МИТОХОНДРИИ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МОЗГЕ: ВКЛАД ОТКЛОНЕНИЙ В ПОВЫШЕННУЮ ВОСПРИИМЧИВОСТЬ К НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ В ПОЗДНИЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Доказано, что доклинический период спорадической (> 95% случаев) формы болезни Альцгеймера (БА) может продолжаться десятилетиями, но вопрос о том, когда начинает развиваться заболевание и что этому способствует, остаётся открытым. Предполагается, что уязвимости к БА могут способствовать формирующиеся в ранний период жизни анатомические и функциональные параметры мозга. В пользу этого свидетельствуют и результаты наших исследований на преждевременно стареющих крысах OXYS — уникальной модели БА. Выявленная у них задержка созревания мозга связана с недостаточной глиальной поддержкой — ключевым регулятором функционирования нейронных сетей, а развитию признаков БА у крыс OXYS предшествует и сопутствует дисфункция митохондрий. Это позволило поставить вопрос о том, что структурно-функциональные особенности митохондрий могут влиять на процесс созревания мозга и определять таким образом предрасположенность к развитию в дальнейшем признаков БА. В настоящем исследовании проведено сравнение биогенеза митохондрий, их трафика и структурного состояния в телах нейронов, аксиальных и дендритных отростках, активности процессов митохондриальной динамики в префронтальной коре и гиппокампе крыс OXYS и Вистар (контроль) в период завершения созревания мозга (от рождения до возраста 20 дней). Изменения количества и ультраструктурных параметров митохондрий сопоставляли с активностью процессов динамики, которую оценивали по частоте встречаемости митохондрий, находящихся в процессе слияния или деления, содержанию ключевого белка их биогенеза PGC-1a и белков, опосредующих динамику митохондрий (митофузинов MFN1 и MFN2, динамин-1-подобного белка DRP1). У крыс OXYS выявлены отклонения в формировании митохондриального аппарата в ранний постнатальный период, которые способны вносить вклад в задержку созревания мозга этих животных, способствовать дисфункции митохондрий, снижению плотности синапсов и в конечном итоге гибели нейронов и развитию в дальнейшем ранних нейродегенеративных изменений.

Об авторах

Н. А. Стефанова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: stefanovam@mail.ru
Новосибирск, Россия

Н. А. Муралева

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Новосибирск, Россия

Д. В. Ситяева

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Новосибирск, Россия

М. А. Тюменцев

Центр медицинских наук Университета Теннесси

Мемфис, США

Н. Г. Колосова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Новосибирск, Россия

Список литературы

  1. Prince, M., Ali, G., Guerchet, M., Prina, A., Albanese, E., and Wu, Y. T. (2016) Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia, Alzheimer’s Res. Ther., 8, 23, https://doi.org/10.1186/s13195-016-0188-8.
  2. Fu, W., and Ip, N. (2023) The role of genetic risk factors of Alzheimer’s disease in synaptic dysfunction, Semin. Cell Dev. Biol., 139, 3-12, https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2022.07.011.
  3. Kovacs, G., Adle-Biassette, H., Milenkovic, I., Cipriani, S., van Scheppingen, J., and Aronica, E. (2014) Linking pathways in the developing and aging brain with neuro-degeneration, Neuroscience, 269, 152-172, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2014.03.045.
  4. Heinonen, K., Eriksson, J., Lahti, J., Kajantie, E., Pesonen, A. K., Tuovinen, S., Osmond, C., and Raikkonen, K. (2015) Late preterm birth and neurocognitive performance in late adulthood: a birth cohort study, Pediatrics, 135, e818-e825, https://doi.org/10.1542/peds.2014-3556.
  5. Barchitta, M., Maugeri, A., La Rosa, M., Magnano San Lio, R., Favara, G., Panella, M., Cianci, A., and Agodi, A. (2018) Single nucleotide polymorphisms in vitamin D receptor gene affect birth weight and the risk of preterm birth: results from the “Mamma & Bambino” cohort and a meta-analysis, Nutrients, 10, 1172, https://doi.org/10.3390/nu10091172.
  6. Donley, G., Lönnroos, E., Tuomainen, T., Kauhanen, J. (2018) Association of childhood stress with late-life dementia and Alzheimer’s disease: the KIHD study, Eur. J. Public. Health, 28, 1069-1073, https://doi.org/10.1093/eurpub/cky134.
  7. Lemche, E. (2018) Early life stress and epigenetics in late-onset Alzheimer’s dementia: a systematic review, Curr. Genomics., 19, 522-602, https://doi.org/10.2174/1389202919666171229145156.
  8. Lesuis, S., Hoeijmakers, L., Korosi, A., de Rooij, S., Swaab, D., Kessels, H., Lucassen, P., and Krugers, H. (2018) Vulnerability and resilience to Alzheimer’s disease: early life conditions modulate neuropathology and determine cognitive reserve, Alzheimer’s Res. Ther., 10, 95, https://doi.org/10.1186/s13195-018-0422-7.
  9. Gauvrit, T., Benderradji, H., Buée, L., Blum, D., and Vieau, D. (2022) Early-life environment influence on late-onset Alzheimer’s disease, Front. Cell Dev. Biol., 10, 834661, https://doi.org/10.3389/fcell.2022.834661.
  10. Leitzel, O., Francis-Oliveira, J., Khedr, S., Ariste, L., Robel, S., Kano, S. I., Arrant, A., and Niwa, M. (2024) Adolescent stress accelerates postpartum novelty recognition impairment in 5xFAD mice, Front. Neurosci., 18, 1366199, https://doi.org/10.3389/fnins.2024.1366199.
  11. Rudnitskaya, E., Kozlova, T., Burnyasheva, A., Kolosova, N. G., and Stefanova, N. A. (2019) Alterations of hippocampal neurogenesis during development of Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, Exp. Gerontol., 115, 32-45, https://doi.org/10.1016/j.exger.2018.11.008.
  12. Rudnitskaya, E., Kozlova, T., Burnyasheva, A., Tarasova, A., Pankova, T., Starostina, M., Stefanova, N., and Kolosova, N. (2020) Features of postnatal hippocampal development in a rat model of sporadic Alzheimer’s disease, Front. Neurosci., 14, 533, https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00533.
  13. Kozlova, T., Rudnitskaya, E., Burnyasheva, A., Stefanova, N., Peunov, D., and Kolosova, N. (2022) Delayed formation of neonatal reflexes and of locomotor skills is associated with poor maternal behavior in OXYS rats prone to Alzheimer’s disease-like pathology, Biomedicines, 10, 2910, https://doi.org/10.3390/biomedicines10112910.
  14. Rudnitskaya, E., Kozlova, T., Burnyasheva, A., Stefanova, N., and Kolosova, N. (2021) Glia not neurons: uncovering brain dysmaturation in a rat model of Alzheimer’s disease, Biomedicines, 9, 823, https://doi.org/10.3390/biomedicines9070823.
  15. Tyumentsev, M., Stefanova, N., Muraleva, N., Rumyantseva, Y., Kiseleva, E., Vavilin, V., and Kolosova, N. (2018) Mitochondrial dysfunction as a predictor and driver of Alzheimer’s disease-like pathology in OXYS rats, J. Alzheimer’s Dis., 63, 1075-1088, https://doi.org/10.3233/JAD-180065.
  16. Stefanova, N., Muraleva, N., Korbolina, E., Kiseleva, E., Maksimova, K., and Kolosova, N. G. (2015) Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer’s disease-like pathology in nontransgenic rats, Oncotarget, 6, 1396-1413, https://doi.org/10.18632/oncotarget.2751.
  17. Stefanova, N., Ershov, N., Maksimova, K., Muraleva, N., Tyumentsev, M., and Kolosova, N. (2019) The rat prefrontal-cortex transcriptome: effects of aging and Sporadic Alzheimer’s disease-like pathology, J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci., 74, 33-43, https://doi.org/10.1093/gerona/gly198.
  18. Stefanova, N., and Kolosova, N. (2023) The rat brain transcriptome: from infancy to aging and sporadic Alzheimer’s disease-like pathology, Int. J. Mol. Sci., 24, 1462, https://doi.org/10.3390/ijms24021462.
  19. Swerdlow, R. H., and Khan, S. M. (2004) A “mitochondrial cascade hypothesis” for sporadic Alzheimer’s disease, Med. Hypotheses, 63, 8-20, https://doi.org/10.1016/j.mehy.2003.12.045.
  20. Swerdlow, R. H. (2023) The Alzheimer’s disease mitochondrial cascade hypothesis: a current overview, J. Alzheimer’s Dis., 92, 751-768, https://doi.org/10.3233/JAD-221286.
  21. Paxinos, G., and Watson, C. (2007) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th Edn., Academic Press, Cambridge, MA, USA.
  22. Gu, Y. Y., Zhao, X. R., Zhang, N., Yang, Y., Yi, Y., Shao, Q. H., Liu, M. X., and Zhang, X. L. (2024) Mitochondrial dysfunction as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases: current insights and future directions, Ageing Res. Rev., 102, 102577, https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102577.
  23. Vaarmann, A., Mandel, M., Zeb, A., Wareski, P., Liiv, J., Kuum, M., Antsov, E., Liiv, M., Cagalinec, M., Choubey, V., and Kaasik, A. (2016) Mitochondrial biogenesis is required for axonal growth, Development, 143, 1981-1992, https://doi.org/10.1242/dev.128926.
  24. Tilokani, L., Nagashima, S., Paupe, V., and Prudent, J. (2018) Mitochondrial dynamics: overview of molecular mechanisms, Essays Biochem., 62, https://doi.org/10.1042/EBC20170104.
  25. Eberhardt, E. L., Ludlam, A. V., Tan, Z., and Cianfrocco, M. A. (2020) Miro: a molecular switch at the center of mitochondrial regulation, Protein Sci., 29, 1269-1284, https://doi.org/10.1002/pro.3839.
  26. Henrichs, V., Grycova, L., Barinka, C., Nahacka, Z., Neuzil, J., Diez, S., Rohlena, J., Braun, M., and Lansky, Z. (2020) Mitochondria-adaptor TRAK1 promotes kinesin-1 driven transport in crowded environments, Nat. Commun., 11, 3123, https://doi.org/10.1038/s41467-020-16972-5.
  27. Seifan, A., Schelke, M., Obeng-Aduasare, Y., and Isaacson, R. (2015) Early life epidemiology of Alzheimer’s disease – a critical review, Neuroepidemiology, 45, 237-254, https://doi.org/10.1159/000439568.
  28. Hagberg, H., Mallard, C., Rousset, C. I., and Thornton, C. (2014) Mitochondria: hub of injury responses in the developing brain, Lancet Neurol., 13, 217-232, https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70261-8.
  29. Arrázola, M. S., Andraini, T., Szelechowski, M., Mouledous, L., Arnauné-Pelloquin, L., Davezac, N., Belenguer, P., Rampon, C., and Miquel, M. C. (2019) Mitochondria in developmental and adult neurogenesis, Neurotox. Res., 36, 257-267, https://doi.org/10.1007/s12640-018-9942-y.
  30. Brunetti, D., Dykstra, W., Le, S., Zink, A., and Prigione, A. (2021) Mitochondria in neurogenesis: implications for mitochondrial diseases, Stem Cells, 39, 1289-1297, https://doi.org/10.1002/stem.3425.
  31. Garone, C., De Giorgio, F., and Carli, S. (2024) Mitochondrial metabolism in neural stem cells and implications for neurodevelopmental and neurodegenerative diseases, J. Transl. Med., 22, 238, https://doi.org/10.1186/s12967-024-05041-w.
  32. Semple, B. D., Blomgren, K., Gimlin, K., Ferriero, D. M., and Noble-Haeusslein, L. J. (2013) Brain development in rodents and humans: identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species, Prog. Neurobiol., 106-107, 1-16, https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.04.001.
  33. Huszár, R., Zhang, Y., Blockus, H., and Buzsáki, G. (2022) Preconfigured dynamics in the hippocampus are guided by embryonic birthdate and rate of neurogenesis, Nat. Neurosci., 25, 1201-1212, https://doi.org/10.1038/s41593-022-01138-x.
  34. Erecinska, M., Cherian, S., and Silver, I. A. (2004) Energy metabolism in mammalian brain during development, Prog. Neurobiol., 73, 397-445, https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2004.06.003.
  35. Encinas, J. M., Michurina, T. V., Peunova, N., Park, J. H., Tordo, J., Peterson, D. A., Fishell, G., Koulakov, A., and Enikolopov, G. (2011) Division-coupled astrocytic differentiation and age-related depletion of neural stem cells in the adult hippocampus, Cell Stem Cell, 8, 566-579, https://doi.org/10.1016/j.stem.2011.03.010.
  36. Stefanova, N.A., Maksimova, K.Y., Tyumentsev, M.A., Telegina, D.V., Rudnitskaya, E.A., and Kolosova, N.G. (2025) The early postnatal synapse assembly and expression profiles of synapse-related genes in a sporadic Alzheimer’s disease-like pathology, J. Alzheimers Dis., 13872877251396932, https://doi.org/10.1177/13872877251396932.
  37. Cicali, K. A., and Tapia-Rojas, C. (2024) Synaptic mitochondria: a crucial factor in the aged hippocampus, Ageing Res. Rev., 101, 102524, https://doi.org/10.1016/j.arr.2024.102524.
  38. Khacho, M., Harris, R., and Slack, R. S. (2019) Mitochondria as central regulators of neural stem cell fate and cognitive function, Nat. Rev. Neurosci., 20, 34-48, https://doi.org/10.1038/s41583-018-0091-3.
  39. Li, Z., Okamoto, K.-I., Hayashi, Y., and Sheng, M. (2004) The importance of dendritic mitochondria in the morphogenesis and plasticity of spines and synapses, Cell, 119, 873-887, https://doi.org/10.1016/j.cell.2004.11.003.
  40. Quiroz, J. A., Gray, N. A., Kato, T., and Manji, H. K. (2008) Mitochondrially mediated plasticity in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder, Neuropsychopharmacology, 33, 2551-2565, https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301671.
  41. Ruthel, G., and Hollenbeck, P. J. (2003) Response of mitochondrial traffic to axon determination and differential branch growth, J. Neurosci., 23, 8618-8624, https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-24-08618.2003.
  42. Spillane, M., Ketschek, A., Merianda, T. T., Twiss, J. L., and Gallo, G. (2013) Mitochondria coordinate sites of axon branching through localized intra-axonal protein synthesis, Cell Rep., 5, 1564-1575, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2013.11.022.
  43. Sheng, Z. H. (2017) The interplay of axonal energy homeostasis and mitochondrial trafficking and anchoring, Trends Cell Biol., 27, 403-416, https://doi.org/10.1016/j.tcb.2017.01.005.
  44. Tyumentsev, M. A., Stefanova, N. A., Kiseleva, E. V., and Kolosova, N. G. (2018) Mitochondria with morphology characteristic for Alzheimer’s disease patients are found in the brain of OXYS rats, Biochemistry (Moscow), 83, 1083-1088, https://doi.org/10.1134/S0006297918090109.
  45. Zhang, L., Trushin, S., Christensen, T., Bachmeier, B., Gateno, B., Schroeder, A., Yao, J., Itoh, K., Sesaki, H., Poon, W., Gylys, K., Patterson, E., Parisi, J., Diaz Brinton, R., Salisbury, J., and Trushina, E. (2016) Altered brain energetics induces mitochondrial fission arrest in Alzheimer’s disease, Sci. Rep., 6, 18725, https://doi.org/10.1038/srep18725

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).