Efficiency of PCR and NGS Testing of Women Breast Cancer in Yakutia
- 作者: Nikolaeva T.I.1,2, Filippov E.V.1, Togo A.V.3, Tsapulina E.D.3, Smetanina V.S.3, Sokolenko A.P.3,4, Imyanitov E.N.3,4, Afanasyeva L.N.2
-
隶属关系:
- Yakut Republican Oncology Center
- Ammosov North-Eastern Federal University
- Petrov National Medical Research Centre of Oncology
- Saint Petersburg State Pediatric Medical University
- 期: 卷 71, 编号 1 (2025)
- 页面: 91-99
- 栏目: ORIGINAL ARTICLES
- URL: https://ogarev-online.ru/0507-3758/article/view/291590
- DOI: https://doi.org/10.37469/0507-3758-2025-71-1-OF-2161
- ID: 291590
如何引用文章
全文:
详细
Introduction. There is an absence of data regarding the frequency of common germline mutations in patients diagnosed with breast cancer (BC) in the Republic of Sakha (Yakutia), where the majority of the population are indigenous people of Turkic-Mongolian (Asian) origin. Yet, these data are of critical importance for the purposes of prognosis and treatment planning.
Aim. To identify common and rare germline mutations in patients from the Yakut Republican Oncology Dispensary with an established BC diagnosis.
Materials and methods. The study included 254 women with a confirmed BC diagnosis registered at the Yakut Republic Oncology Dispensary. Patients were selected at random, with no consideration given to family history of the disease. All patients were screened by PCR for frequent “Slavic” BC-associated mutations. Next-generation sequencing (NGS) testing was performed in 138 patients who had negative PCR screening results and consented to the study.
Results. PCR analysis revealed mutations in 7.0 % of patients of Russian nationality. No mutations were identified in patients from Yakut and other ethnic groups. NGS analysis revealed mutations in 8 % of Russian patients, 10.3 % of Yakut patients and one Evenki woman.
Conclusions. The detection of common ‘Slavic’ mutations by PCR is effective for the Slavic nationalities (like Russians), but not for the indigenous people of Yakutia (Yakuts). The analysis showed that NGS is needed to detect mutations linked to BC in women from the Yakut and other indigenous communities in Yakutia.
全文:
Введение
В последние годы многие авторы отмечают неуклонный глобальный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) среди женщин молодого возраста. По данным ряда исследований, возникновение РМЖ в молодом возрасте в значительной степени обусловлено носительством патогенных мутаций [1, 2]. Ассоциированные с РМЖ и раком яичников гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации повреждений ДНК. Патогенные варианты BRCA1/2 вызывают потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК. Альтернативные пути репарации (BER, NHEJ) не способны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК (геномная нестабильность), следствием чего является повышенный риск возникновения некоторых злокачественных новообразований (рака молочной железы, рака яичников, рака простаты, рака поджелудочной железы). Наследственный BRCA1/2-ассоциированный РМЖ имеет ряд существенных особенностей по сравнению со спорадическим, которые необходимо учитывать при разработке программ скрининга и лечения. Вероятность возникновения злокачественных новообразований у носителей мутаций в течение жизни может достигать 85–95 %, а средний возраст заболевших носителей мутаций составляет 35–39 лет. Известно, что у женщин славянских национальностей, больных РМЖ, частота мутаций BRCA1 и BRCA2 составляет 6–7 %, у женщин азиатского происхождения частота меньше и составляет около 4 % [3, 4].
Тестирование мутаций BRCA1/2 методом ПЦР включено в клинические рекомендации и является стандартным диагностическим исследованием в лечении наследственного РМЖ [5]. Вместе с тем разработанные тест-системы ПЦР ориентированы на наиболее распространенные герминальные мутации, встречающиеся у европеоидных популяций, к которым относятся в том числе и славянские. Однако на данный момент отсутствуют сведения о мутациях, которые увеличивают риск развития наследственных форм РМЖ, для монголоидных популяций (бурятов, эвенков, якутов, алтайцев, тувинцев, хакасов и др.) коренного населения Российской Федерации [6, 7].
Проводимые с 1996 г. многочисленные исследования мутаций BRCA1/2 у российских пациенток позволили определить наиболее часто встречающиеся мутации с эффектом основателя. Была создана диагностическая панель для первичного генетического скрининга пациентов, включающая 8 мутаций: BRCA1 c.5266dup (5382inC), c.181T>G (300T>G), c.68_69del (185delAG), c.4035delA (4153delA), c.1961del (2080delA), c.3700_3704del (3819del5), c.3755_3758del (3875del4), BRCA2 c.5946del (6174delT) [8, 9, 10].
Известно также, что у российских пациенток с раком молочной железы распространены патогенные варианты NBS1 657del5 (0,7 %) и CHEK2 1100delC (2 %) [11, 12].
Данные о встречаемости распространенных наследственных мутаций у больных с РМЖ в Республике Саха (Якутия), где преобладающая часть населения (47,1 %) — коренные жители — «саха (якуты)» [13], имеющие тюркско-монгольское (азиатское) происхождение с высокой генетической гомогенностью [14], отсутствуют. Вместе с тем эти данные имеют значение для определения показаний к таргетной терапии, прогноза и планирования лечения, а также для накопления новых сведений о спектре и частоте этноспецифических мутаций. Целью исследования являлось выявление распространенных и редких наследственных мутаций у пациентов Якутского республиканского онкологического диспансера (ЯРОД) с установленным диагнозом рака молочной железы.
Материалы и методы
В исследование включены 254 женщины с диагнозом злокачественное новообразование (ЗНО) молочной железы, проходившие лечение в Якутском республиканском онкологическом диспансере в период с 2020 по 2023 гг. Критериями включения являлись подтвержденный диагноз злокачественного новообразования молочной железы и наличие информации об этническом происхождении пациентки (европеоидное (русские, украинцы, белорусы) или монголоидное (якуты, эвенки, буряты, эвены, киргизы, китайцы, татары) происхождение). Выборка пациенток была сформирована без учета семейной истории заболевания. Возраст манифестации заболевания варьировал от 22 до 85 лет. Средний возраст больных составлял 51,0 ± 11,1 года. В этнической структуре исследованных женщин основные группы составили русские (50,7 %) и якуты (42,1 %) (рис. 1). Пациенты других национальностей встречались единично (n = 18 (7,1 %)). Тестирование мутаций, ассоциированных с РМЖ, осуществлялось методом ПЦР (n = 254) и методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (NGS, next-generation sequencing) (n = 138).
Рис. 1. Этнический состав пациенток, обследованных методом ПЦР (%)
Fig. 1. Ethnicity of patients tested by PCR (%)
ПЦР-исследования проводили в молекулярно-биологической лаборатории Якутского республиканского онкологического диспансера. ДНК выделяли из цельной периферической крови с ЭДТА с использованием наборов реагентов QIAmp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Германия) в соответствии с протоколом. Амплификацию ДНК проводили на приборах CFX96 (BioRad, США) методом ПЦР в реальном времени и детекцией кривых плавления с использованием тест-систем АО «Вектор-Бест» для распространенных при наследственном раке молочной железы и яичников мутаций: BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G, 2080delA), BRCA2 (6174delT), NBS1 (657del5), CHEK2 (1100delC).
Исследование методом NGS проводилось на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Выполнен анализ полной кодирующей последовательности генов ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2, PTEN, RAD51А, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53, а также отдельных патогенных вариантов генов CHEK2 (IVS2+1G>A, del5395) и BLM (c.1642C>T).
Выявленные варианты генов были обозначены согласно номенклатуре, представленной в рекомендациях Human Genome Variation Society (HGVS) [15]. Для интерпретации обнаруженных вариантов использовали базы данных dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/), ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/), а также рекомендации ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG).
Статистический анализ проводился с использованием среды R-Studio и статистического пакета Jamovi. Сравнение частот в разных группах выполняли при помощи двустороннего критерия Фишера и критерия χ2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Проведение данной работы одобрено этическим комитетом ГБУ РС(Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», протокол № 2 от 17.02.2020.
Результаты
Исследование распространенных мутаций методом ПЦР
Всего за период с 2020 по 2023 гг. анализ частых «славянских» мутаций методом ПЦР выполнен 254 пациенткам с диагнозом ЗНО молочной железы. По результатам тестирования мутации были выявлены в 9 случаях (табл. 1). Таким образом, общая частота распространенных наследственных мутаций у пациентов ГБУ РС(Я) ЯРОД с диагнозом ЗНО молочной железы составила 3,5 %, что в 2 раза ниже средней частоты в российской популяции (7 %) и варьирующей в зависимости от региона исследований в диапазоне от 5 до 10 % [16, 17].
Таблица 1. Частота мутаций, выявленных методом ПЦР, в группах по этнической принадлежности
Группа | Количество мутаций, n (%) | ||||||||||
Всего мутаций | BRCA1 | BRCA2 | CHEK2 | NBS1 | |||||||
185delAG | 4153delA | 5382insC | 3819del5 | 3875del4 | 300T>G | 2080delA | 6174delT | 1100delC | 657del5 | ||
Всего (n = 254) | 9 (3,5) | 2 (0,8) | 1 (0,4) | 4 (1,6) | - | - | - | - | - | 1 (0,4) | 1 (0,4) |
Русские (n = 129) | 9 (7,0) | 2 (1,6) | 1 (0,8) | 4 (3,1) | - | - | - | - | - | 1 (0,8) | 1 (0,8) |
Якуты (n = 107) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Другие (n = 18) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Table 1. Frequency of common mutations detected by PCR in groups by ethnicity
Group | Number of mutations, n (%) | ||||||||||
Total mutations | BRCA1 | BRCA2 | CHEK2 | NBS1 | |||||||
185delAG | 4153delA | 5382insC | 3819del5 | 3875del4 | 300T>G | 2080delA | 6174delT | 1100delC | 657del5 | ||
Total (n = 254) | 9 (3.5) | 2 (0.8) | 1 (0.4) | 4 (1.6) | - | - | - | - | - | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
Russians (n = 129) | 9 (7.0) | 2 (1.6) | 1 (0.8) | 4 (3.1) | - | - | - | - | - | 1 (0.8) | 1 (0.8) |
Yakuts (n = 107) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Other (n = 18) | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
Необходимо отметить, что все женщины с выявленными мутациями относились к этнической группе «русские»; в группе «якуты» и у пациентов других национальностей мутации не выявлены. Дальнейший групповой анализ в зависимости от этнической принадлежности показал, что частота мутаций в группе «русские» составила 7,0 %; выборка статистически значима (русские/якуты: χ2 = 7,76; p < 0,01). Большая часть (7/9) выявленных мутаций обнаружена в гене BRCA1. Их частота в группе «русские» составила 5,5 %. В 2 случаях (1,6 %) выявлена мутация 185delAG, в 1 случае (0,8 %) — 4153delA, в 4 случаях (3,1 %) — 5382insC. Таким образом, мутация BRCA1 5382insC (c.5266dupC) является наиболее распространенной в изучаемой группе; ее доля составляет 44,4 %. Этот патогенный вариант является наиболее распространенной мутаций с «эффектом основателя» у российских пациентов. Считается, что она возникла 1500–1800 лет назад, вероятно, на северо-западной территории России [18].
Также у пациенток русской национальности выявлено по одной мутации (0,8 %) в генах NBS1 (657del5) и CHEK2 (1100delC). Мутации BRCA2 не обнаружены.
Все выявленные мутации характерны для славянских популяций, и в работах многих авторов отмечается, что особенностью российской популяции является значительное преобладание мутаций гена BRCA1 в целом [16, 19]. Таким образом, полученные частоты распространенных мутаций исследованных генов у русских пациентов сопоставимы с результатами скрининговых исследований по тестированию «фаундерных» мутаций у российских пациентов с РМЖ.
Исследование редких мутаций методом таргетного секвенирования (NGS)
Образцы крови части пациенток, у которых не удалось выявить распространенные мутации методом ПЦР, были направлены на исследование редких мутаций методом NGS.
За период с 2020 по 2023 гг. анализ редких мутаций методом NGS был выполнен 138 пациенткам с диагнозом ЗНО молочной железы, которые дали согласие на участие в дальнейшем исследовании. Средний возраст больных составил 51,1 ± 10,8 года. На рис. 2 приведена этническая структура группы, обследованной методом NGS. Основную часть выборки составили якутки (56,5 %) и русские (36,2 %). Эвенки составили 3,6 %, бурятки — 1,5 % и по одной пациентке (0,7 %) — чукчанка, украинка и белоруска.
Рис. 2. Этническая структура группы, обследованной методом NGS на наличие редких мутаций (%)
Fig. 2. Ethnic structure of the group screened for rare mutations by NGS (%)
Обнаружено 12 различных патогенных вариантов в 6 генах у 13 пациенток с общей частотой 9,4 % (13/138), (табл. 2, 3). Это более чем в 2 раза выше, чем было определено методом ПЦР (3,5 %, 9/254). Учитывая, что образцы с выявленными методом ПЦР распространенными мутациями были отсеяны ранее, ожидаемая частота мутаций, которые могут быть выявлены с использованием NGS, выше предположительно в 3 раза.
Таблица 2. Частота редких мутаций, выявленных методом NGS, в группах по национальности
Этническая группа | Количество обследованных (n) | Частота мутаций (%) |
Якуты | 78 | 8 (10,3) |
Русские | 50 | 4 (8) |
Эвенки | 5 | 1 (20) |
Буряты | 2 | 0 (0) |
Белорусы | 1 | 0 (0) |
Украинцы | 1 | 0 (0) |
Чукчи | 1 | 0 (0) |
Всего | 138 | 13 (9,4) |
Table 2. Frequency of rare mutations identified by NGS in different ethnic groups
Ethnic group | Number of patients (n) | Mutation frequency (%) |
Yakuts | 78 | 8 (10.3) |
Russians | 50 | 4 (8) |
Evenki | 5 | 1 (20) |
Buryats | 2 | 0 (0) |
Belarusians | 1 | 0 (0) |
Ukrainians | 1 | 0 (0) |
Chukchi | 1 | 0 (0) |
Total | 138 | 13 (9.4) |
Таблица 3. Мутации, выявленные методом NGS
Ген | Белок (HGVS) | Положение в кДНК | Ссылка Отчет по SNP (rs) | Число пациентов | Патогенность по критериям ACMG | Этническая группа |
BRCA1 | p.Gln895Ter | c.2683C>T | rs397508997 | 2 | патоген. | Якуты |
BRCA1 | p.Arg1726LysfsTer3 | c.5177_5180delGAAA | rs80357867 | 1 | патоген. | Русские |
BRCA1 | p.Gly1077AlafsTer8 | c.3228_3229delAG | rs80357635 | 1 | патоген. | Якуты |
BRCA1 | p.Cys39Ser | c.115T>A | rs80357164 | 1 | патоген. | Якуты |
BRCA2 | p.Gln2157Ter | с.6469C>T | rs397507859 | 1 | патоген. | Русские |
BRCA2 | p.Leu2805Ter | c.8414T>G | - | 1 | патоген. | Эвенки |
BRCA2 | p.Arg2336His | c.7007G>A | rs28897743 | 1 | патоген. | Якуты |
RAD51C | p.Phe32fs | c.93delG | rs730881942 | 1 | патоген. | Якуты |
ATM | p.Glu632AspfsTer17 | c.1896delA | - | 1 | вероятно, патоген. | Якуты |
ATM | p.Phe2799fs | c.8395_8404delTTTCAGTGCC | rs786202800 | 1 | вероятно, патоген. | Русские |
TP53 | p.Gln167Ter | c.499C>T | rs1555526097 | 1 | вероятно, патоген. | Русские |
PALB2 | p.330_331del | c.988_993del | - | 1 | вариант неясной клинической значимости | Якуты |
Table 3. Mutations detected by NGS
Gene | Protein (HGVS) | cDNA position | Reference SNP Report (rs) | Number of patients | ACMG pathogenicity | Ethnic group |
BRCA1 | p.Gln895Ter | c.2683C>T | rs397508997 | 2 | pathogenic | Yakuts |
BRCA1 | p.Arg1726LysfsTer3 | c.5177_5180delGAAA | rs80357867 | 1 | pathogenic | Russians |
BRCA1 | p.Gly1077AlafsTer8 | c.3228_3229delAG | rs80357635 | 1 | pathogenic | Yakuts |
BRCA1 | p.Cys39Ser | c.115T>A | rs80357164 | 1 | pathogenic | Yakuts |
BRCA2 | p.Gln2157Ter | с.6469C>T | rs397507859 | 1 | pathogenic | Russians |
BRCA2 | p.Leu2805Ter | c.8414T>G | - | 1 | pathogenic | Evenki |
BRCA2 | p.Arg2336His | c.7007G>A | rs28897743 | 1 | pathogenic | Yakuts |
RAD51C | p.Phe32fs | c.93delG | rs730881942 | 1 | pathogenic | Yakuts |
ATM | p.Glu632AspfsTer17 | c.1896delA | - | 1 | probably pathogenic | Yakuts |
ATM | p.Phe2799fs | c.8395_8404delTTTCAGTGCC | rs786202800 | 1 | probably pathogenic | Russians |
TP53 | p.Gln167Ter | c.499C>T | rs1555526097 | 1 | probably pathogenic | Russians |
PALB2 | p.330_331del | c.988_993del | - | 1 | VUS | Yakuts |
Таким образом, расширенное тестирование методом NGS позволило выявить у пациенток с РМЖ мутации, не диагностируемые методом ПЦР. У пациенток русской национальности мутации были выявлены в 4 (8,0 %) случаях, в группе якутских пациенток — в 8 случаях (10,3 %), различия статистически не значимы (русские/якуты: p = 0,840). Также в одном случае (0,7 %) мутация была выявлена у эвенкийки (BRCA2 c.8414T>G). У пациенток других национальностей мутации не обнаружены.
Выявленные методом NGS мутации приведены в табл. 3. В 5 из 13 случаев (38,5 %) мутации были локализованы в гене BRCA1 и являлись патогенными по данным ClinVar. У двух пациенток якутской национальности выявлен повторяющийся патогенный вариант BRCA1 c.2683C>T (p.Q895*, ClinVar ID: 54644). Эта мутация расположена в экзоне 9 и приводит к образованию преждевременного стоп-кодона. Ранее она была описана у испанских пациенток с личным и семейным анамнезом рака молочной железы и яичников [20]. В нашем исследовании пациентки с этой мутацией оказались родственницами (тетя и племянница).
В гене BRCA2 обнаружено 3 (23,1 %) уникальные мутации. 2 мутации (с.6469C>T у русской пациентки, c.7007G>A у якутки) являются известными патогенными вариантами. Мутация BRCA2 c.8414T>G, обнаруженная у эвенкийки, приводит к образованию преждевременного стоп-кодона и ранее не описана.
В гене ATM были выявлены 2 мутации: делеция c.1895_1895delA — новый вариант с неопределенным клиническим значением, отсутствующий в базах данных, у пациентки якутской национальности и, вероятно, патогенная делеция со сдвигом рамки считывания c.8395_8404delTTTCAGTGCC у русской пациентки. Обнаружено 2 случая носительства патогенных/вероятно патогенных вариантов RAD51C (c.93delG) и TP53 (p.Gln167Ter), а также 1 случай с вариантом неясной клинической значимости PALB2 (c.988_993del) (табл. 3).
Обсуждение
В данной работе представлены результаты двухэтапного анализа наследственных РМЖ-ассоциированных мутаций у пациенток с РМЖ русской и якутской национальностей, которые проходили лечение в ГБУ РС(Я) ЯРОД. Методом ПЦР были проанализированы 8 наиболее распространенных в Российской Федерации мутаций. У пациенток якутской национальности эти мутации обнаружены не были. Отсутствие распространенных мутаций в группе «якуты» создает вопрос о достаточности сформированной выборки пациентов. Тем не менее, выборка пациентов (n = 107) в группе «якуты» статистически значима, уровень межгрупповой сопряженности русские/якуты: p = 0,005. Это позволяет предположить наличие иных «этнических» мутаций, не включенных в используемые наборы ПЦР и являющихся редкими у российских пациентов в целом. К аналогичному предположению пришли в своей работе авторы [12], проведя скрининг у больных РМЖ (n = 60) и контрольной группы (n = 120) из Республики Саха (Якутия) на наличие мутаций BRCA1 5382insС, 4153delA, С61G, мутаций CHEK2 IVS2+1G>A, CHEK2 del ex9-10, 1100delC и NBS1 657del5. Данные мутации также не были обнаружены в изученной выборке.
Второй этап исследования заключался в анализе полной кодирующей последовательности генов ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDK12, PALB2, PTEN, RAD51А, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, TP53. Примечательно, что в группе, проанализированной методом NGS, не было обнаружено повторяющихся мутаций, позволяющих предполагать эффект основателя у якутов. Основываясь на анализе публикаций и собственных данных, нам представляется целесообразным следующий возможный алгоритм ДНК-диагностики наследственных мутаций у пациенток с установленным диагнозом РМЖ в Якутском республиканском онкологическом диспансере. Данный алгоритм предполагает разделение образцов на 2 параллельных потока (этапа) исследований. Первый поток (этап) — ПЦР-диагностика пациенток славянских групп национальностей. Второй поток (этап) — NGS-диагностика пациенток азиатской группы национальностей: якуты, эвены, эвенки и малые коренные народности монголоидной расы (юкагиры, долганы и др.), а также пациенток славянских групп национальностей, у которых не были выявлены мутации методом ПЦР. При затруднении выбора группы (например, смешанные этносы) образцы также целесообразно направлять на исследование методом NGS, позволяющее выявлять как редкие, так и распространенные мутации. Такой подход позволит исключить значительную часть неинформативных ПЦР-исследований и ускорит диагностику наследственных РМЖ.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали, что используемые тест-системы для диагностики распространенных мутаций на основе ПЦР эффективны в группе русских пациенток с РМЖ. Частота мутаций в этой группе составила 7 %, что сопоставимо с частотой у славянских пациентов в других исследованиях. Наиболее часто встречающаяся из выявляемых мутаций (44,4 %) — BRCA1 c.5266dupС (5382inC).
В группе «якуты» у пациенток ГБУ РС(Я) ЯРОД с РМЖ тест-системы для диагностики «славянских» повторяющихся мутаций неэффективны и мутаций не выявляют.
Расширенная диагностика с использованием NGS-тестирования позволила обнаружить уникальные мутации, не выявленные методом ПЦР, у 8 % русских женщин, 10,3 % якуток и у одной эвенкийки. Преобладающее количество — 61,5 % (8/13) из выявленных методом NGS мутаций патогенны и имеют клиническое значение для назначения терапии.
Необходимо продолжение исследований с использованием метода NGS при РМЖ для поиска повторяющихся мутаций и новых молекулярных маркеров во всех этнических группах в Якутии, в том числе «мутаций основателя» у якутов и малых коренных народностей Севера.
Благодарности
Авторы выражают искреннюю признательность сотрудникам лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, сотрудникам и пациентам ГБУ РС(Я) Якутского республиканского онкологического диспансера, принявшим активное деятельное участие и оказав неоценимую помощь, благодаря которой и было выполнено исследование.
Acknowledgements
The authors would like to express their sincere gratitude to the staff of the Laboratory of Molecular Oncology, N.N. Petrov National Medical Research Centre, and the staff and patients of the Yakut Republican Oncology Centre, who participated actively in the study and provided invaluable assistance, thus enabling its completion.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Все процедуры с вовлечением больных были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией по правам человека в редакции 2013 г. Проведение данной работы одобрено этическим комитетом ГБУ РС(Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», протокол № 2 от 17.02.2020. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Compliance with patient rights and principles of bioethics
All procedures performed in studies involving human participants were in accordance with the ethical standards of the Declaration of Helsinki Protocol (2013). The study was approved by the ethics committee of the Yakut Republican Oncology Centre, Republic of Sakha (Yakutia). Protocol No 2 dated 17.02.2020. All patients provided written informed consent to participate in the study.
Финансирование
Данная работа поддержана грантом РНФ 21-75-30015.
Financing
This work was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 21-75-30015).
Участие авторов
Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Authors’ contributions
The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published. All authors have approved the final version of the article before publication, agreed to assume responsibility for all aspects of the work, implying proper review and resolution of issues related to the accuracy or integrity of any part of the work.
作者简介
Tatyana Nikolaeva
Yakut Republican Oncology Center; Ammosov North-Eastern Federal University
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1099-573X
俄罗斯联邦, Yakutsk; Yakutsk
Eduard Filippov
Yakut Republican Oncology Center
编辑信件的主要联系方式.
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0269-8943
俄罗斯联邦, Yakutsk
Alexander Togo
Petrov National Medical Research Centre of Oncology
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3830-8364
俄罗斯联邦, Saint Petersburg
Ekaterina Tsapulina
Petrov National Medical Research Centre of Oncology
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8729-6672
俄罗斯联邦, Saint Petersburg
Valentina Smetanina
Petrov National Medical Research Centre of Oncology
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-8757-9979
俄罗斯联邦, Saint Petersburg
Anna Sokolenko
Petrov National Medical Research Centre of Oncology; Saint Petersburg State Pediatric Medical University
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6304-1609
俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg
Evgeny Imyanitov
Petrov National Medical Research Centre of Oncology; Saint Petersburg State Pediatric Medical University
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4529-7891
俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg
Lena Afanasyeva
Ammosov North-Eastern Federal University
Email: Edy73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2592-5125
俄罗斯联邦, Yakutsk
参考
- Автомонов Д.Е., Пароконная А.А., Любченко Л.Н., et al. Анамнестические особенности BRCA1-ассоциированного рака молочной железы у женщин молодого возраста. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012; (3-4): 54-57.-doi: 10.17650/1994-4098-2012-0-3-4-54-57. [Avtomonov D.E., Parokonnaya A.A., Lyubchenko L.N., et al. Anamnesis peculiarities of BRCA1-associated breast cancer in young women. Tumors of Female Reproductive System. 2012; (3-4): 54-57.-doi: 10.17650/1994-4098-2012-0-3-4-54-57 (In Rus)].
- Breast Cancer Association Consortium; Dorling L., Carvalho S., et al. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021; 384(5): 428-439.-doi: 10.1056/NEJMoa1913948.
- Kang P.C., Phuah S.Y., Sivanandan K., et al. Recurrent mutation testing of BRCA1 and BRCA2 in Asian breast cancer patients identify carriers in those with presumed low risk by family history. Breast Cancer Res Treat. 2014; 144(3): 635-42.-doi: 10.1007/s10549-014-2894-x.
- Kwong A., Shin V.Y., Ho J.C., et al. Comprehensive spectrum of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations in breast cancer in Asian countries. J Med Genet. 2016; 53(1): 15-23.-doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103132.
- Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Злокачественные новообразования бронхов и легкого». 2022.-URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/30_4 (20.05.2024). [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical Guidelines: Malignant Neoplasms of the Bronchi and Lungs. 2022.-URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/30_4. (20.05.2024) (In Rus)].
- Гервас П.А., Молоков А.Ю., Панферова Е.В., et al. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2019; 18(2): 102-108.-doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-2-102-108. [Gervas P.A., Molokov A.Yu., Panpherova E.V., et al. Ethnic aspects of hereditary breast cancer. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18(2): 102-108.-doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-2-102-108 (In Rus)].
- Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы: Практическая онкология. 2010; 11(4): 258266. [Imyanitov E.N. Hereditary breast cancer. Prakticheskaya Onkologiya = Practical Oncology. 2010; 11(4): 258-266. (In Rus)].
- Карпухин А.В., Логинова А.Н., Хомич Е.А., Поспехова Н.И. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы. Медицинская генетика. 2002; 1(6): 254-261. [Karpuhin A.V., Loginova A.N., Homich E.V., Pospehova N.I. Hereditary predisposition to breast cancer. Medical Genetics. 2002; 1(6): 254-261 (In Rus)].
- Чердынцева Н.В., Писарева Л.Ф., Панфёрова Е.В., et al. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы в регионе Cибири. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014; 69(11-12): 72-79. [Cherdyntseva N.V., Pisareva L.F., Ivanova A.A., et al. Ethnic aspects of hereditary breast cancer in the region of Siberia. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 69 (11-12): 72-79 (In Rus)].
- Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017; 317(23): 2402-16.-doi: 10.1001/jama.2017.7112.
- Suspitsin E.N., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., et al. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. Hered Cancer Clin Pract. 2009; 7(1): 5.-doi: 10.1186/1897-4287-7-5.
- Фарахтдинова А.Р., Федорова С.А., Николаева Т.И., et al. Анализ мутаций в генах BRCA1, CHEK2, NBS1 у больных раком молочной железы из РС (Я). Якутский медицинский журнал. 2009; 2(29): 91-93. [Farahutdinova A.R., Fedorova S.A., Nikolaeva T.I., et al. Analysis of mutations in the BRCA1, CHEK2, NBS1 genes in patients with breast cancer from Republic of Sakha (Yakutia). Yakut Medical Journal. 2009; 2(29): 91-93. (In Rus)].
- Итоги Всероссийской переписи населения-2020. Том 5 Национальный состав и владение языками.-URL: https://rosstat.gov.ru/vpn/2020/Tom5_Nacionalnyj_sostav_i_vladenie_yazykami. [Federal State Statistics Service of Russia. Results of the All-Russian Population Census 2020. Volume 5: National Composition and Language Proficiency. 2020.-URL: https://rosstat.gov.ru/vpn/2020/Tom5_Nacionalnyj_sostav_i_vladenie_yazykami (In Rus)].
- Khar’kov V.N., Stepanov V.A., Medvedev O.F., et al. [The origin of Yakuts: analysis of Y-chromosome haplotypes]. Mol Biol (Mosk). 2008; 42(2): 226-37 (In Rus).
- Den Dunnen J., Dalgleish R., Maglott D., et al. HGVS recommendations for the description of sequence variants: 2016 update. Hum Mutat. 2016; 37(6): 564-569.-DOI: 10.1002/ humu.22981.
- Sokolenko A., Sokolova T., Ni V., et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020; 184(1): 229-235.-doi: 10.1007/s10549-020-05827-8.
- Строганова А.М., Поспехова Н.И., Головина Д.А., et al. Анализ результатов многолетнего массового скрининга мутаций в генах BRCA1/2 у больных с различными типами злокачественных новообразований. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022; 6(6): 297-308.-doi: 10.32364/2587-6821-2022-6-6-297-308. [Stroganova A.M., Pospekhova N.I., Golovina D.A., et al. Review of the results of mass screening for the BRCA1/2 gene mutations in patients with different types of malignant neoplasms. Russian Medical Inquiry. 2022; 6(6): 297-308.-doi: 10.32364/2587-6821-2022-6-6-297-308 (In Rus)].
- Hamel N., Feng B., Foretova L., et al. On the origin and diffusion of BRCA1 c.5266dupC (5382insC) in European populations. Eur J Hum Genet. 2011; 19(3): 300-306.-doi: 10.1038/ejhg.2010.203.
- Снигирева Г.П., Румянцева В.А., Новикова Е.И., et al. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы. Альманах клинической медицины. 2019; 47(1): 54-65.-doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-002. [Snigireva G.P., Rumyantseva V.A., Novikova E.I., et al. Al-gorithm of molecular genetic investigation to identify hereditary BRCA-associated breast cancer. Almanac of Clinical Medicine. 2019; 47(1): 54-65.-doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-002 (In Rus)].
- Llort G., Muñoz C.Y., Tuser M.P., et al. Low frequency of recurrent BRCA1 and BRCA2 mutations in Spain. Hum Mutat. 2002; 19(3): 307.- doi: 10.1002/humu.9014.
补充文件
