Сверхэкспрессия нейротрофического фактора мозга (BDNF) во фронтальной коре усиливает социальный интерес у мышей линии BTBR – модели аутизма

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Большое количество данных указывают на участие нейротрофического фактора мозга (BDNF) в патогенезе расстройств аутистического спектра (РАС). В ряде работ отмечался дефицит BDNF в гиппокампе и фронтальной коре мышей линии BTBR, являющихся моделью аутизма. Ранее нами было показано, что индукция сверхэкспрессии BDNF в гиппокампе мышей BTBR снижает тревожность и выраженность стереотипного поведения, но не влияет на социальный интерес. В данном исследовании с помощью аденоассоциированного вирусного вектора мы индуцировали сверхэкспрессию BDNF в нейронах фронтальной коры мышей BTBR. Нами обнаружено значительное усиление социального интереса в трёхкамерном социальном тесте у животных со сверхэкспрессией BDNF. Вместе с тем не выявлено каких-либо изменений в стереотипии, исследовательском и тревожном поведении, а также распознавании нового объекта. Таким образом, нами впервые показано, что именно BDNF во фронтальной коре критически важен для выраженности социального интереса у мышей BTBR, так как компенсация его дефицита в указанной структуре устраняет аутистически-подобное нарушение социального поведения, характерное для данных животных.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Я. П. Каминская

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

Т. В. Ильчибаева

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

А. И. Щербакова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

Э. Р. Аллаярова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

Н. К. Попова

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

В. С. Науменко

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

А. С. Цыбко

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: antoncybko@mail.ru
Россия, 630090 Новосибирск

Список литературы

  1. Donovan, A. P. A., and Basson, M. A. (2017) The neuroanatomy of autism – a developmental perspective, J. Anatomy, 230, 4-15, https://doi.org/10.1111/joa.12542.
  2. Kana, R. K., Libero, L. E., and Moore, M. S. (2011) Disrupted cortical connectivity theory as an explanatory model for autism spectrum disorders, Phys. Life Rev., 8, 410-437, https://doi.org/10.1016/j.plrev.2011.10.001.
  3. Vorstman, J. A. S. S., Parr, J. R., Moreno-De-Luca, D., Anney, R. J. L. L., Nurnberger, J. I., and Hallmayer, J. F. (2017) Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation, Nat. Rev. Genet., 18, 362-376, https://doi.org/10.1038/nrg.2017.4.
  4. Kisaretova, P., Tsybko, A., Bondar, N., and Reshetnikov, V. (2023) Molecular abnormalities in BTBR mice and their relevance to schizophrenia and autism spectrum disorders: an overview of transcriptomic and proteomic studies, Biomedicines, 11, 289, https://doi.org/10.3390/biomedicines11020289.
  5. Popova, N. K., Ilchibaeva, T. V., and Naumenko, V. S. (2017) Neurotrophic factors (BDNF and GDNF) and the serotonergic system of the brain, Biochemistry (Moscow), 82, 308-317, https://doi.org/10.1134/S0006297917030099.
  6. Leal, G., Comprido, D., and Duarte, C. B. (2014) BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity, Neuropharmacology, 76, 639-656, https://doi.org/10.1016/J.NEUROPHARM.2013.04.005.
  7. Liu, S. H., Shi, X. J., Fan, F. C., and Cheng, Y. (2021) Peripheral blood neurotrophic factor levels in children with autism spectrum disorder: a meta-analysis, Sci. Rep., 11, 15, https://doi.org/10.1038/s41598-020-79080-w.
  8. Saghazadeh, A., and Rezaei, N. (2017) Brain-derived neurotrophic factor levels in autism: a systematic review and meta-analysis, J. Autism Dev. Disord., 47, 1018-1029, https://doi.org/10.1007/s10803-016-3024-x.
  9. Szuhany, K. L., Bugatti, M., and Otto, M. W. (2015) A meta-analytic review of the effects of exercise on brain-derived neurotrophic factor, J. Psychiatric Res., 60, 56-64, https://doi.org/10.1016/J.JPSYCHIRES.2014.10.003.
  10. Bercik, P., Denou, E., Collins, J., Jackson, W., Lu, J., Jury, J., Deng, Y., Blennerhassett, P., Macri, J., McCoy, K. D., Verdu, E. F., and Collins, S. M. (2011) The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice, Gastroenterology, 141, 599-609, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.052.
  11. Begliuomini, S., Lenzi, E., Ninni, F., Casarosa, E., Merlini, S., Pluchino, N., Valentino, V., Luisi, S., Luisi, M., Genazzaniet, A. R. (2008) Plasma brain-derived neurotrophic factor daily variations in men: correlation with cortisol circadian rhythm, J. Endocrinology, 197, 429-435, https://doi.org/10.1677/JOE-07-0376.
  12. Ergaz, Z., Weinstein-Fudim, L., and Ornoy, A. (2016) Genetic and non-genetic animal models for autism spectrum disorders (ASD), Reproduct. Toxicol., 64, 116-140, https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.04.024.
  13. Meyza, K. Z., and Blanchard, D. C. (2017) The BTBR mouse model of idiopathic autism – current view on mechanisms, Neurosci. Biobehav. Rev., 76, 99-110, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.12.037.
  14. Reim, D., and Schmeisser, M. J. (2017) Neurotrophic factors in mouse models of autism spectrum disorder: focus on BDNF and IGF-1, Adv. Anat. Embryol. Cell Biol., 224, 121-134, https://doi.org/10.1007/978-3-319-52498-6_7.
  15. Sun, M.-K., Hongpaisan, J., and Alkon, D. L. (2016) Rescue of synaptic phenotypes and spatial memory in young fragile X mice, J. Pharmacol. Exp. Ther., 357, 300-310, https://doi.org/10.1124/jpet.115.231100.
  16. Jasien, J. M., Daimon, C. M., Wang, R., Shapiro, B. K., Martin, B., and Maudsley, S. (2014) The effects of aging on the BTBR mouse model of autism spectrum disorder, Front. Aging Neurosci., 6, 225, https://doi.org/10.3389/fnagi.2014.00225.
  17. Daimon, C. M., Jasien, J. M., Wood, W. H., Zhang, Y., Becker, K. G., Silverman, J. L., Crawley, J. N., Martin, B., and Maudsley, S. (2015) Hippocampal transcriptomic and proteomic alterations in the BTBR mouse model of autism spectrum disorder, Front. Physiol., 6, 324, https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00324.
  18. Stephenson, D. T., O’Neill, S. M., Narayan, S., Tiwari, A., Arnold, E., Samaroo, H. D., Du, F., Ring, R. H., Campbell, B., Pletcher, M., Vaidya, V. A., and Mortonet, D. (2011) Histopathologic characterization of the BTBR mouse model of autistic-like behavior reveals selective changes in neurodevelopmental proteins and adult hippocampal neurogenesis, Mol. Autism, 2, 7, https://doi.org/10.1186/2040-2392-2-7.
  19. Ilchibaeva, T., Tsybko, A., Lipnitskaya, M., Eremin, D., Milutinovich, K., Naumenko, V., Popova, N. K. (2023) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in mechanisms of autistic-like behavior in BTBR mice: crosstalk with the dopaminergic brain system, Biomedicines, 11, 1482, https://doi.org/10.3390/biomedicines11051482.
  20. Kataoka, T., Fuchikami, M., Nojima, S., Nagashima, N., Araki, M., Omura, J., Miyagi, T., Okamoto, Y., and Morinobu, S. (2019) Combined brain-derived neurotrophic factor with extinction training alleviate impaired fear extinction in an animal model of post-traumatic stress disorder, Genes Brain Behav., 18, e12520, https://doi.org/10.1111/gbb.12520.
  21. Grimm, D., Kay, M. A., and Kleinschmidt, J. A. (2003) Helper virus-free, optically controllable, and two-plasmid-based production of adeno-associated virus vectors of serotypes 1 to 6, Mol. Ther., 7, 839-850, https://doi.org/10.1016/S1525-0016(03)00095-9.
  22. Rodnyy, A. Y., Kondaurova, E. M., Bazovkina, D. V., Kulikova, E. A., Ilchibaeva, T. V., Kovetskaya, A. I., Baraboshkina, I. A., Bazhenova, E. Yu., Popova, N. K., and Naumenko, V. S. (2022) Serotonin 5-HT7 receptor overexpression in the raphe nuclei area produces antidepressive effect and affects brain serotonin system in male mice, J. Neurosci. Res., 100, 1506-1523, https://doi.org/10.1002/jnr.25055.
  23. Kulikov, A. V, Tikhonova, M. A., and Kulikov, V. A. (2008) Automated measurement of spatial preference in the open field test with transmitted lighting, J. Neurosci. Methods, 170, 345-351, https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.024.
  24. Deacon, R. M. J. (2006) Digging and marble burying in mice: simple methods for in vivo identification of biological impacts, Nat. Protocols, 1, 122-124, https://doi.org/10.1038/nprot.2006.20.
  25. Lueptow, L. M. (2017) Novel object recognition test for the investigation of learning and memory in mice, J. Visual. Exp., 55718, https://doi.org/10.3791/55718.
  26. Kulikov, A. V., Naumenko, V. S., Voronova, I. P., Tikhonova, M. A., and Popova, N. K. (2005) Quantitative RT-PCR assay of 5-HT1A and 5-HT2A serotonin receptor mRNAs using genomic DNA as an external standard, J. Neurosci. Methods, 141, 97-101, https://doi.org/10.1016/J.JNEUMETH.2004.06.005.
  27. Naumenko, V. S., Osipova, D. V, Kostina, E. V., and Kulikov, A. V. (2008) Utilization of a two-standard system in real-time PCR for quantification of gene expression in the brain, J. Neurosci. Methods, 170, 197-203, https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2008.01.008.
  28. Kuzniewska, B., Rejmak, E., Malik, A. R., Jaworski, J., Kaczmarek, L., and Kalita, K. (2013) Brain-derived neurotrophic factor induces matrix metalloproteinase 9 expression in neurons via the serum response factor/c-Fos pathway, Mol. Cell. Biol., 33, 2149-2162, https://doi.org/10.1128/MCB.00008-13.
  29. Bahi, A. (2017) Hippocampal BDNF overexpression or microR124a silencing reduces anxiety- and autism-like behaviors in rats, Behav. Brain Res., 326, 281-290, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2017.03.010.
  30. Perry, E. K., Lee, M. L. W., Martin-Ruiz, C. M., Court, J. A., Volsen, S. G., Merrit, J. E., Folly, E., Iversen, P. E., Bauman, M. L., Perry, R. H., and Wenket, G. L. (2001) Cholinergic activity in autism: abnormalities in the cerebral cortex and basal forebrain, Am. J. Psychiatry, 158, 1058-1066, https://doi.org/0.1176/appi.ajp.158.7.1058.
  31. Maussion, G., Moalic, J. M., Simonneau, M., Gorwood, P., and Ramoz, N. (2019) Increased expression of BDNF mRNA in the frontal cortex of autistic patients, Behav. Brain Res., 359, 903-909, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2018.06.023.
  32. Garcia, K. L. P., Yu, G., Nicolini, C., Michalski, B., Garzon, D. J., Chiu, V. S., Tongiorgi, E., Szatmari, P., and Fahnestocket, M. (2012) Altered balance of proteolytic isoforms of pro-brain-derived neurotrophic factor in autism, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 71, 289-297, https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31824b27e4.
  33. Sadakata, T., Shinoda, Y., Oka, M., Sekine, Y., Sato, Y., Saruta, C., Miwa, H., Tanaka, M., Itohara, S., and Furuichiet, T. (2012) Reduced axonal localization of a Caps2 splice variant impairs axonal release of BDNF and causes autistic-like behavior in mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109, 21104-21109, https://doi.org/10.1073/pnas.1210055109.
  34. Sadakata, T., Yoshikawa, T., Furuichi, T., Washida, M., Iwayama, Y., Shoji, S., Sato, Y., Ohkura, T., Katoh-Semba, R., Nakajima, M., Sekine, Y., Tanaka, M., Nakamura, K., Iwata, Y., Tsuchiya, K. J., Mori, N., Detera-Wadleigh, S. D., Ichikawa, H., Itohara, S., Yoshikawa, T., and Furuichiet, T. (2007) Autistic-like phenotypes in Cadps2-knockout mice and aberrant CADPS2 splicing in autistic patients, J. Clin. Invest., 117, 931-943, https://doi.org/10.1172/JCI29031.
  35. Ma, K., Taylor, C., Williamson, M., Newton, S. S., and Qin, L. (2023) Diminished activity-dependent BDNF signaling differentially causes autism-like behavioral deficits in male and female mice, Front. Psychiatry, 14, 1182472, https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1182472.
  36. Li, A., Jing, D., Dellarco, D. V., Hall, B. S., Yang, R., Heilberg, R. T., Huang, C., Liston, C., Casey, B. J., and Leeet, F. S. (2021) Role of BDNF in the development of an OFC-amygdala circuit regulating sociability in mouse and human, Mol. Psychiatry, 26, 955-973, https://doi.org/10.1038/s41380-019-0422-4.
  37. Bove, M., Palmieri, M. A., Santoro, M., Agosti, L. P., Gaetani, S., Romano, A., Dimonte, S., Costantino, G., Sikora, V., Tucci, P., Schiavone, S., Morgese, M. G., and Trabace, L. (2024) Amygdalar neurotransmission alterations in the BTBR mice model of idiopathic autism. Translat. Psychiatry, 14, 193, https://doi.org/10.1038/s41398-024-02905-z.
  38. Scattoni, M. L., Martire, A., Cartocci, G., Ferrante, A., and Ricceri, L. (2013) Reduced social interaction, behavioural flexibility and BDNF signalling in the BTBR T+ tf/J strain, a mouse model of autism, Behav. Brain Res., 251, https://doi.org/10.1016/j.bbr.2012.12.028.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Индукция сверхэкспрессии BDNF в гиппокампе мышей BTBR. а – Дизайн эксперимента. б – Репрезентативная микрофотография среза мозга мышей линии BTBR после инъекции AAV-EGFP. Видны области фронтальной коры и отдельные нейроны, экпрессирующие зелёный флуоресцентный белок. Размерная шкала – 50 мкм. ACA – область опоясывающей коры; PL – прелимбическая область; Mos – вторичная моторная область. в – Уровень экспрессии гена Bdnf; г – уровень белка зрелой формы BDNF; д – уровень белка проформы BDNF во фронтальной коре мышей BTBR, получивших инъекцию AAV-EGFP и AAV-BDNF. Уровень экспрессии рецепторов к BDNF: Ntrk2 (е) и Ngfr (з), и уровни соответствующих белков TrkB (ж) и p75NTR (и) во фронтальной коре мышей линии BTBR после инъекции AAV-EGFP и AAV-BDNF. Уровни мРНК (б, д и ж) представлены как число копий кДНК целевого гена, отнесённое на 100 копиям кДНК rPol2. На графиках (в, г, е и з) приведены количественная оценка интенсивности хемилюминесцентного сигнала и результат иммуноблота на мембране. Уровни белка представлены в относительных единицах, нормализованных на уровень соответствующего GAPDH и представлены как процент от контроля. Данные представлены как m ± SEM. *** p <0,001 – для группы AAV-BDNF относительно группы AAV-EGFP

Скачать (640KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Эффект сверхэкспрессии BDNF во фронтальной коре мышей BTBR на поведение в «трёхкамерном социальном тесте»: а – индекс социального предпочтения; б – время исследования социального объекта. Данные представлены как m ± SEM. ** p < 0,01 и *** p < 0,001 – для животных группы AAV-BDNF по сравнению с AAV-EGFP

Скачать (77KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».