Противовирусные свойства синтетических производных гистидина, содержащих в своей молекуле мембранотропные объёмные карбоциклы, в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. В настоящее время разрабатывается целый ряд низкомолекулярных соединений в качестве потенциальных ингибиторов репликации CoVs, направленных на различные этапы репликационного цикла, такие как ингибиторы основной протеазы и аналоги нуклеозидов. Альтернативной белковой мишенью могут выступать виропорины.

Цель исследования – выявление противовирусных свойств производных гистидина с каркасными заместителями в отношении пандемического штамма коронавируса SARS-CoV-2 in vitro.

Материалы и методы. Получение соединения гистидина с аминоадамантаном и декагидро-клозо-декаборатным анионом [B10H10]2– проведено методами классического пептидного синтеза. Структура соединения подтверждена современными физико-химическими методами. Противовирусные свойства синтетических соединений изучены in vitro на монослое клеток Vero E6, инфицированных SARS-CoV-2 (штамм альфа), при одномоментном внесении соединений и вируса.

Результаты. Синтезированы производные аминокислоты гистидина с карбоциклами и кластерными анионами бора, и исследована их противовирусная активность в отношении коронавируса SARS-CoV-2 in vitro. На клеточных культурах показано, что производные гистидина с карбоциклами и кластерным анионом бора [B10H10]2– обладают способностью подавлять репликацию вируса. Также была показана возможность увеличения растворимости субстанции в водных средах за счёт образования хлоргидрата или натриевой соли.

Обсуждение. Соединение I 2HCl*H-His-Rim проявляло некоторый эффект подавления репликации вируса SARS-CoV-2 при вирусной нагрузке 100 доз и концентрации 31,2 мкг/мл. Наиболее очевидным объяснением противовирусного действия соединения I на угнетение репликации SARS-CoV-2 в эксперименте in vitro могут являться слабоосновные свойства, которые проявляет это соединение.

Заключение. Представленные синтетические соединения проявили умеренную противовирусную активность в отношении варианта коронавируса SARS-CoV-2. Полученные соединения могут быть использованы в качестве модельных структур для создания нового препарата прямого действия против современных штаммов коронавирусов.

Об авторах

Т. М. Гараев

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи

Автор, ответственный за переписку.
Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3651-5730

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории Молекулярной диагностики

Россия, 123098, г. Москва

Т. В. Гребенникова

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи

Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6141-9361

член-корреспондент РАН, профессор, доктор биологических наук, руководитель лаборатории молекулярной диагностики

Россия, 123098, г. Москва

В. В. Авдеева

Институт общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова Российской академии наук

Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0655-1052

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории химии лёгких элементов и кластеров

Россия, 119991, г. Москва

В. В. Лебедева

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи

Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3088-0403

научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики

Россия, 123098, г. Москва

В. Ф. Ларичев

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи

Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8262-5650

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории биологии и индикации арбовирусов

Россия, 123098, г. Москва

Список литературы

  1. Ksiazek T.G., Erdman. D., Goldsmith C.S., Zaki S.R., Peret T., Emery S., et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 348(20): 1953–66. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030781
  2. McIntosh K., Kapikian A.Z., Turner H.C., Hartley J.W., Parrott R.H., Chanock R.M. Seroepidemiologic studies of coronavirus infection in adults and children. Am. J. Epidemiol. 1970; 91(6): 585–92. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121171
  3. Gaunt E.R., Hardie A., Claas E.C.J., Simmonds P., Templeton K.E. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J. Clin. Microbiol. 2010; 48(8): 2940–7. https://doi.org/10.1128/JCM.00636-10
  4. Walsh E.E., Shin J.H., Falsey A.R. Clinical impact of human coronaviruses 229E and OC43 infection in diverse adult populations. J. Infect. Dis. 2013; 208(10): 1634–42. https://doi.org/10.1093/infdis/jit393
  5. Yao N., Wang S.N., Lian J.Q., Sun Y.T., Zhang G.F., Kang W.Z., et al. Clinical characteristics and influencing factors of patients with novel coronavirus pneumonia combined with liver injury in Shaanxi region. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020; 28(3): 234–9. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501113-20200226-00070 (in Chinese)
  6. Hu L.L., Wang W.J., Zhu Q.J., Yang L. Novel coronavirus pneumonia related liver injury: etiological analysis and treatment strategy. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020; 28(2): 97–9. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.001 (in Chinese)
  7. Morones J.R., Elechiguerra J.L., Camacho A., Holt K., Kouri J.B., Ramírez J.T., et.al. The bactericidal effect of silver nanoparticles. Nanotechnology. 2005; 16(10): 2346–53. https://doi.org/10.1088/0957-4484/16/10/059
  8. Kim J.S., Kuk E., Yu K.N., Kim J.H., Park S.J., Lee H.J., et al. Antimicrobial effects of silver nanoparticles. Nanomedicine. 2007; 3(1): 95–101. https://doi.org/10.1016/j.nano.2006.12.001
  9. Brown A.J., Won J.J., Graham R.L., Dinnon K.H. 3rd, Sims A.C., Feng J.Y., et al. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antirviral Res. 2019; 169: 104541. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104541
  10. de Wit E., Feldmann F., Cronin J., Jordan R., Okumura A., Thomas T., et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2020; 117(12): 6771–6. https://doi.org/10.1073/pnas.1922083117
  11. Sheahan T.P., Sims A.C., Graham R.L., Menachery V.D., Gralinski L.E., Case J.B., et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci. Transl. Med. 2017; 9(396): eaal3653. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653
  12. de Wilde A.H., Jochmans D., Posthuma C.C., Zevenhoven-Dobbe J.C., van Nieuwkoop S., Bestebroer T.M., et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob. Agents Chemother. 2014; 58(8): 4875–84. https://doi.org/10.1128/aac.03011-14
  13. Choy K.T., Wong A.Y., Kaewpreedee P., Sia S.F., Chen D., Hui K.P.Y., et al. Remdesivir, Iopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antivir. Res. 2020; 178: 104786. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104786
  14. Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowski T.Z., Cutrell J.B. Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020; 323(18): 1824–36. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6019
  15. Mestres J. The target landscape of N4-hydroxycytidine based on its chemical neighborhood. bioRxiv. 2020. Preprint. https://doi.org/10.1101/2020.03.30.016485v1
  16. Zhu J., Zhang H., Lin Q., Lyu J., Lu L., Chen H., et al. Progress on SARS-CoV-2 3CLpro Inhibitors: Inspiration from SARS-CoV 3CLpro Peptidomimetics and Small-Molecule Anti-Inflammatory Compounds. Drug Des. Devel. Ther. 2022; 16: 1067–82. https://doi.org/10.2147/DDDT.S359009
  17. Zhou S., Hill C.S., Sarkar S., Tse L.V., Woodburn B.M.D., Schinazi R.F., et al. β-d-N4-hydroxycytidine inhibits SARS-CoV-2 through lethal mutagenesis but is also mutagenic to mammalian cells. J. Infect. Dis. 2021; 224(3): 415–9. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab247
  18. Parthasarathy K., Lu H., Surya W., Vararattanavech A., Pervushin K., Torres A. Expression and purification of coronavirus envelope proteins using a modified beta-barrel construct. Protein Expr. Purif. 2012; 85(1): 133–41. https://doi.org/10.1016/j.pep.2012.07.005
  19. Li Y., Surya W., Claudine S., Torres J. Structure of a conserved Golgi complex-targeting signal in coronavirus envelope proteins. J. Biol. Chem. 2014; 289(18): 12535–49. https://doi.org/10.1074/jbc.m114.560094
  20. Cao Y., Yang R., Lee I., Zhang W., Sun J., Wang W., et al. Characterization of the SARS-CoV-2 E protein: sequence, structure, viroporin, and inhibitors. Protein Sci. 2020; 30(6): 1114–30. https://https://doi.org/10.1002/pro.4075
  21. Шибнев В.А., Дерябин П.Г., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Ботиков А.Г., Мишин Д.В. Пептидные производные карбоциклов как ингибиторы функции виропоринов РНК-содержащих вирусов. Биоорганическая химия. 2017; 43(5): 491–500. https://doi.org/10.7868/S0132342317050153
  22. Garaev T.M., Odnovorov A.I., Grebennikova T.V., Finogenova M.P., Sadykova G.K., Prilipov A.G., et al. Studying the effect of amino acid substitutions in the M2 ion channel of the influenza virus on the antiviral activity of the aminoadamantane derivative in vitro and in silico. Adv. Pharm. Bull. 2021; 11(4): 700–11. https://doi.org/10.34172/apb.2021.079
  23. Avdeeva V.V., Garaev T.M., Breslav N.V., Burtseva E.I., Grebennikova T.V., Zhdanov A.P., et al. New type of RNA virus replication inhibitor based on decahydro-closo-decaborate anion containing amino acid ester pendant group. J. Biol. Inorg. Chem. 2022; 27(4-5): 421–9. https://doi.org/10.1007/s00775-022-01937-4
  24. Дерябин П.Г., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Одноворов А.И. Оценка противовирусной активности соединения 2HCl*H-His-Rim в сравнении с противогриппозным препаратом «Арбидол» в отношении высоковирулентного штамма вируса гриппа A/duck/Novosibirsk/56/05 (H5N1) (Influenza A virus, Alphainfluenzavirus, Orthomyxoviridae). Вопросы вирусологии. 2019; 64(6): 268–73. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2019-64-6-268-273
  25. Шибнев В.А., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Шевченко Е.С., Бурцева Е.И. Производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусная активность. Патент РФ RU 2461544 С1; 2011.
  26. Гараев Т.М., Гребенникова Т.В., Авдеева В.В., Малинина Е.А., Кузнецов Н.Т., Жижин К.Ю. и др. Аминокислотное производное декагидро-клозо-декаборатного аниона и его противовирусная активность в отношении вируса гриппа А. Патент РФ RU 2749006 С1; 2020.
  27. Авдеева В.В., Гараев Т.М., Малинина Е.А., Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Пептидные производные карбоциклов как ингибиторы функции виропоринов РНК-содержащих вирусов. Биоорганическая химия. 2017; 43(5): 491–500. https://doi.org/10.7868/S0132342317050153
  28. Abreu G.E.A., Aguilar M.E.H., Covarrubias D.H., Durán F.R. Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Med Hypotheses. 2020; 140: 109755. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109755
  29. Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin. Infect. Dis. 2020; 71(15): 732–9. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237
  30. Wilson L., McKinlay C., Gage P., Ewart G. SARS Coronavirus E protein forms cation-selective ion channels. Virology. 2004; 330(1): 322–31. https://doi.org/10.1016/j.virol.2004.09.033

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Синтетические соединения остатка гистидина с объёмными каркасными заместителями.

Скачать (249KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Комплекс соединения I c трансмембранным доменом пентамера белка Е (виропорином) коронавируса SARS-CoV-2 (PDB: 5×29). Представлены виды сверху и сбоку, показаны положения лиганда в поре канала и межспиральном пространстве отдельных субъединиц, сопряжение фенильных колец от остатков Phe26 каждой цепи, которое закрывает и открывает канал для направленного транспорта одновалентных ионов.

Скачать (169KB)
Метаданные

© Гараев Т.М., Гребенникова Т.В., Авдеева В.В., Лебедева В.В., Ларичев В.Ф., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».