами аналогичных мочевин, содержащих в узловом положении адамантана атом фтора (δ = 7.55–7.75 м.д.), располагается в более сильном поле [14]. Это связано с меньшим акцепторным эффектом атома брома, по сравнению с атомом фтора.

В спектре ЯМР ¹H соединения 4j присутствует 2 характерных сигнала протонов NH мочевинной группы. Сигнал 7.85 м.д. соответствуют протону ^{3NH-группы, связанной с транс-4-амино(циклогексилокси) бензойной кислотой}, связанной с адамантильным фрагментом, а сигнал 5.78 м.д. — протону ¹NH-группы, связанной с адамантильным фрагментом, связанной с транс-4-амино(циклогексилокси) бензойной кислотой. По сравнению с аналогичной мочевиной, содержащей фторадамантильный фрагмент [14], сигнал протона ^{3NH-группы} соединения 4j сместился в более сильное поле с 8.36 м.д. до 7.85 м.д., а сигнал протона ^{1NH-группы} находится практически в той же области (7.71 м.д. для фторированного аналога). В спектре ЯМР ¹H соединения 4k присутствует один характерный сигнал протонов ^1,3NH мочевинной группы — 5.65 м.д.

Рассчитанный коэффициент липофильности log P для всех синтезированных 1,3-дизамещенных мочевин 4a–q находится в пределах 4.73–8.74. Аналогичные соединения, полученные на основе (3-фторадамантан-1-ил)изоцианата (4.29–8.19) [14], имеют меньшие значения коэффициента log P.

Температура плавления мочевин 4a–i находится в пределах 110–199°C, причем при увеличении метиленового мостика n между уреидными группами, температура плавления снижается. Исключением является димочевина 4f (n = 7) с температурой плавления 110°C. Замена атома фтора на атом брома в адамантильном радикале приводит к уменьшению температуры плавления полученных димочевин примерно на ~40°C.

Температура плавления соединения 4j составляет порядка 200°C, что ниже температуры плавления аналогичной мочевины, содержащей фторадамантильный фрагмент [14], приблизительно на ~20°C, и ниже температуры плавления мочевины, содержащей хлорадамантильный фрагмент, на ~40°C [9]. Синтезированное соединение в этом ряду с самой высокой температурой плавления — это симметричная мочевина 6k (218°C).

На рис. 3 представлена зависимость температуры плавления галогенсодержащих димочевин 4a–i от количества метиленовых групп.

 

Рис. 3. Зависимость температуры плавления галогенсодержащих димочевин 4a–i от количества метиленовых групп n: 1 – F-Ad-(димочевины) [14]; 2 – Br-Ad-(димочевины); 3 – Cl-Ad-(димочевины) [9]

 

Бромадамантилдимочевины имеют более низкие температуры плавления, чем их аналоги, содержащие в узловом положении адамантана атом фтора. Однако наблюдается и аномальное падение температуры плавления фторадамантильной димочевины, содержащей 5 метиленовых мостиков между уреидными группами (112°C), которая ниже, чем температура плавления бромадамантилдимочевины 4d (140°C).

Экспериментальная часть

Исходные триэтиламин (BioUltra ≥99.5%, CAS 121-44-8), 1,2-диаминоэтан (≥99%, CAS 107-15-3), 1,3-диаминопропан (≥99%, CAS 109-76-2), 1,4-диаминобутан (99%, CAS 110-60-1), 1,5-диаминопентан (≥97%, CAS 462-94-2), 1,6-диаминогексан (98%, CAS 124-09-4), 1,7-диаминогептан (98%, CAS 646-19-5), 1,8-диаминооктан (98%, CAS 373-44-4), 1,9-диаминононан (98%, CAS 646-24-2), 1,10-диаминодекан (97%, CAS 646-25-3) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (98%) производства фирмы «Sigma-Aldrich» использовали без очистки. 2-Фторанилин (99%, CAS 348-54-9), 3-фтор-анилин (98%, CAS 372-19-0), 4-фторанилин (99%, CAS 371-40-4), 2,4-дифторанилин (99%, CAS 367-25-9), 2,6-дифторанилин (98%, CAS 5509-65-9), 3,4-дифторанилин (98%, CAS 3861-11-1-4) производства фирмы AlfaAesar использовали без очистки. 3-Бром-1-адамантилкарбоновая кислота была получена по методике [15].

Коэффициент липофильности (log P) рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © MolinspirationCheminformatics.

Строение полученных соединений подтверждали методами ЯМР ¹Н спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии, состав — элементным анализом. Масс-спектры регистрировали на хроматомасс-спектрометре «Agilent GC 7820A/MSD 5975» (Agilent Technologies, США) и «Advionexpression» (Аdvion Inc., США) в режиме fullscan (ESI). Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C записаны на BrukerAvance 600 (Bruker Corporation, США) в растворителе ДМСО-d₆; химические сдвиги ¹H приведены относительно SiMe₄. Элементный анализ выполнен на приборе «Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США). Температуры плавления определены на приборе OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems, США).

Экспериментальный набор отражений получен на дифрактометре BrukerAPEXII, оснащенном двухкоординатным CCD детектором, с использованием излучения молибденового анода (λ = 0.71073 Å) и графитового монохроматора. Поглощение учтено эмпирически с помощью программы SADABS [15]. Структура была решена при помощи программ SHELXS и SHELXT [16, 17]. Все неводородные атомы локализованы в разностных синтезах электронной плотности и уточнены по F²_hkl в анизотропном приближении при помощи комплексов программ XL и OLEX² [18]. Атомы водорода найдены геометрически и уточнены в изотропном приближении с ограничениями, примененными к длинам связей СН и NН и эквивалентным параметрам смещения (U_iso(H) = 1.2U_eq(C); U_iso(H) = 1.2U_eq(N)).

(3-Бромадамантан-1-ил)изоцианат (2). К смеси 5.0 г (0.019 моль) 3-бром-1-адамантилкарбоновой кислоты (1) и 1.95 г (0.019 моль) триэтиламина в 40 мл безводного толуола прикапывали в течение 30 мин 5.32 г (0.019 моль) ДФФА при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до кипения и выдерживали 2 ч до полного прекращения выделения азота. Толуол упаривали, продукт из реакционной массы извлекали безводным диэтиловым эфиром. Выход 4.6 г (93%), бесцветная жидкость, т.пл. 35–36˚C. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 256 (1%, [М]⁺), 215 (1%, [BrAd]⁺), 176 (90%, [AdNCO]⁺), 137 (80%, [Ad]⁺). Найдено, %: С 51.62; Н 5.53; N5.42. C₁₁H₁₄FNО. Вычислено, %: С 51.58; Н 5.51; N5.47. М 256.14. Характеристики полученного изоцианата совпадают с приведенными в литературе [10].

1,1’-(Этан-1,2-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4a). К 200 мг (0.78 ммоль) (3-бромадамантан-1-ил)изоцианата (2) в 5 мл диэтилового эфира прибавляли 23 мг (0.39 ммоль) 1,2-диаминоэтана (3a). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 12 ч. После добавления 5 мл 1 н. HCl смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 101 мг (46%), т.пл. 199˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.09 c (4H, Ad), 1.59 c (4H, Ad), 1.73 c (8H, Ad), 1.97 с (4H, Ad), 2.21 с (8Н, Ad), 2.95 c (4H, NH–CH₂–CH₂–NH), 5.75 уш.с (4H, 4NH). Найдено, %: С 50.39; Н 6.36; N 9.74. C₂₄H₃₆Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 50.36; Н 6.34; N 9.79. М 570.12.

1,1’-(Пропан-1,3-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4b). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 29 мг 1,3-диаминопропана (3b). Выход 90 мг (39%), т.пл. 166˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.39 т (2H, NH-CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 6.7 Гц), 1.61 д (8H, Ad, J 19.2 Гц), 1.71 д (4H, Ad, J 11.8 Гц), 1.83 д (4H, Ad, J 18.0 Гц), 1.97 д (8H, Ad, J 12.0 Гц), 2.14 с (4H, Ad), 2.93с (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 5.71c (2H, 2NH–Ad), 5.79 с (2H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–NH). Найдено, %: С 51.25; Н 6.55; N 9.49. C₂₅H₃₈Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 51.21; Н 6.53; N 9.55. М 584.14

1,1’-(Бутан-1,4-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4c). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 34 мг 1,4-диаминобутана (3c). Выход 84 мг (36%), т.пл. 182˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.30 с (4H, Ad), 1.58 с (8H, Ad), 1.44 д (4H, Ad, J 3.0 Гц), 1.68 т (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 10.4 Гц), 1.96 д (4H, Ad, J 12.1 Гц), 2.14 с (8H, Ad), 2.76 с (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 5.71 с (4H, 4NH). Найдено, %: С 52.06; Н 6.73; N 9.28. C₂₆H₄₀Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 52.01; Н 6.72; N 9.33. М 598.15.

1,1’-(Пентан-1,5-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4d). Получена аналогично соединению 4a из 204 мг соединения 2 и 40 мг 1,5-диаминопентана (3d). Выход 90 мг (38%), т.пл. 140˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.19–1.34 м (6H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.35 д (4H, Ad, J 7.1 Гц), 1.50–1.76 м (8H, Ad), 1.96 д (4H, Ad, J 11.9 Гц), 2.10–2.29 м (12H, Ad), 2.92 т (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 6.8 Гц), 5.69 уш.с (4H, 4NH). Найдено, %: С 52.82; Н 6.90; N 9.07. C₂₇H₄₂Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 52.78; Н 6.89; N 9.12. М 614.27.

1,1’-(Гексан-1,6-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4e). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 45 мг 1,6-диаминогексана (3e). Выход 110 мг (45%), т.пл. 167˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.18–1.36м (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.58 с (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.70 д (4H, Ad, J 11.7 Гц), 1.96 д (8H, Ad, J 12.0 Гц), 2.21 с (8H, Ad), 2.53с (4H, Ad), 2.76 с (4H, Ad), 2.93 кв (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 6.2 Гц), 5.70 д (4H, 4NH, J 8.6 Гц). Найдено, %: С 53.54; Н 7.08; N 8.86. C₂₈H₄₄Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 53.51; Н 7.06; N 8.91. М 628.49.

1,1’-(Гептан-1,7-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4f). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 51 мг 1,7-диаминогептана (3f). Выход 126 мг (50%), т.пл. 110˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.26 т.кв (6H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 15.0, 8.5 Гц), 1.47–1.62м (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.64–1.88 м (8H, Ad), 1.96 д (8H, Ad, J 11.9 Гц), 2.09–2.29 м (4H, Ad), 2.53 с (4H, Ad), 2.74 кв (4Н, Ad, J 6.9 Гц), 2.91 д (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 8.5 Гц), 5.71–5.75 м (4H, 4NH). Найдено, %: С 54.24; Н 7.26; N 8.66. C₂₉H₄₆Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 54.21; Н 7.22; N 8.72. М 642.52.

1,1’-(Октан-1,8-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4g). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 56 мг 1,8-диаминооктана (3g). Выход 134 мг (53%), т.пл. 150˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.25 с (8H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.31 д.д (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 7.6 Гц), 1.50–1.66 м (4H, Ad), 1.68 с (4H, Ad), 1.71 с (4H, Ad), 1.96 д (8H, Ad, J 12.0 Гц), 2.09–2.29м (4H, Ad), 2.76 кв (4H, Ad, J 6.9 Гц), 2.91д (4Н, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 6.8 Гц), 5.73 уш.с (4H, 4NH). Найдено, %: С 54.92; Н 7.39; N 8.47. C₃₀H₄₈Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 54.88; Н 7.37; N 8.53. М 656.55.

1,1’-(Нонан-1,9-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4h). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 62 мг 1,9-диаминононана (3h). Выход 138 мг (52%), т.пл. 125˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.32 с (6H, CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂), 1.49–1.67 м (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH), 1.69 д (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 12.0 Гц), 1.76–1.88 м (4H, Ad), 1.96 д (8H, Ad, J 12.0 Гц), 2.14 с (4H, Ad), 2.21c (8H, Ad), 2.75 кв (4H, Ad, J 7.1 Гц), 2.92 кв (4Н, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 6.1 Гц), 5.70–5.80 м (4H, 4NH). Найдено, %: С 55.55; Н 7.53; N 8.33. C₃₁H₅₀Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 55.53; Н 7.52; N 8.36. М 670.58.

1,1’-(Декан-1,10-диил)бис(3-(3-бромадамантан-1-ил)мочевина) (4i). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 67 мг 1,10-диаминодекана (3i). Выход 160 мг (60%), т.пл. 158˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.25с (8H, CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂), 1.34 д (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 8.0 Гц), 1.53 с (4H, Ad), 1.58 с (8H, Ad), 1.69 д (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 11.9 Гц), 1.96 д (4H, Ad, J 12.0 Гц), 2.15 д (8H, Ad, J 6.9 Гц), 2.21 с (4H, Ad), 2.92 кв (4H, NH–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–CH₂–NH, J 5.9 Гц), 5.68 д (4H, 4NH, J 11.4 Гц). Найдено, %: С 56.18; Н 7.68; N 8.12. C₃₂H₅₂Br₂N₄О₂. Вычислено, %: С 56.14; Н 7.66; N 8.18. М 684.60.

4-((4-(3-(3-Бромадамантан-1-ил)уреидо)циклогексил)окси)бензойная кислота (4j). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 183 мг транс-4-(циклогексилокси)бензойной кислоты (3j). Выход 207 мг (54%), т.пл. 200˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 0.78 c (4H, 2CH₂ циклогекс.), 1.51 д.д (2H, Ad, J 25.2, 13.6 Гц), 1.67 д (4H, Ad, J 11.6 Гц), 1.89–2.08м (4H, 2CH₂ циклогекс.), 2.17 д (8H, Ad, J 21.7 Гц), 3.01–3.12 м (1H, CH циклогекс.), 5,78 с (1H, NH-циклогекс.), 6.97–7.10 м (2H, 2CH, аром.), 7.85 с (1H, NH-Ad), 7.82–7.92 м (2H, 2CH, аром.), 12.60 уш.с (1H, COOH). Найдено, %: С 58.71; Н 6.37; N 5.35. C₂₄H₃₁BrN₂О₄. Вычислено, %: С 58.66; Н 6.36; N 5.70. М 491.43.

1,3-бис(3-Бромадамантан-1-ил)мочевина (4k). К 200 мг (0.78 ммоль) (3-бромадамантан-1-ил)изоцианата (2) в 5 мл влажного ТГФ прибавляли 20 мкл DBU (3k). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем прибавляли 5 мл 1 н. HCl, смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший белый осадок отфильтровывали и промывали водой. Продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход 114 мг (60%), т.пл. 218˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.49–1.73м (8H, Ad), 1.96 д (8H, Ad, J 12.0 Гц), 2.17 д (12H, Ad, J 20.4 Гц), 5.65 с (2Н, NH). Найдено, %: С 51.89; Н 6.23; N 5.71. C₂₁H₃₀Br₂N₂О. Вычислено, %: С 51.87; Н 6.22; N 5.76. М 486.28.

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина (4l). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 87 мг 2-фторанилина (3l). Выход 244 мг (85%), т.пл. 150˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.59–1.66 м (4H, Ad), 1.79 д (4H, Ad, J 11.8 Гц), 2.05 д (2H, Ad, J 11.9 Гц), 2.19 с (2H, Ad), 2.25 д (2H, Ad, J 2.9 Гц), 6.66 с (1Н, NH-Ad), 6.91 кв (1H, Ph, J 7.5, 7.1 Гц), 7.06 т (1H, Ph, J 7.7 Гц), 7.11–7.22 м (1H, Ph), 8.06–8.20 м (1H, NH, 1H, 6(H)-Ph). Найдено, %: С 55.63; Н 5.51; N 7.58. C₁₇H₂₀BrFN₂О. Вычислено, %: С 55.60; Н 5.49; N 7.63. М 367.26ю

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(3-фторфенил)мочевина (4m). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 87 мг 3-фторанилина (3m). Выход 156 мг (54%), т.пл. 135˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.54–1.63 м (4H, Ad), 1.79 д (4H, Ad, J 11.8 Гц), 2.02 д (2H, Ad, J 11.7 Гц), 2.13–2.26м (2H, Ad), 2.60 c (2H, Ad), 6.24 c (1H, NH–Ad), 6.97–7.13 м (2H, Ph), 7,13–7.35 м (2H, Ph), 8.26 с (1H, NH–Ph). Найдено, %: С 55.62; Н 5.51; N 7.59. C₁₇H₂₀BrFN₂О. Вычислено, %: С 55.60; Н 5.49; N 7.63. М 367.26.

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(4-фторфенил)мочевина (4n). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 87 мг 4-фторанилина (3n). Выход 243 мг (85%), т.пл. 175˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.57–1.65 м (4H, Ad), 1.78 д (4H, Ad, J 11.7 Гц), 2.04 д (2H, Ad, J 11.9 Гц), 2.15–2.28 м (2H, Ad), 2.61 c (2H, Ad), 6.07 c (1H, NH–Ad), 6.97–7.13 м (2H, Ph), 7.35 д.д.т (2H, Ph, J 8.9, 6.2, 3.1 Гц), 8.31 с (1H, NH–Ph). Найдено, %: С 55.62; Н 5.52; N 7.59. C₁₇H₂₀BrFN₂О. Вычислено, %: С 55.60; Н 5.49; N 7.63. М 367.26.

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина (4o). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 100 мг 2,4-дифторанилина (3o). Выход 230 мг (77%), т.пл. 165˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.62д (2H, Ad, J 2.9 Гц), 1.78 д (2H, Ad, J 11.8 Гц), 2.04 д (2H, Ad, J 11.8 Гц), 2.21 д.д (8H, Ad, J 20.4, 3.0 Гц), 6.59 c (1H, NH–Ad), 6.89–7.04 м (1H, Ph), 7.23 д.д.д (1H, Ph, J 11.7, 8.9, 2.9 Гц), 8.00–8.15м (1H, NH–Ph, 1H, 6H–Ph). Найдено, %: С 53.04; Н 4.98; N 7.22. C₁₇H₁₉BrF₂N₂О. Вычислено, %: С 53.00; Н 4.97; N 7.27. М 385.25.

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(2,6-дифторфенил)мочевина (4p). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 100 мг 2,6-дифторанилина (3p). Выход 137 мг (46%), т.пл. 165˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.53–1.73 м (4H, Ad), 1.78 д (4H, Ad, J 10.2 Гц), 1.99 д.д (4H, Ad, J 20.0, 11.7 Гц), 2.20 д (2H, Ad, J 17.8 Гц), 6.35 c (1H, NH–Ad), 7.00–7.31м (3H, Ph), 7.71 с (1H, NH–Ph). Найдено, %: С 53.03; Н 4.98; N 7.23. C₁₇H₁₉BrF₂N₂О. Вычислено, %: С 53.00; Н 4.97; N 7.27. М 385.25.

1-(3-Бромадамантан-1-ил)-3-(3,4-дифторфенил)мочевина (4q). Получена аналогично соединению 4a из 200 мг соединения 2 и 100 мг 3,4-дифторанилина (3q). Выход 241 мг (81%), т.пл. 146˚C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.53–1.72 м (4H, Ad), 1.79 д (4H, Ad, J 11.2 Гц), 2.03 д (2H, Ad, J 11.9 Гц), 2.10–2.32 м (4H, Ad), 6.24 c (1H, NH–Ad), 6.89–7.01 м (1H, Ph), 7.12–7.44 м (1H, Ph), 7.61 д.д.д (1H, Ph, J 13.8, 7.5, 2.6 Гц), 8.66 с (1H, NH–Ph). Найдено, %: С 53.02; Н 4.99; N 7.23. C₁₇H₁₉BrF₂N₂О. Вычислено, %: С 53.00; Н 4.97; N 7.27. М 385.25.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые получена серия 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих бромзамещенный адамантильный фрагмент в качестве липофильной группы. Температура плавления синтезированных соединений находится ниже уровня температуры плавления их аналогов, содержащих атом фтора, на ~40˚C. Полученные соединения будут исследованы в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека sEH.

 

¹ Сообщение XIV см. [1]

About the authors

B. P. Gladkikh

Volgograd state technical university (VSTU)

Author for correspondence.
Email: butov@post.volpi.ru
ORCID iD: 0000-0001-6271-0479
Russian Federation, Volgograd

V. S. D’yachenko

Volgograd state technical university (VSTU)

Email: butov@post.volpi.ru
Russian Federation, Volgograd

D. V. Danilov

Volgograd state technical university (VSTU)

Email: butov@post.volpi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8734-2617
Russian Federation, Volgograd

A. K. Matyukhina

Institute of General and Inorganic Chemistry. N.S. Kurnakov RAS

Email: butov@post.volpi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2831-6838
Russian Federation, Moscow

V. V. Burmistrov

Volgograd state technical university (VSTU)

Email: butov@post.volpi.ru
ORCID iD: 0000-0002-8547-9166
Russian Federation, Volgograd

G. M. Butov

Volgograd state technical university (VSTU); Volzhsky polytechnic institute (branch) VSTU

Email: butov@post.volpi.ru
Russian Federation, Volgograd; Volzhsky

References

Supplementary files