Том 90, № 8 (2025)

Аутофагия не только помогает избавляться от повреждённых, мутировавших или обладающих геномной нестабильностью клеток - с её помощью опухолевые клетки повышают свои шансы преодолеть последствия повреждений, вызываемых действием химиопрепаратов. Аутофагия, индуцируемая антрациклинами, на большинстве опухолевых клеточных линий имеет цитопротекторный характер. Фармакологическое или генетическое блокирование аутофагии в данном случае сенсибилизирует опухолевые клетки к терапии. Активация цитопротекторной аутофагии может привести к химиорезистентности, а при чрезмерном её усилении - к энергетическому истощению и запуску аутофагической гибели. В некоторых случаях под действием антрациклинов развивается цитотоксическая аутофагия, и её блокирование повышает выживаемость клеток. Активация цитотоксической аутофагии, напротив, запускает процесс "самопоедания". Модуляция аутофагии в ответ на химиопрепараты может обернуться для опухолевых клеток обоюдоострым мечом, приводя как к гибели, так и к выживанию.

Биомаркеры старения в перспективе могут позволить оценивать скорость старения, прогнозировать возраст-ассоциированные заболевания и контролировать эффективность профилактических вмешательств, таких как диета, физическая активность и геропротекторы. В статье рассмотрены ключевые критерии биомаркеров старения, включая их связь с возрастом, прогностическую ценность в отношении смертности, способность выявлять ранние стадии возрастных патологий и минимальную инвазивность. Представлена исчерпывающая классификация маркеров (клинические, функциональные, молекулярные, омиксные, цифровые) и эволюция часов старения - от эпигенетических моделей до каузальных систем, основанных на менделевской рандомизации. Отдельное внимание уделено технологиям объяснимого искусственного интеллекта, позволяющим интерпретировать работу алгоритмов, а также практическому использованию биомаркеров в клинических исследованиях. Обсуждаются перспективы разработки комплексных панелей биомаркеров и персонализированных подходов к оценке старения.

Целью работы являлось изучение связи уровня экспрессии генов, участвующих в метаболизме липопротеинов высокой плотности и атерогенезе, и ассоциированных с ними метаболических путей с числом коронарных стенозированных сосудов. Экспрессия 65 отобранных генов в мононуклеарных клетках периферической крови контрольных пациентов (n = 63) и пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с одним-двумя (группа с "низким" стенозом, n = 35) или тремя-четырьмя (группа с "высоким" стенозом, n = 41) стенозированными сосудами, подтвержденными коронарной ангиографией, измерена с помощью ПЦР в реальном времени. Функциональный анализ обогащения использован для аннотации дифференциально экспрессируемых генов (ДЭГ). Белковые продукты ДЭГ пациентов с ИБС, по сравнению с контрольной группой, были ассоциированы с метаболическими путями, связанными со сборкой, ремоделированием и клиренсом липопротеинов плазмы, а также с сигнализацией и регуляцией экспрессии генов, вовлеченных в транспорт и эффлюкс холестерина. Однако при сравнении групп ИБС с высоким и низким стенозом выявлены особые профили экспрессии ряда генов и связанные с ними метаболические пути. Экспрессия генов CETP, PLTP, CD36, IL18, ITGB3, S100A8, S100A12 и VEGFA возрастала при увеличении числа стенозированных сосудов из-за возможного участия этих генов в экспансии стеноза через метаболизм липопротеинов, воспаление, ангиогенез и врожденный иммунитет. Набор из трех генов, ITGB3, VEGFA и CETP, отобран нами как генная подпись (сигнатура) экспансии стеноза коронарных артерий, подтвержденная при анализе независимого набора данных GSE12288 из базы Gene Expression Omnibus; усредненное значение отношения шансов превалирования высокого стеноза равнялось 7,49 (95% ДИ - 2,21-25,43). Усредненный уровень экспрессии генов ITGB3, VEGFA и CETP может быть использован для диагностики, оценки прогноза и лечения коронарного стеноза с высокой предсказательной эффективностью.

Характерной особенностью злокачественных новообразований является длительный рост в условиях гипоксии, обусловленной недостаточной оксигенацией опухолевой ткани. Хроническая гипоксия сопровождается постепенной адаптацией опухолевых клеток к низкому содержанию кислорода: повышением выживаемости клеток при гипоксии, развитием устойчивости к противоопухолевым препаратам, увеличением метастатического потенциала клеток. Целью работы явилось изучение механизмов, участвующих в развитии и поддержании толерантности клеток рака молочной железы к хронической гипоксии. В условиях длительного культивирования in vitro при пониженном содержании кислорода (1% O2) были получены толерантные к гипоксии клеточные сублинии люминального (MCF-7/H) и трижды негативного (MDA-MB-231/H) рака молочной железы, характеризующиеся стабильным ростом в гипоксии. Показано, что развитие толерантности к гипоксии сопровождается активацией HIF-1α-зависимого транскрипционного фактора STAT3 и стабильной гиперэкспрессией Snail - одного из ключевых эффекторов STAT3; продемонстрировано участие miR-181a-2 в направленной регуляции последних. Исследование статуса метилирования ДНК не выявило значимых изменений в экспрессии/активности ДНК-метилтрансфераз (DNMT) в резистентных клетках. В то же время подавление DNMT при действии ингибитора децитабина или в результате генетического нокдауна повышало чувствительность клеток к гипоксии и приводило к частичной реверсии резистентного фенотипа на фоне выраженной активации p53-сигнального пути. В целом, результаты свидетельствуют, что приобретенная устойчивость клеток рака молочной железы к гипоксии может быть основана, по крайней мере частично, на активации сигнального пути miR-181a-2/STAT3/Snail, и деметилирующие агенты могут рассматриваться как перспективные препараты, направленно снижающие выживаемость опухолевых клеток в условиях гипоксии.

Плавление промоторной ДНК вокруг стартовой точки транскрипции является важнейшим этапом транскрипции, необходимым для инициации синтеза РНК. У бактерий плавление промотора осуществляется холоферментом РНК-полимеразы (РНКП), состоящим из каталитического кор-фермента и σ-фактора, участвующего в распознавании промотора. Ранее было обнаружено, что РНКП из термофильной бактерии Thermus aquaticus и мезофильной бактерии Deinococcus radiodurans не способны инициировать транскрипцию при низкой или умеренной температуре. Эти свойства зависят от их σ-факторов, а гибридные холоферменты, включающие эти σ-факторы и кор-фермент Escherichia coli, обладают похожими свойствами. В данной работе показано, что сверхспирализация ДНК снижает холодочувствительность плавления промотора РНКП Deinococcus-Thermus и гибридными холоферментами. Сверхспирализация также повышает стабильность промоторных комплексов этих РНКП и снижает их чувствительность к высокой ионной силе. Подобные свойства РНКП Deinococcus-Thermus позволяют предположить, что их активность может регулироваться степенью сверхспирализации генома, в том числе при стрессовом ответе клеток.

Повреждения ДНК приводят к искажению структуры В-формы её двойной спирали. Узнавание подобного искажения белками репарации ДНК является важным этапом инициации этого процесса. Структура нуклеосомы накладывает ограничения на мобильность и пластичность геометрии ДНК в своём составе. При изучении взаимодействий репарационных белков с ДНК в составе нуклеосомы основной вопрос заключается в реализации структуры ДНК, характерной для самого повреждения в конкретном контексте. Кроме того, ДНК-дуплекс в составе нуклеосомы имеет регулярный профиль контактов с гистонами, соответствующий шагу спирали ДНК. По изменению этого профиля можно судить об изменениях структуры ДНК. Этот профиль коррелирует с доступностью соответствующих нуклеотидов для взаимодействия с ДНК-связывающими белками. В нашей работе методом футпринтинга было показано, что наличие апуринового/апиримидинового сайта в пределах второго-третьего витка спирали от 5'-конца в составе нуклеосомной ДНК не оказывает существенного влияния на профиль контактов ДНК с гистонами.