Rethinking the evolutionary origin, function, and treatment of cancer

Толық мәтін

Памяти В.П. Скулачева

ВВЕДЕНИЕ

Недавняя публикация «Why do cancer patients die?» [1] открывает новую рубрику «Roadmap Articles», в которой редакция «Nature Reviews Cancer» планирует помещать статьи, открывающие новые подходы в исследовании и лечении рака [2]. Авторы работы констатируют, что непосредственные причины смерти онкологического больного остаются малоизученными, и это препятствует разработке новых методов лечения. Предполагается, что соответствующие эксперименты будут способствовать прогрессу фундаментальной онкологии и улучшению клинической практики.

Тот же вопрос («Отчего погибает онкологический больной?») был задан 10 годами ранее как приглашение к обсуждению проблем взаимоотношений опухоли и организма не только с утилитарно-медицинской, но и с биологической точки зрения [3]. Действительно, понимание механизма гибели может открыть много возможностей для лечения рака путем блокирования различных стадий этого процесса, тогда как незнание этого механизма обрекает врача на единственно возможную стратегию лечения – физическое уничтожение раковой клетки. Именно этот подход реализуется сегодня, каким бы сложным, трудным и болезненным он ни был. Концентрация внимания онкологического «мейнстрима» на внутриклеточных процессах [4], обусловленная надеждой найти глубоко спрятанные уязвимости раковой клетки, постоянно множит число ее отличительных признаков («hallmarks») [5–8], но при этом отсутствуют попытки связать их с клиническими проявлениями заболевания, такими как слабость и потеря веса, хроническое воспаление, анорексия, кахексия, анемия, коагулопатия, нетоз, множественная органная недостаточность [9–18]. Сегодня, как и 20 лет назад, «исследования рака имеют тенденцию фокусироваться на отдельных клеточных механизмах, практически игнорируя все, что происходит в организме в целом» [19]. В результате, несмотря на многие замечательные достижения фундаментальной онкологии, укрепляется мнение, что исследования рака находятся на пороге смены парадигм [20]: практические достижения остаются ограниченными, стоимость индивидуализированной терапии неприемлемо высока, главная надежда по-прежнему на искусство хирурга.

Несоответствие между достижениями фундаментальной и практической онкологии представляется, по крайней мере частично, следствием торжества редукционистского подхода в ущерб холизму [21]. (Этот конфликт, как в древнеиндийской притче о слепых мудрецах, ощупывающих слона, заключается в том, что глубокое погружение в детали может увести исследователя от понимания объекта в целом.) Холистический подход использует эволюционную перспективу при изучении взаимоотношений опухоли и организма [22]. Согласно общепринятой точке зрения, рак – следствие несовершенства эволюции и результат случайных мутаций, приводящих к нарушению межклеточной кооперации; раковые клетки – «обманщики» (cheaters), вернувшиеся к своему исходному одноклеточному образу жизни [23, 24]. По механизму дарвиновской эволюции они эгоистично реплицируются, конкурируют за выживание, распространяются по организму и достигают репродуктивного успеха за его счет [25–27].

В противовес общепринятому мнению, две статьи открыли онкологическому сообществу «слона» – рак как особый орган [28, 29]. Действительно, опухоль отвечает формальному определению органа как «анатомически дискретной совокупности тканей, предназначенной для выполнения специфических функций» [28], и обладает соответствующими атрибутами – сложной иерархической структурой, зачастую имитирующей структуру нормальной ткани [30], наличием стволовых и дифференцированных клеток, определенными стадиями развития и интеграцией с системами организма. Рак эволюционно консервативен: возникнув, по-видимому, одновременно с многоклеточными организмами около миллиарда лет назад, он поражает большинство видов животных [24, 27, 31].

Концепция «рак как орган» означает радикальный отход от общепринятых представлений. Но хотя этот термин и вошел в научный обиход (показательно признание того, что сложность раковой опухоли может превышать сложность нормальных тканей [6]), произошедшая смена парадигм осталась практически незамеченной. Причина, видимо, в том, что за первым решающим шагом (признанием принципиально иной, чем считалось ранее, природы этого феномена) не последовал второй, необходимый и очевидный – обсуждение функции, породившей этот орган (невозможно изучать орган в отрыве от его функции и вне эволюционной перспективы). В данной работе сделана попытка восполнить этот пробел: наследственный рак рассматривается как механизм очистительной селекции генофонда, спорадический рак – как побочный продукт наследственного рака, а вредоносность раковой клетки – как ее главное отличительное свойство. Предполагается, что нейтрализация ракового интерактома может стать альтернативной стратегией лечения.

ЭВОЛЮЦИОННОЕ ПРОИСХОЖДЕНИЕ РАКА

Ранние предположения, что рак выполняет функцию очищающего отбора [22, 32–35], не получили развития, поскольку большинство особей, которых убивает рак, находятся в пострепродуктивном возрасте [36]. Однако концепция «рак как орган» возрождает дискуссию, поскольку каждый орган имеет эволюционную основу своего существования.

Есть два типа рака (наследственный и спорадический), и только первый способен осуществлять отрицательный отбор. Наследственный рак является следствием герминальной мутации в одном из нескольких десятков критически важных генов [34, 37], участвующих в репарации ДНК, регуляции клеточного цикла и апоптозе [38]. Герминальная драйверная мутация, присутствующая в каждой клетке организма (в том числе в его зародышевых клетках), создает высокий риск развития рака у ее носителя по двум причинам: во-первых, сокращается путь клеточной трансформации, и, во-вторых, будущая раковая клетка изначально находится в генетически неблагополучном микроокружении (ситуация «криминального “семени” в криминогенной “почве”» [39]). Таким образом, герминальная драйверная мутация создает двойную опасность: для организма (большой риск высокопенетрантного рака в раннем возрасте) и для вида (высокая вероятность передачи потомству). Однако реализация первой возможности предотвращает вторую (по выражению Стива Соммера, «рак убивает индивида и спасает вид» [33]). Наследственные раковые синдромы с менделевским доминантным наследованием резко снижают репродуктивный успех потомства [40] и очищают генофонд от мутантных аллелей (частота предрасполагающих аллелей в популяции < 1%) [41, 42].

Наследственный рак встречается относительно редко [43–51], составляя лишь ~1% онкологической заболеваемости. Возникает вопрос, как объяснить огромное количественное преобладание спорадического рака, который вызывается соматическими (не наследуемыми) мутациями, развивается на протяжении десятилетий и поражает в основном людей пострепродуктивного возраста. Действительно, зачем убивать стариков, не участвующих в эволюции? Возможно, ответ кроется в самом вопросе: рак убивает стариков именно потому, что они не участвуют в эволюции. В духе концепции антагонистической плейотропии [40, 52, 53] можно допустить, что рак присутствует в старости «по инерции», т.е. не по необходимости, а из-за невозможности от него избавиться (старость, не производящая потомства, не способна эволюционировать). Таким образом, спорадический рак, вероятно, является побочным продуктом наследственного рака, а его огромное количественное преобладание у Homo sapiens – плата за искусственно созданную комфортную жизнь (со всеми ее излишествами и вредными привычками), за постоянно растущую (~2,5 года в десятилетие) продолжительность жизни, обусловленную изменениями в гигиене, здравоохранении и питании [40], а также за обусловленное старением снижение трансформационной резистентности стволовых клеток [54]. В странах со средней продолжительностью жизни 75–80 лет риск заболеть раком составляет сегодня ~50%, а при продолжительности жизни 120 лет он составит, по прогнозам, почти 90% у мужчин и более 70% у женщин [55]. Высокая заболеваемость раком является, вероятно, особенностью H. sapiens – этого далеко не типичного представителя животного мира. У большинства других видов млекопитающих уровень заболеваемости гораздо ниже [27, 56].

Чтобы проиллюстрировать разницу между наследственной и спорадической формами, рассмотрим аналогию рака с механизмом самоуничтожения, встроенным в ракету; скрытый в нормальных условиях, он обнаруживает себя лишь при аварии. Этот механизм может работать штатно, предотвращая катастрофические последствия в редких случаях отказа ракеты (наследственный рак), но может дать сбой в результате старения и порчи деталей в процессе хранения. Чем продолжительнее хранение, тем чаще сбои (спорадический рак). Если в первом случае процесс инициируется одним из небольшого числа определенных отклонений от стандартной процедуры (и, соответственно, реализуется по нескольким четко определенным сценариям), то во втором случае его инициирует сочетание многих случайных дефектов, накапливающихся в течение длительного времени (и, соответственно, реализация возможна во множестве вариантов). Эта аналогия может объяснить различия мутационных ландшафтов наследственных и спорадических форм рака [57–59], а также их клинические, морфологические и молекулярные различия.

Широкое использование секвенирования нового поколения (NGS) для наследственного тестирования позволило экспериментально исследовать корреляции генотипа и фенотипа у онкологических больных [60]. Хотя феномен очищающего отбора при наследственном раке кажется несомненным, недавние исследования поставили под вопрос его эффективность. Оказалось, что герминальные патогенные варианты (germline pathogenic variants, GPV), предрасполагающие к высокопенетрантному раку, встречаются чаще, чем предполагалось [51, 61, 62]. Более четверти раковых опухолей у носителей таких GPV не имели специфических признаков, связанных с герминальным аллелем [58]. Это позволило предположить, что опухоли развивались независимо от него и, следовательно, GPV менее пенетрантны, чем считалось ранее [63].

В связи с этими данными можно высказать несколько соображений. Во-первых, определение статуса наследственных мутаций осложняется неожиданно широким распространением таких явлений, как постзиготный мозаицизм, аберрантная клональная экспансия и клональное кроветворение [47, 64–76], что иногда приводит к неправильной классификации. Во-вторых, при изучении рака как биологического феномена H. sapiens вряд ли можно рассматривать в качестве репрезентативной экспериментальной модели. В животном мире рак оказывает значительное влияние на конкурентные способности особей, их восприимчивость к патогенам, уязвимость для хищников, способность к расселению [31]. Условия среды обитания, в свою очередь, влияют на патогенез заболевания. Тысячи лет цивилизации привели к таким радикальным изменениям в образе жизни человека (гигиена, здравоохранение, питание) и окружающей его среде, что они могли значительно снизить селективное давление наследственного рака. В-третьих, в недавнем исследовании эволюционного воздействия детского рака на генофонд человека было установлено, что гены синдрома предрасположенности к детскому раку (pediatric cancer predisposition syndrome genes) находятся под сильным селективным давлением. Авторы резюмируют, что наследственный детский рак осуществляет естественный отбор, существенно влияющий на современный генофонд [77].

Гипотеза о том, что «рак убивает индивида и спасает вид» [33], приводит к контринтуитивному взгляду на рак как альтруистический феномен. Основой биологической эволюции, согласно Дарвину, является индивидуальный отбор (т.е. эгоизм – ее движущая сила). Однако, «возможно, самым замечательным свойством эволюции является ее способность порождать сотрудничество в конкурентном мире» [78]. Противоречие между положениями теории Дарвина и обилием примеров кооперации и альтруизма в дикой природе было разрешено столетие спустя в теориях инклюзивной приспособленности, родственного отбора [79, 80] и «эгоистичного гена» [81]. Хотя теоретические споры продолжаются до сих пор (см. работы Nowak et al. [82], Abbot et al. [83], Kay et al. [84] и Efferson et al. [85]), существование кооперации и альтруизма в биологических сообществах сомнений не вызывает.

Альтруизм наиболее активно обсуждается в связи с феноменом старения, начиная с ранних идей Вейсмана о программируемом старении и заканчивая концепцией программируемого и альтруистического старения, выдвинутой в работе Скулачева с соавторами [86]. В рамках последней развивается идея феноптоза (программируемой гибели организма). По аналогии с клетками многоклеточных организмов, обладающих механизмом самоуничтожения (апоптоз) [87], предполагается, что «сложные биологические системы снабжены программами, устраняющими те элементы системы, которые стали опасными или ненужными для системы в целом» [88]. Можно предположить, что рак – частный случай феноптоза. На уровне многоклеточного организма распространению опасных дефектов противодействует апоптоз, а на уровне популяции эту работу выполняет рак. Кажется вероятным, что апоптоз и рак – первая и вторая линии защиты биологической иерархии от вредоносных генетических повреждений.

ДРАЙВЕРНЫЕ МУТАЦИИ ЗАПУСКАЮТ ПРЕДСУЩЕСТВУЮЩУЮ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКУЮ ПРОГРАММУ

Широко распространено мнение, что рак возникает в результате накопления в клетке драйверных мутаций и что рак так же необратим, как и сами мутации. Хотя в подавляющем большинстве случаев мутации действительно предшествуют раку, они не являются абсолютно обязательными для канцерогенеза. Известны опухоли с небольшим числом мутаций или вовсе без них [89], а реверсия рака может происходить, несмотря на их присутствие [90, 91]. Эпигенетическое перепрограммирование само по себе может стимулировать опухолевый рост [92], в частности ингибирование синтеза Polycomb group proteins вызывает необратимый рост опухоли у плодовых мушек [93]. Эти факты согласуются с представлением о раке как изменении нормальной клеточной дифференцировки [94]. В свете концепции эпигенетических ландшафтов Уоддингтона драйверные мутации индуцируют эпигенетическое перепрограммирование, приводящее к критическому переходу от фиксированного состояния нормальной клетки к фиксированному состоянию раковой клетки [91]. В пользу этой точки зрения свидетельствует генетический анализ нескольких видов рака (молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, глиобластомы), который показал, что драйверные мутации, значительно различающиеся у этих видов, повреждают тем не менее одни и те же сигнальные пути [95].

Эти данные заставляют пересмотреть роль драйверных мутаций в канцерогенезе. Они, возможно, не движущая сила стохастического процесса канцерогенеза, а, скорее, триггеры предсуществующей эволюционно консервативной эпигенетической программы. Очевидное сходство между эмбриогенезом и туморогенезом предполагает онкофетальное перепрограммирование, позволяющее раковым клеткам ускользать от иммунного ответа и способствующее их размножению и метастазированию [96]. Концепция драйверных мутаций как триггера эпигенетической трансдифференцировки может примирить конфликтующие теории: SMT (Somatic Mutation Theory) [97], которая рассматривает рак как клеточную патологию, и TOFT (Tissue Organization Field Theory) [98, 99], которая считает рак тканевой патологией, обусловленной дефектами развития.

РАК КАК ПРОГРАММИРУЕМАЯ ГИБЕЛЬ ОРГАНИЗМА

Рак как орган должен иметь функцию, и она очевидна – это киллерная функция, реализующаяся поэтапно и имеющая черты программируемой гибели организма [35, 100]. Термин «раковая трансформация» обозначает более глубокое изменение, чем просто обретение клеткой ряда фенотипических признаков, таких как нерегулируемое деление, а именно радикальное изменение ее социального поведения: «клетка-созидатель» становится «клеткой-разрушителем». Если нормальная клетка поддерживает гомеостаз организма, то раковая клетка, подобно «зомби», подчиняет метаболизм хозяина своим потребностям [101], строит «нишу» [102, 103], обеспечивает себя кровоснабжением [104], энергией [105] и иннервацией [8, 106, 107], формирует микроокружение и преметастатические ниши [108–112], колонизирует организм [113] и, наконец, убивает его и себя.

Смерть онкологического больного воспринимается как нечто настолько очевидное, само собой разумеющееся и присущее раку, что его киллерная функция не артикулируется явно, ей не уделяется должное внимание, и она не присутствует в списке его отличительных свойств. Традиционное мнение о том, что смертность от рака есть следствие метастазирования, отождествляет метастазирование с вредоносностью, т.е. способностью раковой клетки убить организм (термин «вредоносность» используется здесь для отличия от «злокачественности», обозначающей онкологическую патологию в целом). Очевидно, однако, что метастазирование (распространение по организму) и вредоносность – свойства раковой клетки, хотя и тесно связанные, но, по сути, разные. В этом отношении показателен тот факт, что ген NALCN регулирует как метастазирование раковых клеток, так и диссеминацию нормальных клеток без метастазов [114]. Есть много свидетельств того, что причиной большинства случаев смерти от рака являются системные воздействия, а не метастазы per se [1, 29, 115].

Вредоносность является, по-видимому, тем свойством раковой клетки, которое «еще ждет своего признания» [116]: именно она формирует функциональную связь опухоли и организма, тогда как все остальные свойства играют, по-видимому, лишь вспомогательную роль. Вредоносность реализуется посредством разнообразного инструментария, включающего секретируемые факторы, внеклеточные везикулы, циркулирующие нуклеиновые кислоты и нейрогенные факторы [8, 101, 117–133]. Этот арсенал, который можно обозначить как раковый интерактом, способен влиять на отдаленные ткани, вызывая различные паранеопластические синдромы [9–13, 101, 134–136]. Интерактомы нормальных и раковых клеток, обладающих одним геномом, должны быть в принципе одинаковы. Различия, видимо, лишь в «целеполагании»: те средства, которые нормальная клетка использует для поддержания гомеостаза организма, раковая клетка направляет на его разрушение, используя неадекватно времени и/или месту, в неприемлемых концентрациях и/или сочетаниях. Одним из таких средств «двойного назначения» является ассоциированный с клеточным старением секреторный фенотип (senescence-associated secretory phenotype, SASP), который служит механизмом противоопухолевой защиты при нормальном старении, но про-туморогенным фактором у клеток, индуцированных генотоксическим стрессом [121, 137, 138]. Возможно, наиболее значимым проявлением вредоносности раковой клетки является хроническое воспаление, которое часто предшествует и всегда сопровождает злокачественный рост [96, 139–145]. Являясь фундаментальным защитным механизмом, призванным бороться с инфекциями и способствовать заживлению ран, «оно антагонистично гомеостатическим механизмам организма, что объясняет неизбежное нарушение многих функций» [146]. Недавно было показано, что слияние внеклеточных везикул с клетками-мишенями является триггером системного воспаления [147]. Одним из следствий воспаления является также нетоз (neutrophil extracellular traps, NET) – защитный механизм, предназначенный для захвата и нейтрализации микробов, но способный при патологической хронической активации вызывать полиорганную недостаточность [17, 148–152]. Кахексия также связана с воспалительным процессом [153–155]. Недавно было выявлено вовлечение в онкологический процесс периферической и центральной нервной системы [8, 156–158].

НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ РАКОВОГО ИНТЕРАКТОМА КАК СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Если рассматривать рак как особый орган, его развитие – как серию предопределенных событий, а летальный исход – как результат присущей ему специфической функции, то понимание механизма последней есть необходимое условие успешной борьбы с этим злом. Общепринятое утверждение «рак – не одна, а много разных болезней», констатирующее многообразие его проявлений, отражает клиническую точку зрения. Однако экспериментатор видит в этом многообразии единый, хотя и многовариантный, патогенетический механизм.

Прогресс в войне против рака неудовлетворителен по двум основным причинам. Во-первых, раковые клетки быстро учатся избегать средств поражения и после первых, часто очень значительных потерь, восстанавливают свои прежние позиции и переходят в наступление [159]. Во-вторых, глубинное родство раковых и нормальных клеток превращает химиотерапию в форму «дружественного огня» с сопутствующими, порой тяжелыми, потерями. Эта ситуация заставляет рассматривать альтернативы существующей сегодня стратегии лечения, направленной на уничтожение раковых клеток, такие как адаптивная терапия [160, 161], стратегия «толерантной защиты» [162, 163], стратегия реверсии рака [91], стратегия нейтрализации, основанная на «антидотах» вместо «ядов» [164]. В последнем случае предполагается переориентировать средства борьбы с органа на его функцию, т.е. на раковый интерактом. Именно такую стратегию «нейтрализации» применяет человек в борьбе со своими внешними врагами (ядовитыми животными): вместо безнадежных и губительных попыток полного уничтожения самих животных используются эффективные и относительно безвредные специфические антидоты. Такая стратегия лечения может иметь ряд преимуществ перед существующей сегодня: (1) быть менее токсичной; (2) иметь меньшую стоимость (при условии, что различные виды рака имеют сходный вредоносный интерактом); (3) быть пригодной для химиопрофилактики, применяющей лекарства для блокирования ранних стадий канцерогенеза [165]. Известные сегодня примеры нейтрализующей стратегии – применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для облегчения симптомов и улучшения самочувствия раковых больных [166] и инъекции ДНКазы I подопытным животным для ингибирования ассоциированного с нетозом метастазирования [148].

Для получения эффективного противоядия необходимо знание механизма вредоносного эффекта. Применительно к раку это означает тщательное изучение опосредуемого интерактомом воздействия опухоли на отдаленные ткани. Необходимо выяснить степень вариабельности и специфичности как самого ракового интерактома, так и его тканевых и метаболических мишеней. В этом контексте показательны исследования процесса старения, объектом которых является целостный организм. При этом для изучения молекулярных процессов в различных тканях на геномном, эпигеномном, транскриптомном, протеомном и метаболомном уровнях был использован весь спектр высокопроизводительных «омик»-технологий [167–169]. Можно предположить, что, как и в случае со старением, где полученные знания привели к значительным практическим результатам [170], целостный подход к пораженному злокачественной опухолью организму позволит найти способы избежать ее губительного воздействия.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Национального медицинского исследовательского центра онкологии имени Н.Н. Блохина.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.

Соблюдение этических норм. Статья не содержит описания исследований, проведенных автором с участием людей или с использованием животных в качестве объектов.

Авторлар туралы

A. Lichtenstein

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: alicht@mail.ru
Ресей, 115478 Moscow

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар