Производные адамантана, способные ингибировать репродукцию резистентного к римантадину штамма вируса гриппа А(H1N1)pdm09 (Influenza A virus, Alphainfluenzavirus, Orthomyxoviridae)
- Авторы: Гараев Т.М.1, Одноворов А.И.2, Кириллова Е.С.1, Бурцева Е.И.1, Финогенова М.П.1, Мукашева Е.А.1, Гребенникова Т.В.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
- ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
- Выпуск: Том 65, № 1 (2020)
- Страницы: 16-20
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- URL: https://ogarev-online.ru/0507-4088/article/view/118018
- DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-1-16-20
- ID: 118018
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Соединения адамантанового ряда, такие как римантадин и амантадин, долгое время применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом гриппа А. Однако в результате возникших мутаций вирусы гриппа приобрели резистентность к аминоадамантанам. Мишенью для этих препаратов служил белковый канал М2. Виропорин М2 в белковой оболочке вируса гриппа А образует достаточно специфичные ионные каналы диаметром около 11 Å, специализирующиеся на транспорте ионов водорода внутрь вирусной частицы (вириона). Восстановление противовирусных свойств препаратов адамантанового ряда заключается в подборе дополнительных функциональных групп, связанных карбоциклом, для поиска новых сайтов связывания с белком мишенью М2.
Цель исследования – выявление противовирусных свойств адамантановых производных в отношении пандемического штамма вируса гриппа А in vitro.
Материал и методы. Соединения аминоадамантанов с аминокислотами и другими органическими молекулами были получены методами классического пептидного синтеза. Структура соединения подтверждена современными физико-химическими методами. Противовирусные свойства синтетических соединений были изучены in vitro на монослое клеток MDCK, инфицированных пандемическим штаммом вируса гриппа А/California/07/2009 в двух схемах введения исследуемых соединений и вируса.
Результаты. Эталонный штамм вируса гриппа A/California/07/2009(H1N1) был в разной мере чувствителен к тестируемым соединениям. Противовирусную активность соединений выражали в виде 50% ингибирующей дозы (ИД50), которая составила от 0,5 до 2,5 мкМ, что в целом неплохой показатель в отношении штамма, резистентного к римантадину/амантадину.
Обсуждение. ИД50 для соединений, вносимых за 2 ч до контакта с вирусом, была несколько выше, чем при одномоментном внесении вещества и вируса. Эффект увеличения ингибирующей концентрации в профилактической схеме внесения соединений был справедлив для всех соединений эксперимента.
Заключение. Представленные синтетические соединения активны в отношении варианта вируса гриппа А, резистентного к римантадину и амантадину. Полученные соединения могут быть использованы в качестве модельных структур для создания нового препарата прямого действия против современных штаммов вируса гриппа А.
Ключевые слова
Полный текст
Открыть статью на сайте журналаОб авторах
Т. М. Гараев
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: tmgaraev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3651-5730
Гараев Тимур Мансурович, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной диагностики.
123098, г. Москва
РоссияА. И. Одноворов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-9355-2522
117198, г. Москва Россия
Е. С. Кириллова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0001-7977-7530
123098, г. Москва Россия
Е. И. Бурцева
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0003-2518-6801
123098, г. Москва Россия
М. П. Финогенова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-3611-3897
123098, г. Москва Россия
Е. А. Мукашева
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-5688-5309
123098, г. Москва Россия
Т. В. Гребенникова
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России
Email: fake@neicon.ru
ORCID iD: 0000-0002-6141-9361
123098, г. Москва Россия
Список литературы
- Андреева-Ковалевская Ж.И., Солонин А.С., Синева Е.В., Терновский В.И. Пороформирующие белки и адаптация организмов к условиям окружающей среды. Успехи биологической химии. 2008; 48: 267-318.
- Palese P., Shaw M.L. Orthomyxoviridae: The Viruses and Their Replication. In: Knipe D.M., Howley P.M., eds. Fields Virology. Volume 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007: 1647-89.
- Cheng J., Zhu W., Wang Y., Yan X., Li Z., Tang Y., et al. The openclose mechanism of M2 channel protein in influenza A virus: A computational study on the hydrogen bonds and cation-π interactions among His37 and Trp41. Sci. China Ser. B-Chem. 2008; 51: 755-68. http://doi.org/10.1007/s11426-008-0087-3
- Tang Y., Zaitseva F., Lamb R.A., Pinto L.H. The gate of the influenza virus M2 proton channel is formed by a single tryptophan residue. J. Biol. Chem. 2002; 277(42): 39880-6. http://doi.org/10.1074/jbc.M206582200
- Deyde V.M., Xu X., Bright R.A., Shaw M., Smith C.B., Zhang Y., et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide. J. Infect. Dis. 2007; 196(2): 249-57. http://doi.org/10.1086/518936
- Pielak R.M., Schnell J.R., Chou J.J. Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(18): 7379-84. http://doi.org/10.1073/pnas.0902548106
- Shibnev V.A., Garaev T.M., Finogenova M.P., Shevchenko E.S., Burtseva E.I. New adamantane derivatives can overcome resistance of influenza A(H1N1)pdm2009 and A(H3N2) viruses to remantadine. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 153(2): 233-5. http://doi.org/10.1007/s10517-012-1684-x
- Hu W., Zeng S., Li C., Jie Y., Li Z., Chen L. Identification of hits as matrix-2 protein inhibitors through the focused screening of a small primary amine library. J. Med. Chem. 2010; 53(9): 3831-4. http://doi.org/10.1021/jm901664a
- Wang J., Ma C., Balannik V., Pinto L.H., Lamb R.A., Degrado W.F. Exploring the Requirements for the Hydrophobic Scaffold and Polar Amine in inhibitors of M2 from Influenza A Virus. ACS Med. Chem. Lett. 2011; 2(4): 307-12. http://doi.org/10.1021/ml100297w
- Wang J., Ma C., Fiorin G., Carnevale V., Wang T., Hu F., et al. Molecular dynamics simulation directed rational design of inhibitors targeting drug-resistant mutants of influenza A virus M2. J. Am. Chem. Soc. 2011; 133(32): 12834-41. http://doi.org/10.1021/ja204969m
- Шибнев В.А., Дерябин П.Г., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Ботиков А.Г., Мишин Д.В. Пептидные производные карбоциклов как ингибиторы функции виропоринов РНК-содержащих вирусов. Биоорганическая химия. 2017; 43(5): 491-500. http://doi.org/10.7868/S0132342317050153
- Шибнев В.А., Дерябин П.Г., Бурцева Е.И., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Кириллова Е.С. и др. Адамантиламиды серосодержащих кислот и их противогриппозная активность. Патент RF №2617850; 2015.
- Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А., Меркулова Л.Н., Оскерко Т.А., Шляпникова О.В. и др. Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 гг. Вопросы вирусологии. 2007; 52(2): 24-9.
- Лeнeвa И.A., Фадеева Н.И., Федякина И.T., Гуськова Т.А., Христова М.Л., Соколова М.В. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противовирусного препарата. Химико-фармацевтический журнал. 1994; 28(9): 4-15.
- Cady S.D., Wang T., Hong M. Membrane-dependent effects of a cytoplasmic helix on the structure and drug binding of the influenza virus M2 protein. J. Am. Chem. Soc. 2011; 133(30): 11572-9. http://doi.org/10.1021/ja202051n
Дополнительные файлы
