TRPM8 channels, cold and headache: data of experimental and clinical studies

Capa

Citar

Texto integral

Resumo

Abstract – Different types of headaches, including migraine, may have a causal relationship with cold exposure, and this relationship can be either positive or negative, i.e. cold can both provoke and alleviate cephalalgia. Various representatives of the transient receptor potential ion channel superfamily, in particular TRPM8, act as molecular thermoreceptors that provide signal transduction in the response to low temperatures. These channels, which are known to mediate the normal cold sensation and play a role in both cold-induced pain and cryoanalgesia, are often considered as a promising target for the development of principally new anti-migraine drugs. This review summarizes recently obtained data on the TRPM8 structure and function, and their role in the pathogenesis of migraine, as well as discusses the intriguingly inconsistent results of studying TRPM8 agonists and antagonists in experimental headache models and clinical trials. Analyzing data from various studies allows to conclude that TRPM8 activation can be both pro- and antinociceptive; this correlates with the reported dual effect of cold exposure on the induction and resolution of headaches, leaving open the question on the vector of the TRPM8 pharmacological modulation required to produce anticephalgic effect.

Texto integral

ВВЕДЕНИЕ

Накопленные на сегодняшний день сведения позволяют утверждать, что головные боли (ГБ) могут иметь определенную причинно-следственную связь с воздействием холода, причем эта связь может быть принципиально различной, т.е. как позитивной, так и негативной; иными словами, низкая температура как фактор внешней среды, вызывая ощущение холода как сенсорную модальность, может и провоцировать, и купировать ГБ. Это противоречие является стержнем научной проблемы, решение которой позволит не только расширить знания о патобиологии ГБ, но и, возможно, разработать принципиально новый подход к их лечению. Поэтому представляется весьма важным рассмотрение имеющихся на эту тему экспериментально-клинических данных, которые для простоты восприятия можно представить в рамках двух разнополярных парадигм: “холод вызывает ГБ» и «холод устраняет ГБ”.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ В ПАРАДИГМЕ “ХОЛОД ВЫЗЫВАЕТ ГОЛОВНУЮ БОЛЬ”

Адаптированная русскоязычная версия актуальной по состоянию на зиму 2024 года третьей редакции Международной классификации ГБ [30] среди “других первичных ГБ” выделяет в подпункте 4.5 подгруппу “ГБ, связанная с воздействием холода (холодовыми стимулами)”, определяя эту самостоятельную патологию как “ГБ, появляющаяся при внешнем воздействии холодового фактора на область головы, при его вдыхании или приеме внутрь” [4]. Рассматриваются два отдельных этиопатогенетических варианта этой ГБ, связанной или с внешним, или с внутренним воздействием холода, каждый из которых имеет своё описание и диагностические критерии.

Эпидемиология, клинические проявления и патогенез “холодовой ГБ” (ХГБ) изучались довольно мало: даже с учетом сравнительно свежих обзоров [13, 17] существуют буквально единичные работы на эту тему, причем основное внимание уделялось цефалгии, связанной с внутренним воздействием холода. В наблюдательных исследованиях на здоровых добровольцах, где в качестве провокатора использовался либо лед, прижатый к верхнему небу, либо питье ледяной воды, ГБ длительностью до 5 мин и интенсивностью около 5 баллов по визуальной аналоговой шкале возникала у 10–50% участников, локализовалась главным образом билатерально в лобно-височной области и имела преимущественно непульсирующий характер [21, 47]. В двух кросс-секционных исследованиях с более солидными выборками распространенность ГБ, связанной с внутренним воздействием холода, составляла от 22% до 62%, с конфликтными данными по гендерной специфичности, но с заметным смещением в сторону преобладания в молодом возрасте [40, 81]. Авторы более поздней из этих работ отмечают не только типичные проявления и локализацию, но и наличие симптоматики, напоминающей таковую при тригеминальных автономных цефалгиях (слезотечение и ринорея) и во время мигренозной ауры (визуальные нарушения), что позволяет им делать вывод о необходимости расширения диагностических критериев ХГБ. Выявлено увеличение риска возникновения ХГБ у детей, чьи родители страдали от этого состояния [81], что позволяет предполагать определенную генетическую предрасположенность. Кроме того, результаты клинических наблюдений говорят о том, что у пациентов, страдающих иными формами первичных ГБ, например мигренью или ГБ напряжения, ХГБ возникает чаще [49, 60, 81], а интенсивность боли и частота дополнительных симптомов [40], равно как и чувствительность к влажно-холодовым стимулам [15], выше, чем у здоровых субъектов. Наконец, холод как компонент погодных условий и/или как сенсорное ощущение при термальном воздействии известен в качестве одного из возможных мигренозных триггеров [32].

В рамках изучения патогенеза ХГБ во время её провокации проводили доплерометрический мониторинг внутричерепной гемодинамики. Так, на выборке из 77 здоровых волонтеров было показано, что питье ледяной воды вызывает увеличение скорости кровотока в обеих средних мозговых артериях (СМА) у всех участников, однако у лиц с возникшей ХГБ (48% испытуемых) это изменение было существенно сильнее, особенно в случае сочетания боли с лакримацией; авторы объясняют выявленные цереброваскулярные сдвиги вовлечением тригемино-парасимпатического рефлекса [31]. Результатам этого исследования противоречат описания двух клинических случаев, в которых скорость кровотока в СМА при поедании мороженого, наоборот, снижалась у пациентов с ХГБ, при этом у контрольных субъектов этот показатель либо также уменьшался [54], либо оставался неизменным [67].

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ В ПАРАДИГМЕ “ХОЛОД УСТРАНЯЕТ ГОЛОВНУЮ БОЛЬ”

Холодовое воздействие может оказывать терапевтический эффект при цефалгиях, о чем упоминалось в научной литературе еще в середине 19 в [8]. В проведенных за последние 20 лет клинических исследованиях различного дизайна было продемонстрировано, что локальная аппликация холодовых носителей на шею или голову сопровождалась облегчением боли при мигрени [70, 72], уменьшением вероятности развития нитроглицерин-индуцированной ГБ у кардиологических пациентов [10, 73], снижением частоты и интенсивности приступов ГБ напряжения [27], а также предотвращала появление ГБ, вызванной физической нагрузкой [65].

На фоне этих данных представляется интересным факт, что охлаждение скальпа с помощью специального устройства является единственным одобренным в США методом для профилактики алопеции, вызванной химиотерапией злокачественных новообразований, однако побочным эффектом его применения может быть возникновение ГБ [59]. В свою очередь, у пациентов с мигренью охлаждение полости носа [74] или периапикальных областей верхних моляров [28] также приводило к заметному терапевтическому эффекту.

ИОННЫЕ КАНАЛЫ TRPM8: СТРОЕНИЕ, ЭКСПРЕССИЯ, ФУНКЦИЯ

Известно, что в качестве молекулярных термосенсоров, обеспечивающих трансдукцию сигнала при температурном воздействии, выступают различные представители (супер)семейства ионных каналов “транзиторного рецепторного потенциала” (TRP), в частности, “ванилоидные” TRPV1/2/3/4, “анкириновые” TRPA1, “канонические” TRPС5 и “меластатиновые” TRPM2/3/4/5/8 [61, 69, 82]. Из их числа TRPМ8, впервые описанный в 2002 г. двумя независимыми научными группами [50, 55], активируется в диапазоне температур 8–28 °С, опосредуя нормальное ощущение холода и играя роль в развитии как холодовой боли, так и криоаналгезии [39, 61, 69]. По своей структуре TRPМ8 является гомотетрамером, представленным 4-мя субъединицами, каждая из которых состоит из 6 трансмембранных сегментов, участвующих в формировании поры, связывании лигандов и обладающих термо- и потенциал-чувствительностью; это катион-неселективный канал, активация которого сопровождается повышением проницаемости для Na+ и Са2+ с развитием деполяризации клеточной мембраны [12, 35, 78, 80]. Кроме холодового воздействия, работу TRPМ8 может модулировать множество эндо- и экзогенных лигандов, обладающих как агонистическими (ментол, ицилин, WS-12/-23, CPS-369, тестостерон, артемин, серотонин и т.д.), так и антагонистическими (BCTC, M8-An, AMTB, AMG-1161/-2850/-333, PBMC, каннабиноиды, небиволол и т.д.) свойствами и оказывающих свое влияние как напрямую, так и при участии вторичных посредников, в том числе с формированием функциональных рецептор-фермент-канальных комплексов [12, 34–36, 50, 53, 55, 75, 77].

Вероятно, наличие эндогенных модуляторов TRPМ8 в некоторой мере может объяснять факт, что роль этих каналов не ограничивается детекцией холода: благодаря экспрессии в различных органах и тканях, в т.ч. никак не связанных напрямую с внешним воздействием низкой температуры, они вовлечены в регуляцию широкого спектра биологических функций. В частности, TRPМ8 участвуют в механоцепции толстой кишки и мочевого пузыря, регуляции пролиферации и секреции железистого эпителия простаты, развитии бронхоконстрикции и кашля, поддержании должного уровня увлажнения роговицы, усилении глотательного рефлекса, ингибировании пигментации кожи и модуляции иммунного ответа [35, 45]. Столь обширное представительство и богатый функционал практически предопределяют вклад TRPМ8 в патогенез различных нозологий, в т.ч. новообразований (карцинома мочевого пузыря, рак простаты и молочной железы, меланома и рак поджелудочной железы), бронхообструктивных состояний (бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких), функциональных расстройств (синдром раздраженного кишечника, гиперактивный мочевой пузырь) и болевых синдромов, включая орофациальные и головные боли [5, 43, 45, 46].

TRPМ8 КАНАЛЫ И МИГРЕНЬ

Согласно определению российских экспертов, опубликованному в актуальных по состоянию на зиму 2024 г. клинических рекомендациях, мигрень – это “первичная форма ГБ, проявляющаяся приступами пульсирующей односторонней ГБ, продолжительностью 4–72 ч, которая сопровождается повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой” [1]. С точки зрения патобиологии мигрень представляет собой комплексное расстройство сенсорного процессинга в ЦНС, ассоциированное с нейро-сосудистыми нарушениями на периферии, при этом четкая причинно-следственная связь между центральными и периферическими патофизиологическими событиями остается не ясной. Классическая “тригемино-васкулярная” теория патогенеза этой цефалгии постулирует нарушение взаимодействия между кровеносными сосудами головы (включая дуральные синусы), тройничным нервом и структурами ЦНС, анатомически связанными в функционально единую тригемино-васкулярную систему (ТВС) и образующими восходящий тригемино-таламо-кортикальный путь, находящийся под нейро-гуморальным контролем. Мигренозная атака возникает как следствие тригемино-васкулярной активации, происходящей спонтанно или под действием различных экзо- и/или эндогенных триггеров в условиях врожденного или приобретенного дефицита нисходящих антиноцицептивных влияний и факультативно сопровождающейся развитием краниальной вазодилатации и асептического нейрогенного воспаления сосудов мозговых оболочек за счет антидромного высвобождения из периферических окончаний С-волокон тройничных афферентов различных вазоактивных агентов, например кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), субстанции Р, монооксида азота (NO) и т.д. В условиях менинговаскулита происходит ортодромная стимуляция и сенситизация периваскулярных Аδ-волокон тройничного нерва, которые несут ноцицептивную информацию от мозговых оболочек и менингеальных сосудов в спинальное ядро тройничного нерва (СЯТН), где осуществляется ее первичная обработка и дальнейшая передача в вышележащие структуры ЦНС. Аксоны нейронов СЯТН формируют восходящие связи с различными субкортикальными областями мозга, включая таламус, который служит последней релейной инстанцией в передаче болевого сигнала соматосенсорным зонам коры [2, 9]. Стоит отметить, что тригемино-васкулярная теория в своем исходном представлении постоянно подвергается корректировкам в свете новых клинических и экспериментальных наблюдений.

Как и ряд других термочувствительных TRP-каналов, в частности TRPA1, TRPV1 и TRPV4, каналы TRPМ8 рассматриваются в качестве перспективной мишени для принципиально новых антимигренозных препаратов [19, 24, 25, 52, 61, 69], для чего есть определенные основания. Действительно, TRPМ8 экспрессируются на нейронах тройничного ганглия (ТГ) [11, 25], иммуноцитах [45], а также гладкомышечных и эндотелиальных элементах сосудистой стенки [26, 64], что предопределяет их участие в функционировании периферического звена ТВС, играющей ключевую роль в патофизиологии мигрени [2, 9]. Результаты генетических исследований подтверждают вовлечение TRPМ8 в патогенез этой цефалгии. Так, [СТ] генотип однонуклеотидного полиморфизма rs10166942, обнаруженного вне кодирующих регионов гена (при такой мутации нарушена не функция канала, а его экспрессия), ассоциирован с повышенным риском развития мигрени, в частности, без ауры [66]. Носители rs10166942 [T] имеют более высокий риск возникновения хронической мигрени, и у них чаще встречается аллодиния [44], а аллельная вариация [С] того же полиморфизма сопровождается меньшей экспрессией TRPM8, более распространена в теплом климате и сопряжена с пониженной вероятностью формирования мигрени [29].

Однако банальный вопрос о том, что же именно нужно сделать с TRPМ8 для получения антицефалгического эффекта – блокировать его или активировать, остается без ответа [24, 61, 76], поскольку итоги изучения влияния агонистов и антагонистов TRPМ8 на экспериментальных моделях ГБ и в клинической практике интригуют своей противоречивостью.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТОВ TRPМ8-МОДУЛЯТОРОВ В ПАРАДИГМЕ “ХОЛОД УСТРАНЯЕТ ГОЛОВНУЮ БОЛЬ”

У мышей эпидуральная аппликация TRPМ8-агониста ментола значимо сокращала продолжительность болевого поведения (интенсивное расчесывание кожи в периорбитальной области) [57], спровоцированного нанесением на твердую мозговую оболочку (ТМО) так называемого “воспалительного супа” (смесь гистамина, серотонина, брадикинина и простагландина Е2 при рН=5.5), хорошо известного в экспериментальной цефалгологии в качестве индуктора периферической и центральной сенситизации в тригемино-таламическом пути [2]. При этом ментол не оказывал влияния на мышей, нокаутных по гену TRPM8, а его эффект полностью блокировался при коаппликации на ТМО TRPM8-антагониста AMTB (N-(3-аминопропил)-2-[(3-метилфенил)метокси]-N-(2-тиенилметил)бензамид), который не проявлял никакой самостоятельной активности в отношении поведения животных [57].

В опубликованной в 2018 г. японскими авторами работе было показано, что вызванное “воспалительным супом” менингеальное воспаление у мышей, во-первых, способствует коэкспрессии TRPМ8 и TRPV1 на нейронах ТГ, а во-вторых, вызывает термальную фациальную аллодинию, развитие которой предотвращалось нанесением на кожу морды TRPМ8-агониста ицилина [37]. Таким образом, когда TRPV1/TRPM8-коэкспрессирующие нейроны ТГ являются мишенями проноцицептивной дуральной TRPV1-стимуляции, активация TRPM8 на их экстракраниальных коллатералях может вызывать анальгетический эффект, т.е. на уровне ТГ существует антагонистическое взаимодействие между TRPV1/TRPM8, а позитивное лигандирование TRPM8 на кожных афферентах выглядит как вероятная терапевтическая интервенция для контроля активности TRPV1 на менингеально-сенситивных нейронах ТГ, что, по мнению авторов, “likely to have important relevance to migraine therapy” [37, 61]. Интересно, что в более позднем исследовании на мышах была продемонстрирована – хотя и вне области иннервации тройничного нерва – сложная схема прокси-регулирования функции TRPМ8, суть которого в том, что активация ноцицептивных афферентов, экспрессирующих TRPV1 или TRPA1, вызывает гендер-зависимое усиление медиации CGRP и субстанции P, что через вовлечение лиганд-рецепторной системы артемин/GFRa3 повышает чувствительность TRPМ8 [77].

На модели хронической мигрени у мышей удалось продемонстрировать, что более быстрое – по сравнению с самками – восстановление у самцов порогов механической чувствительности, нарушенной после введения нитроглицерина, являющегося известным триггером тригемино-васкулярной активации [22] – это тестостерон-зависимый процесс, в котором указанный гормон действует не через андрогеновые рецепторы, а через TRPМ8, которые критически необходимы для скорейшего разрешения кожной аллодинии. Введение экзогенного тестостерона самкам ускоряло восстановление чувствительности, а in vitro была подтверждена независимая от экспрессии андрогеновых рецепторов АМТВ-обратимая агонистическая активность тестостерона в отношении TRPM8 [7].

Как уже указывалось выше, в рамках тригемино-васкулярной теории мигрень позиционируется как нейро-сосудистое расстройство [2, 9], хотя на сегодняшний день сложились крайне противоречивые мнения относительно роли интра- и экстракраниальной васкулатуры в ее патобиологии. Существует точка зрения, что расширение менингеальных и мозговых сосудов не является обязательным и постоянным звеном патогенеза мигрени, и если церебральная вазодилатация и наблюдается во время атаки заболевания, она должна рассматриваться всего лишь как эпифеномен активации тригемино-парасимпатического рефлекса. Вместе с тем большинство исследователей по-прежнему единодушны в том, что именно сосуды мозговых оболочек, а также крупные церебральные и внечерепные артерии являются основными “источниками боли” при мигрени. И хотя сосудосуживающий эффект вряд ли служит необходимым компонентом успешной терапии приступа ГБ, специфические антимигренозные препараты абортивного ряда – триптаны, алкалоиды спорыньи и блокаторы рецепторов CGRP – являются вазоконстрикторами или, что точнее, препятствуют вазодилятации [2]. В свете этого представляется важным отметить, что у новорожденных поросят в условиях нормотермии TRPМ8-агонист ицилин при местном применении вызывал АМТВ-обратимое сокращение пиальных артериол и угнетал их расширение в ответ на брадикинин и глутамат, но не на гиперкапнию и нитропруссид натрия [26]. TRPМ8-активаторы проявляли констрикторные свойства и в отношении сосудов внекраниальных областей, в частности, ицилин, ментол и WS-12 в АМТВ-зависимой манере усиливали вызванное фенилэфрином сокращение миоцитов изолированной артерии хвоста крысы, хотя едва ли эти результаты корректно рассматривать в контексте обсуждения вероятной антицефалгической активности TRPМ8-миметиков [51].

Антимигренозная эффективность ментола была продемонстрирована и в клинических исследованиях разного дизайна. Так, в моноцентровом открытом пилотном проекте с участием 25 пациентов с эпизодической мигренью было продемонстрировано, что нанесение на кожу в проекции основания черепа в срок до 2 ч после начала атаки ГБ геля “STOPAIN” с 6% содержанием ментола приводило к значимому снижению интенсивности боли уже через 2 ч после аппликации и такой тренд сохранялся в течение суток [71]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на выборке из 35 человек с мигренью без ауры изучали аналгетические свойства 10% спиртового раствора ментола при его аппликации на лоб и висок на стороне боли, контрольная группа получала эквивалентный объем (1 мл) 0.5% раствора. Лечение в основной когорте было значимо успешнее по таким показателям, как полное устранение или облегчение ГБ через 2 ч и уменьшение выраженности тошноты и⁄или рвоты и свето-⁄звукобоязни [14]. В еще одном контролируемом исследовании с включением 120 пациентов сравнивались 4% раствор лидокаина и 1.5% масляный раствор перечной мяты при их интраназальном назначении в качестве средств купирования мигренозного приступа; с точки зрения снижения интенсивности ГБ оба препарата продемонстрировали равную эффективность и существенно превосходили плацебо [56].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТОВ TRPМ8-МОДУЛЯТОРОВ В ПАРАДИГМЕ “ХОЛОД ВЫЗЫВАЕТ ГОЛОВНУЮ БОЛЬ”

В острых опытах на крысах было показано, что эпидуральная аппликация ицилина вызывает механическую аллодинию кожи морды (как пишут авторы, “activation of TRPM8 in the dura mater produces behavior in rats that is consistent with headache”), развитие которой предотвращалось предварительным назначением TRPM8-антагониста AMG1161, ингибитора NO-синтазы L-NAME или суматриптана – классического антимигренозного реливера, агониста 5НТ1B/1D-рецепторов [16]. В отличие от диких особей, у мышей с абляцией TRPM8-афферентов или нокаутных по гену TRPM8 не развивались механическая аллодиния и специфическое гримасничанье (которое авторы расценивали как “спонтанное мигренеподобное поведение”) после назначения нитроглицерина или CGRP – ключевого нейропептида ТВС, при этом у наивных животных TRPM8-антагонист PBMC предотвращал возникновение указанных эффектов нитрата [76]. В опытах ex vivo ментол AMTB-обратимо стимулировал высвобождение CGRP из тройничных афферентов, иннервирующих ТМО (на препаратах полусфер головы), а также из изолированных ТГ и СЯТН крыс [18].

У мышей TRPM8-антагонист RGM8-51 дозозависимо восстанавливал сниженные после введения нитроглицерина пороги механической чувствительности, причем у самок он действовал быстрее и в меньших дозах, чем у самцов, хотя оценка механосенситивности проводилась вне зоны иннервации тройничного нерва [48]. К слову, в этом же исследовании RGM8-51 ex vivo ингибировал вызванную ментолом спайковую активность нейронов спинального ганглия крысы, не влияя на проводимость основных ионов, ответственных за генерацию потенциала действия, а in vivo проявлял антиноцицептивную активность у мышей в условиях оксалиплатин-вызванной периферической нейропатии и уменьшал термо- и механо- гиперчувствительность на модели нейропатической боли при перевязке седалищного нерва у крыс.

В 2023 г. наша исследовательская группа завершила экспериментальный проект, в ходе которого в острых опытах на крысах был оценен эффект эпидуральной аппликации масляного раствора ментола в различных концентрациях на нейрогенную дуральную вазодилатацию и электрическую активность менингеально-сенситивных нейронов СЯТН [68]. Нами использовались методические подходы в рамках модели тригемино-дуроваскулярной ноцицепции, основанной на устоявшихся представлениях о патогенезе мигрени как нейро-сосудистого расстройства [2, 9] и являющейся хорошо известным и валидным инструментом экспериментального изучения нейробиологии и терапии этого заболевания [3, 6]. Мы продемонстрировали, что аппликация 5% и 10% раствора ментола сопровождалась подавлением нейрогенной вазорелаксации, однако уменьшение амплитуды дилятационного ответа происходило не за счет снижения степени расширения сосуда, а благодаря существенному увеличению базального тонуса менингеальных артериол. В электрофизиологических экспериментах 1% и 30% раствор ментола вызывал усиление ответов нейронов СЯТН на электростимуляцию ТМО без изменений их фоновой активности. В заключении мы делаем вывод, что выявленное возбуждающее действие ментола в отношении как сосудистого, так и нейронального звеньев ТВС скорее говорит в пользу процефалгического эффекта TRPM8-активации и позволяет сделать вывод о целесообразности поиска новых антимигренозных субстанций среди TRPМ8-блокаторов [68].

Стоит отметить, что в части изучения реакций менингеальной васкулатуры результат нашей работы соотносится с данными других авторов, продемонстрировавших расслабляющее действие TRPM8-агонистов на сосуды различных областей у животных и человека [20, 23, 62, 63], и конфликтует с описанными выше сведениями об их вазоконстрикторном эффекте, в частности, в отношении пиальных артериол [26]. Также итоги наших экспериментов не противоречат данным электрофизиологических исследований на грызунах, в ходе которых оценивалось вовлечение TRPМ8 в орофациальную чувствительность. Так, локальное холодовое воздействие или аппликация TRPМ8-агонистов на язык [38, 79] или роговицу [41, 42, 58], как правило, сопровождались усилением спайковой активности нейронов СЯТН и TГ.

Что касается клинических испытаний, то пока единственный TRPM8-антагонист, AMG 333 [33], достиг первой фазы исследования по лечению мигрени (NCT02132429), которое, к сожалению, было остановлено досрочно по причине небезопасности – участники жаловались на парестезии, расстройства вкуса и непереносимое ощущение жара [48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ приведенных результатов исследований позволяет сделать вывод о том, что в пределах TВС эффект активации TRPM8 может быть как про-, так и антиноцицептивным, что в целом соотносится с проявлением дуальных свойств холода в отношении индукции и разрешения ГБ, о чем уже говорилось в начале статьи. По всей видимости, реализация конкретного сценария будет зависеть от режима TRPМ8-стимуляции (селективность, постоянство, длительность и интенсивность), состояния организма в целом, и ТВС в частности (физиологическое или патологическое), а также степени вовлечения иных медиаторных систем и силы воздействия различных вмешивающихся факторов. Вопросы о векторе фармакологического модулирования функции TRPМ8, т.е. должно ли оно быть агонистическим или антагонистическим для получения антицефалгического эффекта, равно как и о целесообразности разработки такого подхода к терапии ГБ в принципе, остаются открытыми и требуют проведения дальнейших исследований.

ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа поддержана средствами федерального бюджета в рамках государственного задания ФГБУН Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН (№ 1021062411784-3-3.1.8).

________________

Сокращения: ГБ – головная боль; СМА – средняя мозговая артерия; СЯТН – спинальное ядро тройничного нерва; ТВС – тригемино-васкулярная система; ТГ – тройничный ганглий; ТМО – твердая мозговая оболочка; ХГБ – холодовая головная боль; AMTB – (N-(3-аминопропил)-2-[(3-метилфенил)метокси]-N-(2-тиенилметил)бензамид); CGRP (Calcitonin gene-related peptide) – кальцитонин-ген родственный пептид; NO (nitric oxide) – монооксид азота; TRP (Transient receptor potential (channels) – каналы “транзиторного рецепторного потенциала”.

×

Sobre autores

A. Sokolov

Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences

Autor responsável pela correspondência
Email: alexey.y.sokolov@gmail.com
Rússia, 199034, St. Petersburg

I. Skiba

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: yaver-99@mail.ru
Rússia, 179022, St. Petersburg

O. Lyubashina

Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences

Email: lyubashinaoa@infran.ru
Rússia, 199034, St. Petersburg

Bibliografia

  1. Азимова Ю.Э., Амелин А.В., Алферова В.В. и др. Клинические рекомендации “Мигрень”// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022. Т. 122. № 1–3. С. 4–36. https://doi.org/10.17116/jnevro20221220134
  2. Амелин А.В., Соколов А.Ю., Ваганова Ю.С. Мигрень. От патогенеза до лечения. М.: МЕДпресс-информ, 2023. 516 с.
  3. Долгорукова А.Н., Соколов А.Ю. Электрофизиологическая модель тригеминоваскулярной ноцицепции как инструмент экспериментального изучения фармакотерапии мигрени // Российский журнал боли. 2021. Т. 19. № 3. С. 31– 38. https://doi.org/10.17116/pain20211903131
  4. Международная классификация головной боли (3-е издание, 2018): адаптированная русскоязычная версия. URL: https://ihs-headache.org/wp-content/uploads/2022/09/ICHD-3-Russian.pdf (дата обращения 11.04.2024).
  5. Aizawa N., Fujita T. The TRPM8 channel as a potential therapeutic target for bladder hypersensitive disorders // J. Smooth Muscle Res. 2022. V. 58. P. 11–21. https://doi.org/10.1540/jsmr.58.11
  6. Akerman S., Holland P.R., Hoffmann J. Pearls and pitfalls in experimental in vivo models of migraine: dural trigeminovascular nociception // Cephalalgia. 2013. V. 33. № 8. Р. 577–592. https://doi.org/10.1177/0333102412472071
  7. Alarcón-Alarcón D., Cabañero D., de Andrés-López J. et al. TRPM8 contributes to sex dimorphism by promoting recovery of normal sensitivity in a mouse model of chronic migraine // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 6304. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33835-3
  8. Arnott J. Practical Illustrations of the Treatment of the Principal Varieties of Headache by the Local Application of Benumbing Cold: With Remarks on the Remedial and Anesthetic Uses of Congelation in Diseases of the Skin and Surgical Operations. London: Churchill, 1849. 54 p.
  9. Ashina M., Hansen J.M., Do T.P. et al. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting // Lancet Neurol. 2019. V. 18. № 8. P. 795–804. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30185-1
  10. Bagherzadi A., Emani R., Ghavami H., Khalkhali H.R., Ebrahimi M. Comparing the Effect of Heat and Cold Therapy on the Intensity of Nitrate Induced Migraine Type Headache in Cardiac Inpatients: A Randomized Controlled Trial // Agri. 2021. V. 33. № 3. P. 148–154. https://doi.org/10.14744/agri.2020.00907
  11. Benemei S., Dussor G. TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities // Pharmaceuticals (Basel). 2019. V. 12. № 2. 54. https://doi.org/10.3390/ph12020054
  12. Bharate S.S., Bharate S.B. Modulation of thermoreceptor TRPM8 by cooling compounds // ACS Chem. Neurosci. 2012. V. 3. № 4. P. 248–267. https://doi.org/10.1021/cn300006u
  13. Bonemazzi I., Pelizza M.F., Berti G. et al. Cold-Stimulus Headache in Children and Adolescents // Life (Basel). 2023. V. 13. № 4. 973. https://doi.org/10.3390/life13040973
  14. Borhani Haghighi A., Motazedian S., Rezaii R. et al. Cutaneous application of menthol 10% solution as an abortive treatment of migraine without aura: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossed-over study // Int. J. Clin. Pract. 2010. V. 64. № 4. P. 451–456. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2009.02215.x
  15. Buoite Stella A., Filingeri D., Garascia G. et al. Skin wetness sensitivity across body sites commonly affected by pain in people with migraine // Headache. 2022. V. 62. № 6. P. 737–747. https://doi.org/10.1111/head.14323
  16. Burgos-Vega C.C., Ahn D.D., Bischoff C. et al. Meningeal transient receptor potential channel M8 activation causes cutaneous facial and hindpaw allodynia in a preclinical rodent model of headache // Cephalalgia. 2016. V. 36. № 2. P. 185–193. https://doi.org/10.1177/0333102415584313
  17. Chebini A., Dilli E. Cold Stimulus Headache // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2019. V. 19. № 46. https://doi.org/10.1007/s11910-019-0956-5
  18. Citak A., Kilinc E., Torun I.E. et al. The effects of certain TRP channels and voltage-gated KCNQ/Kv7 channel opener retigabine on calcitonin gene-related peptide release in the trigeminovascular system // Cephalalgia. 2022. V. 42. № 13. P. 1375–1386. https://doi.org/10.1177/03331024221114773
  19. Cohen C.F., Roh J., Lee S.H., Park C.K., Berta T. Targeting Nociceptive Neurons and Transient Receptor Potential Channels for the Treatment of Migraine // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. № 9. 7897. https://doi.org/10.3390/ijms24097897
  20. Craighead D.H., McCartney N.B., Tumlinson J.H., Alexander L.M. Mechanisms and time course of menthol-induced cutaneous vasodilation // Microvasc. Res. 2017. V. 110. P. 43–47. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2016.11.008
  21. De Oliveira D.A., Valença M.M. The characteristics of head pain in response to an experimental cold stimulus to the palate: An observational study of 414 volunteers // Cephalalgia. 2012. V. 32. № 15. P. 1123–1130. https://doi.org/10.1177/0333102412458075
  22. Demartini C., Greco R., Zanaboni A.M. et al. Nitroglycerin as a comparative experimental model of migraine pain: From animal to human and back // Prog. Neurobiol. 2019. V. 177. P. 15–32. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.02.002
  23. Dillon G.A., Lichter Z.S., Alexander L.M. Menthol-induced activation of TRPM8 receptors increases cutaneous blood flow across the dermatome // Microvasc. Res. 2022. V. 139. № 104271. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2021.104271
  24. Dussor G., Cao Y.Q. TRPM8 and Migraine // Headache. 2016. V. 56. № 9. P. 1406–1417. https://doi.org/10.1111/head.12948
  25. Dux M., Rosta J., Messlinger K. TRP Channels in the Focus of Trigeminal Nociceptor Sensitization Contributing to Primary Headaches // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21. № 1. 342. https://doi.org/10.3390/ijms21010342
  26. Fedinec A.L., Liu J., Zhang R. et al. The cold receptor TRPM8 activation leads to attenuation of endothelium-dependent cerebral vascular functions during head cooling // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2021. V. 41. № 11. P. 2897–2906. https://doi.org/10.1177/0271678X211018035
  27. Foralosso H.C., Lira J., Ramos J. et al. Cryotherapy in tension headache: Analysis of the frequency of symptoms // Neurol. Neurosci. Rep. 2019. V. 2. № 1. P. 1–4. https://doi.org/10.15761/NNR.1000116
  28. Friedman M.H., Peterson S.J., Behar C.F., Zaidi Z. Intraoral chilling versus oral sumatriptan for acute migraine // Heart Dis. 2001. V. 3. № 6. P. 357–361. https://doi.org/10.1097/00132580-200111000-00003
  29. Gavva N.R., Sandrock R., Arnold G.E. et al. Reduced TRPM8 expression underpins reduced migraine risk and attenuated cold pain sensation in humans // Sci. Rep. 2019. V. 9. № 19655. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56295-0
  30. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition // Cephalalgia. 2018. V. 38. № 1. P. 1–211. https://doi.org/10.1177/0333102417738202
  31. Hensel O., Burow P., Mages S. et al. Increased Blood Flow Velocity in Middle Cerebral Artery and Headache Upon Ingestion of Ice Water // Front. Neurol. 2019. V. 10. № 677. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00677
  32. Hoffmann J., Lo H., Neeb L., Martus P., Reuter U. Weather sensitivity in migraineurs // J. Neurol. 2011. V. 258. P. 596–602. https://doi.org/10.1007/s00415-010-5798-7
  33. Horne D.B., Biswas K., Brown J. et al. Discovery of TRPM8 Antagonist (S)-6-(((3-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)(3-fluoropyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)nicotinic Acid (AMG 333), a Clinical Candidate for the Treatment of Migraine // J. Med. Chem. 2018. V. 61. № 18. P. 8186–8201. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00518
  34. Iftinca M., Altier C. The cool things to know about TRPM8! // Channels (Austin). 2020. V. 14. № 1. P. 413–420. https://doi.org/10.1080/19336950.2020.1841419
  35. Izquierdo C., Martín-Martínez M., Gómez-Monterrey I., González-Muñiz R. TRPM8 Channels: Advances in Structural Studies and Pharmacological Modulation // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 16. 8502. https://doi.org/10.3390/ijms22168502
  36. Jahanfar F., Sadofsky L., Morice A., D’Amico M. Nebivolol as a Potent TRPM8 Channel Blocker: A Drug-Screening Approach through Automated Patch Clamping and Ligand-Based Virtual Screening // Membranes (Basel). 2022. V. 12. № 10. P. 954. https://doi.org/10.3390/membranes12100954
  37. Kayama Y., Shibata M., Takizawa T. et al. Functional interactions between transient receptor potential M8 and transient receptor potential V1 in the trigeminal system: Relevance to migraine pathophysiology // Cephalalgia. 2018. V. 38. № 5. P. 833–845. https://doi.org/10.1177/0333102417712719
  38. Klein A.H., Iodi Carstens M., McCluskey T.S. et al. Novel menthol-derived cooling compounds activate primary and second-order trigeminal sensory neurons and modulate lingual thermosensitivity // Chem. Senses. 2011. V. 36. № 7. P. 649–658. https://doi.org/10.1093/chemse/bjr029
  39. Knowlton W.M., Palkar R., Lippoldt E.K. et al. A sensory-labeled line for cold: TRPM8-expressing sensory neurons define the cellular basis for cold, cold pain, and cooling-mediated analgesia // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 7. P. 2837–2848. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1943-12.2013
  40. Kraya T., Schulz-Ehlbeck M., Burow P., Watzke S., Zierz S. Prevalence and characteristics of headache attributed to ingestion or inhalation of a cold stimulus (HICS): A cross-sectional study // Cephalalgia. 2020. V. 40. № 3. P. 299–306. https://doi.org/10.1177/0333102419884938
  41. Kurose M., Meng I.D. Corneal dry-responsive neurons in the spinal trigeminal nucleus respond to innocuous cooling in the rat // J. Neurophysiol. 2013a. V. 109. №10. P. 2517–2522. https://doi.org/10.1152/jn.00889.2012
  42. Kurose M., Meng I.D. Dry eye modifies the thermal and menthol responses in rat corneal primary afferent cool cells // J. Neurophysiol. 2013b. V. 110. № 2. P. 495–504. https://doi.org/10.1152/jn.00222.2013
  43. Li Z., Zhang H., Wang Y. et al. The distinctive role of menthol in pain and analgesia: Mechanisms, practices, and advances // Front. Mol. Neurosci. 2022. V. 15. № 1006908. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.1006908
  44. Ling Y.H., Chen S.P., Fann C.S., Wang S.J., Wang Y.F. TRPM8 genetic variant is associated with chronic migraine and allodynia // J. Headache Pain. 2019. V. 20. № 115. https://doi.org/10.1186/s10194-019-1064-2
  45. Liu Y., Mikrani R., He Y. et al. TRPM8 channels: A review of distribution and clinical role // Eur. J. Pharmacol. 2020. V. 882. № 173312. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2020.173312
  46. Luo Y., Suttle A., Zhang Q., Wang P., Chen Y. Transient Receptor Potential (TRP) Ion Channels in Orofacial Pain // Mol. Neurobiol. 2021. V. 58. № 6. P. 2836–2850. https://doi.org/10.1007/s12035-021-02284-2
  47. Mages S., Hensel O., Zierz A.M., Kraya T., Zierz S. Experimental provocation of ‘ice-cream headache’ by ice cubes and ice water // Cephalalgia. 2017. V. 37. № 5. P. 464–469. https://doi.org/10.1177/0333102416650704
  48. Martín-Escura C., Medina-Peris A., Spear L.A. et al. β-Lactam TRPM8 Antagonist RGM8-51 Displays Antinociceptive Activity in Different Animal Models // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 5. P. 2692. https://doi.org/10.3390/ijms23052692.
  49. Mattsson P. Headache caused by drinking cold water is common and related to active migraine // Cephalalgia. 2001. V. 21. № 3. P. 230–235. https://doi.org/10.1046/j.1468-2982.2001.00211.x
  50. McKemy D.D., Neuhausser W.M., Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation // Nature. 2002. V. 416. № 6876. P. 52–58. https://doi.org/10.1038/nature719
  51. Melanaphy D., Johnson C.D., Kustov M.V. et al. Ion channel mechanisms of rat tail artery contraction-relaxation by menthol involving, respectively, TRPM8 activation and L-type Ca2+ channel inhibition // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016. V. 311. № 6. H1416–H1430. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00222.2015
  52. Nisar A., Ahmed Z., Yuan H. Novel Therapeutic Targets for Migraine // Biomedicines. 2023. V. 11. № 2. 569. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020569
  53. Oz M., El Nebrisi E.G., Yang K.S., Howarth F.C., Al Kury L.T. Cellular and Molecular Targets of Menthol Actions // Front. Pharmacol. 2017. V. 8. № 472. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00472
  54. Özyürek H., Koray Bayrak I., Yayici Köken Ö. Ice Cream Headache: Cerebral Blood Flow Evaluation // Turk. Arch. Pediatr. 2021. V. 56. № 4. P. 405–406. https://doi.org/10.5152/TurkArchPediatr.2021.20247
  55. Peier A.M., Moqrich A., Hergarden A.C. et al. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol // Cell. 2002. V. 108. № 5. P. 705–715. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(02)00652-9
  56. Rafieian-Kopaei M., Hasanpour-Dehkordi A., Lorigooini Z. et al. Comparing the Effect of Intranasal Lidocaine 4% with Peppermint Essential Oil Drop 1.5% on Migraine Attacks: A Double-Blind Clinical Trial // Int. J. Prev. Med. 2019. V. 10. P. 121. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_530_17
  57. Ren L., Dhaka A., Cao Y.Q. Function and postnatal changes of dural afferent fibers expressing TRPM8 channels // Mol. Pain. 2015. V. 11. № 37. https://doi.org/10.1186/s12990-015-0043-0
  58. Robbins A., Kurose M., Winterson B.J., Meng I.D. Menthol activation of corneal cool cells induces TRPM8-mediated lacrimation but not nociceptive responses in rodents // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012. V. 53. № 11. P. 7034–7042. https://doi.org/10.1167/iovs.12-10025
  59. Rossi A., Caro G., Fortuna M.C. et al. Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Alopecia // Dermatol. Pract. Concept. 2020. V. 10. № 3. e2020074. https://doi.org/10.5826/dpc.1003a74
  60. Selekler H.M., Erdogan M.S., Budak F. Prevalence and clinical characteristics of an experimental model of ‘ice-cream headache’ in migraine and episodic tension-type headache patients // Cephalalgia. 2004. V. 24. № 4. P. 293–297. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2004.00674.x
  61. Shibata M., Tang C. Implications of Transient Receptor Potential Cation Channels in Migraine Pathophysiology // Neurosci. Bull. 2021. V. 37. № 1. P. 103–116. https://doi.org/10.1007/s12264-020-00569-5
  62. Silva D.F., de Almeida M.M., Chaves C.G. et al. TRPM8 Channel Activation Induced by Monoterpenoid Rotundifolone Underlies Mesenteric Artery Relaxation // PLoS One. 2015. V. 10. № 11. e0143171. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143171
  63. Silva D.F., Wenceslau C.F., Mccarthy C.G. et al. TRPM8 channel activation triggers relaxation of pudendal artery with increased sensitivity in the hypertensive rats // Pharmacol. Res. 2019. V. 147. № 104329. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104329
  64. Silva H. Current Knowledge on the Vascular Effects of Menthol // Front. Physiol. 2020. V. 11. № 298. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00298
  65. Singh R.K., Martinez A., Baxter P. Head cooling for exercise-induced headache // J. Child. Neurol. 2006. V. 21. № 12. P. 1067–1068. https://doi.org/10.1177/7010.2006.00227
  66. Siokas V., Liampas I., Aloizou A.M. et al. Deciphering the Role of the rs2651899, rs10166942, and rs11172113 Polymorphisms in Migraine: A Meta-Analysis // Medicina (Kaunas). 2022. V. 58. № 4. 491. https://doi.org/10.3390/medicina58040491
  67. Sleigh J.W. Ice cream headache. Cerebral vasoconstriction causing decrease in arterial flow may have role // BMJ. 1997. V. 315. № 7108. P. 609. https://doi.org/10.1136/bmj.315.7108.609a
  68. Sokolov A.Y., Mengal M., Berkovich R. Menthol dural application alters meningeal arteries tone and enhances excitability of trigeminocervical neurons in rats // Brain Res. 2024. V. 1825. № 148725. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2023.148725
  69. Spekker E., Körtési T., Vécsei L. TRP Channels: Recent Development in Translational Research and Potential Therapeutic Targets in Migraine // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 24. № 1. 700. https://doi.org/10.3390/ijms24010700
  70. Sprouse-Blum A.S., Gabriel A.K., Brown J.P., Yee M.H. Randomized controlled trial: targeted neck cooling in the treatment of the migraine patient // Hawaii J. Med. Public Health. 2013. V. 72. № 7. P. 237–241.
  71. St Cyr A., Chen A., Bradley K.C. et al. Efficacy and Tolerability of STOPAIN for a Migraine Attack // Front. Neurol. 2015. V. 6. P. 11. https://doi.org/10.3389/fneur.2015.00011
  72. Ucler S., Coskun O., Inan L.E., Kanatli Y. Cold Therapy in Migraine Patients: Open-label, Non-controlled, Pilot Study // Evid. Based Complement Alternat. Med. 2006. V. 3. № 4. P. 489–493. https://doi.org/10.1093/ecam/nel035
  73. Uğurlu Y.K., Enç N. The effect of local cold compresses for nitroglycerin-induced headache: An observational pretest-posttest study // Nurs. Crit. Care. 2023. V. 28. № 6. P. 1097–1105. https://doi.org/10.1111/nicc.12823
  74. Vanderpol J., Bishop B., Matharu M., Glencorse M. Therapeutic effect of intranasal evaporative cooling in patients with migraine: a pilot study // J. Headache Pain. 2015. V. 16. № 5. https://doi.org/10.1186/1129-2377-16-5
  75. Vinuela-Fernandez I., Sun L., Jerina H. et al. The TRPM8 channel forms a complex with the 5-HT(1B) receptor and phospholipase D that amplifies its reversal of pain hypersensitivity // Neuropharmacology. 2014. V. 79. P. 136–151. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.11.006
  76. Wei C., Kim B., McKemy D.D. Transient receptor potential melastatin 8 is required for nitroglycerin- and calcitonin gene-related peptide-induced migraine-like pain behaviors in mice // Pain. 2022. V. 163. № 12. P. 2380–2389. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000002635
  77. Yang C., Yamaki S., Jung T. et al. Endogenous Inflammatory Mediators Produced by Injury Activate TRPV1 and TRPA1 Nociceptors to Induce Sexually Dimorphic Cold Pain That Is Dependent on TRPM8 and GFRα3 // J. Neurosci. 2023. V. 43. № 15. P. 2803–2814. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2303-22.2023
  78. Yin Y., Wu M., Zubcevic L. et al. Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8 // Science. 2018. V. 359. № 6372. P. 237–241. https://doi.org/10.1126/science.aan4325
  79. Zanotto K.L., Merrill A.W., Carstens M.I., Carstens E. Neurons in superficial trigeminal subnucleus caudalis responsive to oral cooling, menthol, and other irritant stimuli // J. Neurophysiol. 2007. V. 97. № 2. P. 966–978. https://doi.org/10.1152/jn.00996.2006
  80. Zhao C., Xie Y., Xu L. et al. Structures of a mammalian TRPM8 in closed state // Nat. Commun. 2022. V. 13. № 3113. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30919-y
  81. Zierz A.M., Mehl T., Kraya T., Wienke A., Zierz S. Ice cream headache in students and family history of headache: a cross-sectional epidemiological study // J. Neurol. 2016. V. 263. № 6. P. 1106–1110. https://doi.org/10.1007/s00415-016-8098-z
  82. Zong G.F., Deng R., Yu S.Y. et al. Thermo-Transient Receptor Potential Channels: Therapeutic Potential in Gastric Cancer // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 23. P. 15289. https://doi.org/10.3390/ijms232315289

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © Russian Academy of Sciences, 2024

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».